MMP3

MMP3
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスMMP3、CHDS6、MMP-3、SL-1、STMY、STMY1、STR1、マトリックスメタロペプチダーゼ3
外部IDOMIM : 185250 ; MGI : 97010 ; HomoloGene : 20545 ; GeneCards : MMP3 ; OMA : MMP3 - オルソログ
EC番号3.4.24.17
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

4314

17392

アンサンブル

ENSG00000149968

ENSMUSG00000043613

ユニプロット

P08254

P28862

RefSeq (mRNA)

NM_002422

NM_010809

RefSeq（タンパク質）

NP_002413

NP_034939

場所（UCSC）11番地: 102.84 – 102.84 Mb9章: 7.45 – 7.46 Mb
PubMed検索[ 3 ][ 4 ]
ウィキデータ
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ストロメリシン1
識別子
EC番号3.4.24.17
CAS番号79955-99-0
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メタサイクル代謝経路
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PDB構造RCSB PDB PDBe PDBsum
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NCBIタンパク質

ストロメリシン-1は、マトリックスメタロプロテアーゼ-3（MMP-3）としても知られ、ヒトではMMP3遺伝子によってコードされる酵素です。MMP3遺伝子は、染色体11q22.3に局在するMMP遺伝子群の一部です。[ 5 ] MMP-3の推定分子量は54 kDaです。[ 6 ]

関数

マトリックスメタロプロテアーゼ（MMP ）ファミリーのタンパク質は、細胞外マトリックスタンパク質の分解、胚発生や生殖などの正常な生理過程における組織リモデリング、そして関節炎や腫瘍転移などの疾患過程に関与しています。ほとんどのMMPは不活性なプロタンパク質として分泌され、細胞外プロテアーゼによって分解されて活性化されます。[ 7 ]

MMP-3酵素は、II型、III型、IV型、IX型、X型コラーゲン、プロテオグリカン、フィブロネクチン、ラミニン、 エラスチンを分解します。[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]さらに、MMP-3はMMP-1、MMP-7、MMP-9などの他のMMPを活性化することもできるため、MMP-3は結合組織のリモデリングに不可欠です。[ 11 ]この酵素は、創傷修復、アテローム性動脈硬化の進行、腫瘍の発生にも関与していると考えられています。

MMP3は細胞外空間での古典的な役割に加えて、細胞核に入り込んで転写を制御することもできる。[ 12 ]

遺伝子制御

MMP3自体は細胞の核内に入り込み、CTGF/CCN2遺伝子などの標的遺伝子を制御することができる。[ 12 ]

MMP3の発現は主に転写レベルで制御されており、遺伝子のプロモーターは成長因子、サイトカイン、腫瘍プロモーター、および癌遺伝子産物などのさまざまな刺激に反応します。[ 13 ] MMP3遺伝子のプロモーターにおける多型は1995年に初めて報告されました。[ 14 ]この多型は転写開始部位を基準として位置-1171にあるアデノシン数の変異によって引き起こされ、一方のアレルは5つのアデノシン（5A）を持ち、もう一方のアレルは6つのアデノシン（6A）を持ちます。in vitroプロモーター機能解析では、5Aアレルは6Aアレルと比較してプロモーター活性が高いことが示されました。[ 11 ]さまざまな研究で、5Aアレルを持つ人は急性心筋梗塞や腹部大動脈瘤など、MMP発現の増加に起因する疾患に対する感受性が高いことが示されています。[ 15 ] [ 16 ]

一方、6Aアレルは、進行性冠動脈アテローム性動脈硬化症など、6Aアレルのプロモーター活性が低いためにMMP-3発現が不十分な疾患と関連することがわかっている。[ 11 ] [ 17 ] [ 18 ] -1171 5A/6A変異体も口唇裂および口蓋裂などの先天異常と関連しており、口唇裂/口蓋裂の人は対照群よりも有意に多くの6A/6A遺伝子を呈していた。[ 19 ]最近、MMP3遺伝子は、対照群と比較して口唇裂および口蓋裂の人ではダウンレギュレーションされていることが示され、 [ 20 ]口唇裂/口蓋裂が不十分または欠陥のある胚組織リモデリングから生じる疾患であるという性質を強化している。

構造

マトリックスメタロプロテアーゼの一般構造。

MMPファミリーのほとんどのメンバーは、構造的観点から、3つの基本的かつ特徴的で、よく保存されたドメインに分類されます。アミノ末端プロペプチド、触媒ドメイン、そしてカルボキシ末端のヘモペキシン様ドメインです。プロペプチドは約80～90個のアミノ酸から構成され、システイン残基は側鎖のチオール基を介して触媒亜鉛原子と相互作用します。プロペプチドには高度に保存された配列（. . .PRCGXPD. . .）が存在します。MMPファミリーのすべてのメンバーは潜在型で産生されるため、プロペプチドをタンパク質分解によって除去すると、チモーゲン活性化 が起こります。

触媒ドメインには、様々な残基に配位した2つの亜鉛イオンと少なくとも1つのカルシウムイオンが含まれています。2つの亜鉛イオンのうち1つは活性部位に存在し、MMPの触媒プロセスに関与しています。2つ目の亜鉛イオン（構造亜鉛とも呼ばれる）とカルシウムイオンは、触媒ドメイン内に触媒亜鉛から約12Å離れた位置に存在します。触媒亜鉛イオンはMMPのタンパク質分解活性に不可欠であり、触媒亜鉛と配位する3つのヒスチジン残基はすべてのMMP間で保存されています。触媒ドメイン内の2つ目の亜鉛イオンとカルシウムイオンの役割についてはほとんど解明されていませんが、MMPは構造亜鉛イオンとカルシウムイオンに対して高い親和性を持つことが示されています。

