C反応性タンパク質

CRP
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスCRP、PTX1、C反応​​性タンパク質、ペントラキシン関連、C反応性タンパク質
外部IDオミム: 123260 ; MGI : 88512 ;ホモロジーン: 128039 ;ジーンカード：CRP ; OMA : CRP - オルソログ
オルソログ
種人間ねずみ
エントレズ

1401

12944

アンサンブル

ENSG00000132693

ENSMUSG00000037942

ユニプロット

P02741

P14847

RefSeq (mRNA)

NM_000567 NM_001329057 NM_001329058 NM_001382703

NM_007768

RefSeq（タンパク質）

NP_000558 NP_001315986 NP_001315987 NP_001369632

NP_031794

場所（UCSC）1 章: 159.71 – 159.71 Mb1章: 172.53 – 172.66 MB
PubMed検索[ 3 ][ 4 ]
ウィキデータ
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C反応性タンパク質（CRP ）は、血漿中に存在する環状（リング状）の五量体タンパク質であり、炎症に反応して循環血中濃度が上昇する。CRPは肝臓由来の急性期タンパク質であり、マクロファージおよびT細胞からのインターロイキン-6の分泌に伴って増加する。その生理学的役割は、死細胞または死にゆく細胞（および一部の細菌）の表面に発現するリゾホスファチジルコリンに結合し、C1qを介して補体系を活性化することである。[ 5 ]

CRPは肝臓で合成されます[ 6 ]。マクロファージ、T細胞、脂肪細胞（アディポサイト）から放出される因子に反応して合成されます[ 7 ] 。ペンタキシンファミリーに属するタンパク質です[ 6 ] 。Cペプチド（インスリン）やプロテインC （血液凝固因子）とは関連がありません。C反応性タンパク質は、最初に同定されたパターン認識受容体（PRR）です[ 8 ] 。

歴史と語源

1930年にティレットとフランシスによって発見されたCRP [ 9 ]は、癌を含む様々な疾患で上昇していたため、当初は病原性分泌物であると考えられていました。[ 6 ]その後、肝臓で合成されることが発見され、CRPは天然タンパク質であることが証明されました。[ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]当初、CRPは陽性または陰性の判定結果を示すクエルング反応を用いて測定されていました。今日では、より正確な測定方法として、 CRP特異的抗体との反応後に動的光散乱法が用いられています。 [ 13 ]

CRPは、急性炎症患者の血清中に肺炎球菌の細胞壁多糖類（C多糖類）と反応する物質として初めて同定されたため、そのように命名されました。[ 14 ]

遺伝学と構造

これは小型ペントラキシンファミリー（ショートペントラキシンとも呼ばれる）のメンバーである。[ 15 ]この遺伝子によってコードされるポリペプチドは224個のアミノ酸からなる。[ 16 ]全長のポリペプチドは、シグナルペプチドが存在するため、体内にはほとんど存在しない。シグナルペプチドは、翻訳が完了する前にシグナルペプチダーゼによって除去される。5つのモノマーからなる完全なタンパク質の総質量は約120,000  Daである。血清中では、円盤状の安定した五量体構造を形成する。[ 17 ]

関数

CRPは、肺炎球菌などの細菌細胞の表面に発現しているホスホコリンに結合します。これにより補体系が活性化され、マクロファージによる貪食が促進され、壊死細胞やアポトーシスを起こした細胞や細菌が除去されます。[ 18 ] [ 13 ]このメカニズムで、CRPは、時間が経てば再生する可能性のある虚血/低酸素細胞にも結合します。しかし、CRPの結合により、これらの細胞は早期に除去されてしまいます。[ 19 ] [ 20 ] CRPは、IgGアイソタイプ抗体も結合するFcγ受容体IIaに結合します。[ 21 ]さらに、CRPはC1q結合を介して古典的補体経路を活性化します。[ 22 ] [ 23 ]このように、CRPはIgG抗体と同じように免疫複合体を形成します。

このいわゆる急性期反応は、インターロイキン-6（IL-6）濃度の上昇によって生じます。IL-6は、細菌、ウイルス、真菌感染症、リウマチ性疾患などの炎症性疾患、悪性腫瘍、組織損傷および壊死など、様々な急性および慢性炎症状態に反応して、マクロファージ[ 6 ]および脂肪細胞[ 7 ]によって産生されます。これらの状態は、肝臓における CRPおよびフィブリノーゲンの合成を誘発するIL-6およびその他のサイトカインの放出を引き起こします。

