暗黙の溶媒和

暗黙溶媒和（連続溶媒和とも呼ばれる）は、溶媒を個々の「明示的な」溶媒分子ではなく連続媒体として表す手法であり、分子動力学シミュレーションやその他の分子力学の応用において最もよく用いられる。この手法は、タンパク質、DNA、RNA、多糖類の折り畳みや構造変化、生体高分子とリガンドの会合、生体膜を介した薬物輸送といった構造・化学プロセスにおける溶質-溶媒相互作用の自由エネルギーを推定するためによく用いられる。

暗黙的溶媒和モデルは液体において正当化される。液体においては、平均力のポテンシャルを適用することで、多くの高度に動的な溶媒分子の平均的な挙動を近似することができるからである。しかしながら、生体膜やタンパク質の界面や内部も、特定の溶媒和特性や誘電特性を持つ媒体とみなすことができる。これらの媒体は必ずしも均一ではない。なぜなら、その特性は脂質二重層の「極性プロファイル」など、異なる解析関数によって記述される可能性があるからである。^[1]

暗黙的溶媒法には、歴史的に最初のモデルであるアクセス可能な表面積(ASA)に基づくモデルと、より新しい連続体静電気モデルという 2 つの基本的なタイプがあります。ただし、異なる方法のさまざまな修正と組み合わせが可能です。アクセス可能な表面積 (ASA) 法は、ギブスの移動の自由エネルギーと溶質分子の表面積との間の実験的な線形関係に基づいています。^[2]この方法は、自由エネルギーのエンタルピー成分のみを含む分子力学法や静電気法とは異なり、溶媒和の自由エネルギーを直接操作します。また、溶媒の連続体表現により、計算速度が大幅に向上し、溶媒の立体配座の不完全なサンプリングから生じる統計的平均化の誤差が減少します。^[3]そのため、暗黙的溶媒と明示的溶媒で取得されるエネルギー ランドスケープは異なります。^{[4]暗黙的溶媒モデルは生体分子のシミュレーションには便利ですが、これは近似法であり、パラメーター化と}イオン化効果の処理に関連する特定の制限と問題があります。

アクセス可能な表面積に基づく方法

最も単純な ASA ベースの方法における 溶質分子の溶媒和自由エネルギーは次のように表されます。

${\displaystyle \Delta G_{\mathrm {solv} }=\sum _{i}\sigma _{i}\ AS​​A_{i}}$

ここで、 は原子iのアクセス可能な表面積、 は 原子iの溶媒和パラメータ、すなわち単位面積あたりの特定の原子 i の溶媒和自由エネルギーへの寄与である。異なる種類の原子（炭素（C）、窒素（N）、酸素（O）、硫黄（S）など）に必要な溶媒和パラメータは、通常、一連の有機化合物の移動自由エネルギーの計算値と実験値の最小二乗近似によって決定される。実験的なエネルギーは、これらの化合物の異なる溶液または媒体間の分配係数から、溶質の標準モル濃度を用いて決定される。 ^{[5] [6]}${\displaystyle ASA_{i}}$ ${\displaystyle \sigma _{i}}$

特に、溶媒和エネルギーとは、溶質分子を溶媒から真空（気相）へ移動させるのに必要な自由エネルギーである。このエネルギーは、分子力学で計算される真空中の分子内エネルギーを補うことができる。したがって、必要な原子溶媒和パラメータは当初、水-ガス分配データから導出された。^{[7]しかし、タンパク質と}脂質二重層の誘電特性は、真空よりも非極性溶媒の誘電特性に非常に類似している。そのため、より新しいパラメータは、オクタノール-水分配係数^[8]やその他の同様のデータから導出されている。これらのパラメータは、実際には2つの凝縮媒体間の移動エネルギー、または2つの溶媒和エネルギーの差を表す。

ポアソン・ボルツマン

ポアソン・ボルツマン方程式（PB）は、イオンを含む溶媒中の溶質の静電環境を記述する。cgs単位 では次のように表される。

${\displaystyle {\vec {\nabla }}\cdot \left[\epsilon ({\vec {r}}){\vec {\nabla }}\Psi ({\vec {r}})\right]=-4\pi \rho ^{f}({\vec {r}})-4\pi \sum _{i}c_{i}^{\infty }z_{i}q\lambda ({\vec {r}})e^{\frac {-z_{i}q\Psi ({\vec {r}})}{kT}}}$

または（mksの場合）：

${\displaystyle {\vec {\nabla }}\cdot \left[\epsilon ({\vec {r}}){\vec {\nabla }}\Psi ({\vec {r}})\right]=-\rho ^{f}({\vec {r}})-\sum _{i}c_{i}^{\infty }z_{i}q\lambda ({\vec {r}})e^{\frac {-z_{i}q\Psi ({\vec {r}})}{kT}}}$