TIMP-1（青）とMMP-3（赤）の複合体。Cys1（緑）のTIMP-1が触媒亜鉛（紫）にキレート結合しているのがわかる。カルシウムイオン（黄）も示されている。PDB 1UEAのPyMOLレンダリングに基づく。簡略化のため、対応するTIMP-1と複合体を形成しているもう一方のMMP-3モノマーは示していない。

MMP-3の触媒ドメインは、組織メタロプロテアーゼ阻害剤（TIMP）によって阻害される。TIMPのN末端フラグメントは、ペプチド基質が結合するのと同様に、活性部位の溝に結合する。TIMPのCys1残基は触媒亜鉛とキレート化し、触媒グルタミン酸残基（Glu202、以下のメカニズムを参照）のカルボキシル酸素の1つと水素結合を形成する。これらの相互作用により、酵素の機能に不可欠な亜鉛結合水分子が酵素から離脱する。水分子の喪失とTIMPによる活性部位の遮断により、酵素は不活性化される。[ 21 ]

MMPのヘモペキシン様ドメインは高度に保存されており、血漿タンパク質ヘモペキシンと配列相同性を示す。ヘモペキシン様ドメインは、基質結合、および/または特異的MMPタンパク質阻害剤ファミリーである組織メタロプロテアーゼ阻害剤（TIMP）との相互作用において機能的役割を果たすことが示されている。[ 22 ]

機構

MMP-3の反応機構は、すべてのマトリックスメタロプロテアーゼに見られるより大きなテーマのバリエーションである。活性部位では、水分子がグルタミン酸残基（Glu202）と触媒ドメインに存在する亜鉛イオンの1つに配位する。まず、配位した水分子がペプチド基質の切断可能な炭素に求核攻撃を行い、同時にグルタミン酸が水分子からプロトンを引き抜く。引き抜かれたプロトンは、切断可能なアミドの窒素によってグルタミン酸から除去される。これにより、亜鉛原子に配位した四面体gem-ジオラート中間体が形成される。[ 23 ]アミド生成物が活性部位から放出されるためには、切断可能なアミドが配位した水分子から2つ目のプロトンを引き抜かなければならない。[ 24 ]あるいは、サーモリシン（別のメタロプロテアーゼ）では、アミド生成物が中性（R-NH 2）型で放出されることが示されている。[ 25 ] [ 26 ]水分子が亜鉛イオンを攻撃してカルボキシル生成物を置換した後にカルボキシル生成物が放出される。[ 27 ]カルボキシル生成物の放出が反応の律速段階であると考えられている。[ 26 ]

この機構に直接関与する水分子に加えて、MMP-3活性部位には2つ目の水分子が関与している可能性が示唆されている。この補助的な水分子は、gem-ジオレート中間体および遷移状態の形成における活性化エネルギーを低下させることで、それらを安定化させると考えられている。[ 23 ] [ 28 ]これは、以下の機構と反応座標図に示されている。

補助的な水分子を用いたMMP-3の触媒機構。示されている電荷は形式電荷である。

疾患の関連性

MMP-3 は、血液脳関門(BBB)を破壊することで、外傷性脳損傷(TBI)の影響を悪化させることに関係していると言われています。脳が外傷を受け炎症が始まると、脳内での MMP 産生が増加することが様々な研究で示されています。[ 29 ] [ 30 ] MMP-3野生型(WT) マウスとノックアウト (KO) マウスを使用して実施された研究では、MMP-3 は外傷後の BBB 透過性を増加させることが示されました。[ 31 ] WT マウスは、 TBI 後の KO マウスよりもクローディン-5 とオクルディンのレベルが低いことが示されました。クローディンとオクルディンは、血液脳関門の細胞間の密着結合の形成に不可欠なタンパク質です。 [ 32 ] [ 33 ]損傷を受けていない WT マウスと KO マウスの脳組織も活性 MMP-3 で処理されました。 WT 組織と KO 組織の両方で、クローディン 5、オクルディン、ラミニン-α1 (基底膜タンパク質) の減少が見られ、MMP-3 がタイトジャンクションと基底膜タンパク質を直接破壊することを示唆しています。

MMP-3は脊髄損傷（SCI）後、血液脳関門と機能的に同等な血液脊髄関門（BSCB）にも損傷を与える[ 34 ]。MMP-3 WTマウスとKOマウスを用いた同様の研究では、MMP-3はBSCBの透過性を高めることが示され、脊髄損傷後、WTマウスはKOマウスよりも高いBSCB透過性を示した。同じ研究では、脊髄組織をMMP-3阻害剤で処理した場合、BSCBの透過性が低下することも見出された。これらの結果は、MMP-3の存在がSCI後のBSCBの透過性を高めるのに役立つことを示唆している。[ 35 ]この研究では、MMP-3がBBBに損傷を与えるのと同様に、MMP-3がクローディン-5、オクルディン、ZO-1（別のタイトジャンクションタンパク質）を分解することによってこの損傷を起こすことが示された。

血液脳関門と血液脊髄関門の透過性の増加により、炎症部位の脳と脊髄に多くの好中球が浸潤する。 [ 31 ]好中球はMMP-9を保有しており[ 36 ] 、これはオクルディンを分解することも示されている。[ 37 ] これはBBBとBSCBのさらなる破壊につながる[ 38 ]

参考文献

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