CRPは微生物表面のホスホコリンに結合します。CRPは、異物や損傷細胞への補体結合を補助し、CRP受容体を発現するマクロファージによる貪食（オプソニン介在性貪食）を促進すると考えられています。CRPは、感染に対する初期の防御システムとして、自然免疫において役割を果たしています。 [ 13 ]

血清レベル

C反応性タンパク質
目的体内の炎症の検出。 [ 24 ]
テストの血液中のCRPの量。[ 24 ]

測定方法

従来のCRP測定では10～1,000 mg/Lの範囲のCRPしか検出されなかったのに対し、高感度CRP（hs-CRP）では0.5～10 mg/Lの範囲のCRPを検出します。[ 25 ] hs-CRPは3 mg/Lを超えると心血管疾患リスクを検出できますが、1 mg/L未満では低リスクとなります。 [ 26 ]従来のCRP測定は、hs-CRPよりも迅速かつ安価であり、血液透析患者のモニタリングなど、一部の用途には十分です。[ 27 ]現在のCRPの免疫測定法は、比濁法によるhsCRPと同等の精度があり、心血管リスク評価においてhsCRPを置き換えることができる可能性がありますが、[ 28 ]米国ではこれは適応外使用に相当し、FDA規制の下では検査室開発検査となります。[ 29 ]

普通

健康な成人のCRP正常濃度は0.8 mg/Lから3.0 mg/Lの範囲です。しかし、健康な成人の中には10 mg/Lに達する高CRP濃度を示す人もいます。CRP濃度は加齢とともに上昇しますが、これは潜在性疾患が原因と考えられます。さらに、CRP濃度には季節変動があり、冬季に最も高くなります。[ 30 ] [ 31 ]インターロイキン-1ファミリー、インターロイキン-6 、およびCRP遺伝子の多型GTリピートは、疾患のない人の通常のCRP濃度に影響を与えます。[ 6 ]

急性炎症

刺激があると、CRP レベルは 50 μg/L 未満から 500 mg/L 以上へと 10,000 倍に増加することがあります。その濃度は 6 時間で 5 mg/L まで増加し、48 時間でピークに達します。CRP の血漿半減期は 19 時間で、すべての病状で一定です。[ 32 ]そのため、血中 CRP 濃度に影響を与える唯一の要因はその産生率であり、これは炎症、感染、外傷、壊死、悪性腫瘍、アレルギー反応によって増加します。CRP を増加させる可能性のある他の炎症性メディエーターには、TGF ベータ 1と腫瘍壊死因子アルファがあります。急性炎症では、軽度から中等度の炎症や皮膚感染、膀胱炎、気管支炎などの障害により、CRP は 4 ～ 6 時間以内に 50 ～ 100 mg/L も増加することがあります。 CRPは8時間ごとに倍増し、外傷や炎症の36～50時間後にピークに達します。CRP値が100～500 mg/Lの場合、細菌感染による炎症の兆候が強く示唆されます。炎症が治まると、CRP値は半減期が比較的短いため、急速に低下します。[ 13 ]

代謝性炎症

CRP濃度が2～10mg/Lの場合、代謝性炎症（動脈硬化[ 33 ]および2型糖尿病[ 34 ]を引き起こす代謝経路）と見なされます。

臨床的意義

診断用途

CRPは主に炎症マーカーとして用いられます。肝不全を除けば、CRP産生を阻害する因子はほとんど知られていません。[ 6 ]インターフェロンαは肝細胞からのCRP産生を阻害するため、ウイルス感染時のCRP濃度が細菌感染時に比べて比較的低いことが説明できるかもしれません。[ 35 ] [ 36 ]

CRP値の測定と記録は、疾患の進行や治療の効果を判断する上で有用である。研究用途ではELISA法と放射状免疫拡散法が利用可能であり、臨床用途では免疫比濁法がCRPの測定に、比濁法が高感度CRPの測定に一般的に用いられる。[ 37 ] [ 26 ]心血管リスク評価におけるカットオフ値には以下が含まれる。

  • 低：hs-CRPレベル1.0 mg/L未満
  • 平均: 1.0～3.0 mg/L
  • 高：3.0 mg/L以上

正常値は加齢とともに増加します。[ 38 ]妊娠後期の女性、軽度の炎症やウイルス感染症（10～40 mg/L）、活動性炎症、細菌感染症（40～200 mg/L）、重度の細菌感染症や火傷（>200 mg/L）では、より高い値が認められます。[ 39 ]