ここで、は位置依存の誘電率、は静電ポテンシャル、は溶質の電荷密度、は溶質から無限遠にあるイオンiの濃度、はイオンの価数、qは陽子の電荷、kはボルツマン定数、Tは温度、は溶液中のイオンに対する位置rの位置依存的なアクセス可能性を表す係数（多くの場合、一律に1に設定される）。ポテンシャルが大きくない場合、この式は線形化してより効率的に解くことができる。 ^[9]${\displaystyle \epsilon ({\vec {r}})}$ ${\displaystyle \Psi ({\vec {r}})}$ ${\displaystyle \rho^{f}({\vec{r}})}$ ${\displaystyle c_{i}^{\infty }}$ ${\displaystyle z_{i}}$ ${\displaystyle \lambda ({\vec {r}})}$

この方程式は確固たる理論的根拠を有しているものの、近似なしに計算するには計算コストが膨大です。様々な汎用性と効率性を持つポアソン・ボルツマン方程式の数値ソルバーが数多く開発されており、^{[10] [11] [12]、}専用のコンピュータハードウェアプラットフォームを備えたアプリケーションも開発されています。^[13]しかし、ポアソン・ボルツマンソルバーの性能は、より一般的に使用されている一般化ボルン近似にはまだ匹敵しません。^[14]

一般化ボルンモデル

一般化ボルン（GB）モデルは、正確な（線形化された）ポアソン・ボルツマン方程式の近似です。このモデルは、溶質を、内部の誘電率が外部の溶媒と異なる球の集合としてモデル化することに基づいています。このモデルは、以下の関数形を持ちます。

${\displaystyle G_{s}=-{\frac {1}{8\pi \epsilon _{0}}}\left(1-{\frac {1}{\epsilon }}\right)\sum _{i,j}^{N}{\frac {q_{i}q_{j}}{f_{GB}}}}$

どこ

${\displaystyle f_{GB}={\sqrt {r_{ij}^{2}+a_{ij}^{2}e^{-D}}}}$

そして ${\displaystyle D=\left({\frac {r_{ij}}{2a_{ij}}}\right)^{2},a_{ij}={\sqrt {a_{i}a_{j}}}}$

ここで、 は自由空間の誘電率、はモデル化される溶媒の誘電率、は粒子iの静電荷、は粒子iとj間の距離、 は有効ボルン半径と呼ばれる量（長さの次元を持つ）である。^[15]原子の有効ボルン半径は、溶質内での原子の埋没度を表す。定性的には、原子から分子表面までの距離と考えることができる。有効ボルン半径の正確な推定は、GBモデルにとって重要である。^[16]${\displaystyle \epsilon_{0}}$ ${\displaystyle \epsilon }$ ${\displaystyle q_{i}}$ ${\displaystyle r_{ij}}$ ${\displaystyle a_{i}}$

アクセス可能な表面領域

一般化ボーン（GB）モデルに疎水性溶媒アクセス可能表面積（SA）項を加えたものがGBSAである。これは、最も一般的に用いられる暗黙的溶媒モデルの組み合わせの一つである。このモデルを分子力学の文脈で使用することをMM/GBSAという。この定式化は、明確に定義された三次構造を持つ短いペプチドの天然状態をうまく特定できることが示されているが^[17]、他の研究でGBSAモデルによって生成されたコンフォメーションアンサンブルは、明示的な溶媒によって生成されたものと大きく異なり、タンパク質の天然状態を特定していない^[4] 。特に、塩橋は、おそらく静電遮蔽が不十分なために過剰に安定化されており、天然よりも高いαヘリックス集団が観察された。膜の静電環境を近似するためにGBモデルの変種も開発されており、これは膜貫通タンパク質の膜貫通ヘリックスの折り畳みにある程度成功している^[18]。

アドホック高速溶媒和モデル

もう一つの可能​​性は、アドホックな迅速戦略を用いて溶媒和自由エネルギーを推定することです。第一世代の高速暗黙溶媒は、原子あたりの溶媒アクセス可能表面積の計算に基づいています。原子の種類ごとに、異なるパラメータが溶媒和への寄与をスケールします（前述の「ASAベースモデル」）。^[19]

CHARMM 19力場には別の戦略が実装されており、EEF1と呼ばれています。 ^[20] EEF1はガウス形の溶媒排除に基づいています。溶媒和自由エネルギーは

${\displaystyle \Delta G_{i}^{solv}=\Delta G_{i}^{ref}-\sum _{j}\int _{Vj}f_{i}(r)dr}$

iの参照溶媒和自由エネルギーは、適切に選択された小分子に対応し、i 基は実質的に完全に溶媒に曝露されている。積分はj基の体積V _jについて行われ、総和はiの周囲のすべてのj基について行われる。EEF1 はさらに距離依存（非定数）の誘電体を使用し、タンパク質のイオン性側鎖は単純に中和される。これは真空シミュレーションよりもわずか 50% 遅い。このモデルは後に疎水効果が追加され、Charmm19/SASA と呼ばれるようになった。^[21]