細菌性疾患と非細菌性疾患を区別するCRPのカットオフ値は、マラリア、HIV、栄養失調などの併存疾患や病気の進行段階によって変化する可能性がある。[ 40 ]敗血症が疑われて救急外来を受診した患者の場合、CRP/アルブミン比が32未満であれば、敗血症を除外するための陰性の予測値は89%である。[ 41 ]

CRPはESR [ 42 ]（赤血球沈降速度）よりも急性期反応をより敏感かつ正確に反映します。CRPが上昇していてもESRが正常となる場合があります。治療に対する反応として、CRPはESRよりも早く正常に戻ります。

心血管疾患

最近の研究では、CRPの基礎値が高い患者は糖尿病、[ 43 ] [ 44 ]高血圧および心血管疾患のリスクが高いことが示唆されています。700人以上の看護師を対象とした研究では、トランス脂肪酸の摂取量が最上位の四分位に属する看護師の血中CRP値は、最下位の四分位に属する看護師よりも73％高かったことが示されました。[ 45 ]ある研究者グループは、CRPは心血管疾患の中程度のリスク要因にすぎない可能性があると示唆しましたが、[ 46 ]この研究（レイキャビク研究として知られています）では、研究対象集団の特性に関連するこの種の分析にいくつかの問題があることが判明し、追跡期間が非常に長かったため、CRPと将来の結果との関連が弱まった可能性があります。[ 47 ] CRPは補体依存的に虚血性壊死を悪化させることがあり、CRP阻害は心筋梗塞や脳梗塞に対する安全で効果的な治療法となり得ることが動物モデルやヒトで実証されている。[ 48 ] [ 49 ] [ 50 ]

CRP値が高い患者はスタチンの使用から利益を得る可能性があるという仮説が立てられています。これは、高脂血症を伴わないCRP値の上昇がスタチンの利益をもたらすことを明らかにしたJUPITER試験に基づいています。スタチンが選択された理由は、CRP値を低下させることが証明されているためです。[ 6 ] [ 51 ]様々なスタチンのhs-CRPに対する効果を比較した研究では、異なるスタチンで同様の効果が明らかになりました。[ 52 ] [ 53 ]しかし、その後の試験では、CRPがスタチンの利益を決定する上で有用であることは示されませんでした。[ 54 ]

冠動脈疾患患者1,466名を対象とした20件の研究のメタアナリシスでは、運動介入後にCRP値が低下することが明らかになりました。これらの研究では、運動開始前のCRP濃度が高い、または脂質プロファイルが不良であったことが、CRPのより大きな低下と関連していました。[ 55 ]

CRPが動脈硬化の傍観者なのか、それとも積極的な参加者なのかを明らかにするために、2008年に行われた研究では、様々な遺伝的CRP変異を持つ人々を比較しました。遺伝的変異によりCRP値が高い人は、CRP値が正常または低い人と比較して、心血管疾患のリスク増加は見られませんでした。[ 56 ] 2011年に発表された研究では、CRPが低脂肪食および高多価不飽和脂肪食に対する脂質反応と関連していることが示されています。[ 57 ]

冠動脈疾患のリスク

動脈損傷は、壁内での白血球の侵入と炎症によって生じます。CRPは炎症と感染の一般的なマーカーであるため、心臓病リスクの大まかな代理指標として使用できます。CRPの上昇はさまざまな原因で引き起こされるため、これは非常に特異的な予後指標ではありません。[ 58 ] [ 59 ]ただし、2.4 mg/Lを超えるレベルは、1 mg/L未満のレベルと比較して冠動脈イベントのリスクが2倍になることと関連付けられています。[ 6 ]ただし、このケースの研究グループは不安定狭心症と診断された患者で構成されていたため、すべての年齢層の一般集団においてCRPの上昇が急性冠動脈イベントの予測値を持つかどうかは不明です。現在、C反応性タンパク質は、症状のない平均リスクの成人に対する心血管疾患スクリーニング検査としては推奨されていません。[ 60 ]

アメリカ心臓協会と米国疾病予防管理センターは、リスクグループを次のように定義しています。[ 61 ] [ 26 ]

  • 低リスク: 1.0 mg/L未満
  • 平均リスク：1.0～3.0 mg/L
  • 高リスク：3.0 mg/L以上

しかし、hs-CRPは単独で使用すべきではなく、コレステロール、LDL-C、トリグリセリド、血糖値の上昇と併せて使用する必要があります。喫煙、高血圧、糖尿病も心血管疾患のリスクを高めます。

線維症と炎症

強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎では、 CRP反応がほとんどまたは全く引き起こされません。全身性エリテマトーデス（SLE）でも、漿膜炎や滑膜炎がない限り、炎症活動にもかかわらずCRPレベルは低いままになる傾向があります。これは、I型インターフェロン（すなわち、IFNアルファ）が肝臓CRP産生を阻害するため、SLEではI型インターフェロンのレベルが上昇することで説明できます。[ 62 ] CRPレベルを低下させるCRP遺伝子の多型も、対照群と比較してSLE患者でより多く見られます。[ 63 ] [ 64 ]臨床的に有意な炎症がない状態でのCRPの上昇は、腎不全で起こる可能性があります。CRP値は、アテローム性動脈硬化性疾患の独立した危険因子です。CRP濃度が高い患者は、脳卒中、心筋梗塞、重度の末梢血管疾患を発症する可能性が高くなります。[ 65 ] CRP値の上昇は、クローン病や潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患（IBD）でも観察されることがあります。[ 42 ] [ 66 ]

CRPの高値は、アポリポタンパク質EをコードするAPOE遺伝子のCys130Arg点変異と関連しており、脂質値と炎症マーカーの調節との関連を確立している。[ 67 ] [ 66 ]

癌

がんにおける炎症の役割は十分に解明されていません。一部の臓器は、慢性的な炎症を起こすとがん発症リスクが高まります。[ 68 ] C反応性タンパク質（CRP）の上昇とがん発症リスクの間には関連がありますが、CRPの循環血中濃度に影響を与える遺伝子多型とがん発症リスクの間には関連がありません。[ 69 ]

2004年に行われたCRP値と大腸がんリスクの関連に関する前向きコホート研究では、大腸がん患者は大腸がんのない人よりも平均CRP濃度が高かった。[ 70 ]両群の平均CRP値は、健康な人に通常見られるCRP値の範囲内であったことが注目される。しかし、これらの結果は、炎症レベルが低いことが大腸がんリスクの低下と関連していることを示唆している可能性があり、抗炎症薬が大腸がんリスクを低下させる可能性があることを示唆する過去の研究と一致している。[ 71 ]

閉塞性睡眠時無呼吸症

閉塞性睡眠時無呼吸症（OSA）では、全身性炎症のマーカーであるC反応性タンパク質（CRP）も増加しています。OSA患者では、肥満対照群と比較して、CRPとインターロイキン-6（IL-6）のレベルが有意に高かった。[ 72 ] OSA患者は血漿CRP濃度が高く、無呼吸低呼吸指数スコアの重症度に応じて上昇していました。CPAP（持続陽圧呼吸療法）によるOSAの治療は、CRPとIL-6レベルに対するOSAの影響を有意に軽減しました。[ 72 ]

関節リウマチ

関節リウマチ（RA）において、CRPは急性期反応物質の1つであり、その評価はRAの2010年ACR/ EULAR共同分類基準の一部として定義されており、異常値は基準内で1ポイントを占める。[ 73 ] CRP値が高いほど、疾患が重症化し、X線画像上の進行の可能性が高い。関節リウマチ関連抗体は14-3-3η YWHAHとともに、炎症性多発性関節炎を発症した患者の臨床的およびX線画像上の転帰を予測する際にCRPを補完すると報告されている。[ 74 ] CRP値の上昇は、心血管疾患、メタボリックシンドローム、糖尿病、間質性肺疾患などの一般的な合併症と関連していると思われる。機構的には、CRPは破骨細胞の活性に影響を及ぼし、骨吸収を引き起こし、末梢血単球のRANKL発現も刺激するとみられる。[ 75 ]

CRP遺伝子の一塩基多型が、関節リウマチにおけるCRPに基づく臨床判断、例えばDAS28（疾患活動性スコア28関節）に影響を与える可能性が以前から推測されていました。最近の研究では、CRPの遺伝子型とハプロタイプは血清CRP値とわずかに関連しているものの、DAS28スコアとは関連が見られないことが示されました。[ 76 ]したがって、RAにおける炎症活動性の中核パラメータであるDAS28は、CRP遺伝子変異を調整することなく臨床判断に使用できることが示唆されました。

ウイルス感染

鳥インフルエンザH7N9に感染した人では、より一般的なH1N1インフルエンザに感染した人と比較して、血中CRP値の上昇が顕著でした。 [ 77 ]重症のH1N1インフルエンザではCRP値が上昇したという報告もあります。 [ 78 ] 2020年には、中国武漢でCOVID-19に感染した人のCRP値も上昇していました。[ 79 ] [ 80 ] [ 81 ]

追加画像

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参考文献

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