ハイブリッド暗黙的・明示的溶媒和モデル

溶質の周囲に水分子の層または球を組み込み、バルクを暗黙の溶媒でモデル化することが可能です。このようなアプローチは、MJ Frischら^{[22]および他の研究者[23] [24]}によって提案されています。例えば、文献^[23]では、バルク溶媒は、一般化ボルン法と、クーロン粒子対相互作用に用いられるマルチグリッド法を用いてモデル化されています。この方法は、静電計算における粒子メッシュエワルド総和法（PME法）を用いた完全な明示的溶媒シミュレーションよりも高速であると報告されています。溶媒和に関する情報にアクセスし、取得できる様々なハイブリッド手法が利用可能です。^[25]

考慮されていない影響

疎水効果

PB や GB のようなモデルは平均静電自由エネルギーの推定を可能にしますが、水または溶媒分子の組織化に対する溶質に課せられた制約から生じる(主に)エントロピー効果を考慮していません。これは疎水効果と呼ばれ、疎水性コアを持つ球状タンパク質の折り畳みプロセスにおける主要な要因です。暗黙的溶媒和モデルは、疎水効果を考慮した項で拡張される場合があります。これを行う最も一般的な方法は、溶媒アクセス可能表面積 (SASA) を疎水効果の程度の代理として採用することです。ほとんどの著者はこの効果の範囲を 5 から 45 cal/(Å ² mol) としています。^[26]この表面積は溶質に関係しますが、生理学的温度では疎水効果は本質的にエントロピー的であり、溶媒側で発生することに注意してください。

粘度

PB、GB、SASAなどの暗黙溶媒モデルは、水分子がランダムに衝突し、ファンデルワールス反発によって溶質の運動を阻害することで生じる粘性がありません。多くの場合、これは望ましいことです。なぜなら、配置と位相空間のサンプリングが大幅に高速化されるからです。この高速化は、明示溶媒モデルと比較してCPUの高速化が達成されるだけでなく、シミュレーション時間単位あたりにより多くの配置が実行されることを意味します。しかしながら、速度論が重要な場合には、誤った結果につながる可能性があります。

ハミルトン力学の代わりにランジュバン力学を使用し、特定の溶媒に適切な減衰定数を選択することで、粘性を再導入することができる。^[27]実際の二分子シミュレーションでは、衝突頻度を大幅に低くすることで、コンフォメーション探索を大幅に（場合によっては100倍まで）高速化できることが多い。^[28]最近では、変動流体力学に基づくサーモスタットを開発し、溶媒を介した運動量移動とそれに伴う熱変動を考慮に入れている。^[29] ただし、タンパク質の折り畳み速度は、すべての領域で粘性に線形に依存するわけではないことに留意する必要がある。^[30]${\displaystyle \gamma}$

溶媒との水素結合

第一溶媒和殻における溶質-溶媒水素結合は、有機分子、特にイオンの溶解性に重要である。その平均エネルギー寄与は、暗黙の溶媒モデルによって再現できる。^{[31] [32]}

問題点と限界

すべての暗黙的溶媒和モデルは、溶質の非極性原子はクラスターを形成するか非極性媒体を占有する傾向があるのに対し、極性原子および荷電原子は水中に留まる傾向があるという単純な考えに基づいています。しかし、異なる種類の原子からの相反するエネルギー寄与を適切にバランスさせることが重要です。長年にわたり、いくつかの重要な点が議論され、調査されてきました。

モデル溶媒の選択

湿潤した1-オクタノール溶液は約2Mの水を含んでいるため、タンパク質や生体膜の近似としては不十分であり、シクロヘキサンの方がはるかに適した近似であることが指摘されている。 ^[33] 脂質二重層を横切るさまざまな化合物の受動透過障壁の調査から、1,9-デカジエンは二重層内部の良い近似値となり得るという結論に至ったが、[ ^34] 1-オクタノールは近似値が非常に低かった。^[35]タンパク質工学データ からタンパク質内部に導出された溶媒和パラメータのセットもオクタノールスケールとは異なっており、非極性原子の場合はシクロヘキサンスケールに近かったが、極性原子の場合はシクロヘキサンスケールとオクタノールスケールの中間であった。^[36] そのため、タンパク質の折り畳みとタンパク質膜結合のモデリングには、異なる原子溶媒和パラメータを適用する必要がある。この問題は依然として議論の余地がある。この手法の元々のアイデアは、有機分子の実験的な分配係数から全ての溶媒和パラメータを直接導き出し、溶媒和自由エネルギーを計算することでした。しかし、最近開発された静電モデルの中には、全ての種類の原子に対して20 cal/(Å 2 mol)または40 cal/(Å ² mol)といったアドホックな値を用いるものがあります。このようなモデルでは、極性原子の存在しない「疎水性」相互作用は、大きな静電エネルギーペナルティによって無視されてしまいます。

ソリッドステートアプリケーション

厳密に言えば、ASAベースのモデルは溶媒和、すなわち液体または均一な媒体間の移動のエネルギーを記述するためにのみ適用されるべきである。固体状態におけるファンデルワールス相互作用エネルギーを表面エネルギー単位で表すことが可能である。これは、タンパク質工学やリガンド結合エネルギーを解釈するために時々行われており、^[37]脂肪族炭素の「溶媒和」パラメータは約40 cal/(Å ² mol)となる。 ^[38]これは、水から液体炭化水素への移動で得られる約20 cal/(Å 2 mol)の2倍である^。なぜなら、このようなフィッティングによって導かれるパラメータは、疎水性エネルギー（すなわち20 cal/Å ² mol）と固体状態における脂肪族基のファンデルワールス引力のエネルギーの合計を表し、これはアルカンの融解エンタルピーに対応するからである。^[36] 残念ながら、簡略化されたASAベースのモデルは、固体状態における異なる種類の原子間の「特異的な」距離依存相互作用を捉えることができません。この相互作用は、タンパク質構造や分子結晶において、類似の極性を持つ原子のクラスター形成に関与しています。このような原子間相互作用のパラメータは、タンパク質内部の原子溶媒和パラメータと共に、タンパク質工学データから近似的に導出されてきました。^[36] 溶媒分子がタンパク質内の結合空洞と強く結合し、タンパク質と溶媒分子が連続した固体を形成する場合、暗黙的な溶媒和モデルは破綻します。^[39] 一方、このモデルは、水から流動的な脂質二重層への移動を記述するのにうまく適用できます。^[40]

広範囲にわたるテストの重要性

様々な暗黙的溶媒和モデルとパラメータセットの性能を評価するには、さらなる検証が必要です。これらのモデルは、疎水性および両親媒性αヘリックス（α）のような非常に単純な構造を持つ少数の分子に対してのみ検証されていることが多く、この手法が数百ものタンパク質構造に対して検証された例はほとんどありません。^[40]

イオン化効果の扱い

荷電基のイオン化は、暗黙的溶媒和の連続静電モデルや標準的な分子力学および分子動力学では無視されてきた。水から誘電率が約 3 (脂質二重層) または 4 ～ 10 (タンパク質内部) の非極性媒体へのイオンの移動には、ボルン方程式および実験からわかるように、かなりのエネルギーがかかる。しかし、荷電タンパク質残基はイオン化可能であるため、非極性環境では電荷を失うだけで、中性pHではエネルギーコストは比較的小さく、ヘンダーソン・ハッセルバルヒ方程式ΔG = 2.3RT (pH - pK)によれば、Asp、Glu、Lys、および Argアミノ酸残基の場合、約 4 ～ 7 kcal/mol である。このようなイオン化効果のエネルギーコストが低いことは、イオン化残基が埋め込まれたタンパク質変異体で実際に観察されている。^[41]および膜中の疎水性αヘリックスペプチドにおいて、中央にイオン化可能な残基が1つ存在する場合のイオン化効果について報告されている。^[42]しかし、PB、GB、GBSAなどの静電的手法はすべて、イオン化可能な基が非極性環境下でも荷電したままであると仮定しているため、静電エネルギーが過大評価される。最も簡便で利用可能な表面積ベースのモデルでは、この問題は荷電原子に対する異なる溶媒和パラメータ、または若干の修正を加えたHenderson-Hasselbalchの式を用いて処理されてきた。^[40] しかし、後者のアプローチでも問題は解決されない。荷電残基は、分子内イオン対や水素結合に関与している場合、非極性環境下でも荷電したままになる可能性がある。したがって、Henderson-Hasselbalchの式を用いても、エネルギーペナルティが過大評価される可能性がある。このようなイオン化効果を記述するより厳密な理論的手法が開発されており、^[43]このような手法を暗黙的な溶媒和モデルに組み込むための取り組みが進められている。^[44]

参照

• 分極連続体モデル
• COSMO溶媒和モデル
• 分子動力学
• 分子力学
• 水モデル
• 力場（化学）
• 力場の実装の比較
• ポアソン方程式
• アクセス可能な表面積
• 分子力学モデリングソフトウェアの比較
• 溶媒モデル

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