髄膜炎菌

髄膜炎菌
単一の「N. meningitidis」細胞（青色）と接着性線毛（黄色）の走査型電子顕微鏡写真。スケールバーは1 µmに相当する。
髄膜炎菌（N. meningitidis ）の単一細胞（青色）と接着性線毛（黄色） の走査型電子顕微鏡写真。スケールバーは1 µmに対応する。
科学的分類この分類を編集する
ドメイン： 細菌
王国： シュードモナダティ
門: シュードモナドタ
クラス： ベータプロテオバクテリア
注文： ナイセリア目
家族： ナイセリア科
属: ナイセリア
種：
髄膜炎菌
二名法名
髄膜炎菌
アルブレヒト＆ゴーン 1901
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髄膜炎菌（Neisseria meningitidis）は、しばしば髄膜炎菌とも呼ばれるグラム陰性細菌で、髄膜炎や、生命を脅かす敗血症である髄膜炎菌血症などの髄膜炎菌性疾患を引き起こすことがあります。この細菌は球状の形をしているため球菌と呼ばれ、より正確には双球菌と呼ばれるのは、ペアを形成する傾向があるためです。

成人の約10%が鼻咽頭にこの細菌を保有している[ 1 ]。ヒトにのみ感染する病原体であり、症例の約10%で発達障害や死亡を引き起こす。主にアフリカとアジアで流行することが知られている唯一の細菌性髄膜炎を引き起こす。世界中で流行型と風土病型の両方で発生している[ 2 ] 。

髄膜炎菌は、咳、くしゃみ、キス、玩具の噛み傷、そして淡水を共有することで唾液や呼吸器分泌物を介して感染します。また、オーラルセックスによって感染し、男性に尿道炎を引き起こすことも報告されています。[ 3 ]髄膜炎菌は、線毛と呼ばれる細長い突起と、表面に露出したタンパク質であるOPAとOPCで宿主細胞に付着して感染します。また、複数の病原性因子を有しています。

兆候と症状

髄膜炎菌は髄膜炎やその他の髄膜炎菌性疾患を引き起こすことがある。 [ 4 ]最初は疲労感、発熱、頭痛などの一般的な症状が現れ、急速に項部硬直、昏睡に進行し、症例の10%で死亡することがある。点状出血は約50%の症例で発生する。生存の可能性は血中コルチゾール値と高い相関関係にあり、ステロイド投与前のコルチゾール値が低いと患者の死亡率が上昇する。[ 5 ]髄膜炎菌性髄膜炎の症状は、インフルエンザ菌や肺炎球菌など他の細菌による症状と混同されやすい。[ 6 ] [ 7 ]髄膜炎が疑われる場合は緊急医療措置が必要であり、直ちに医師の診察を受けることが推奨される。英国の現行のガイドラインでは、髄膜炎菌性髄膜炎または敗血症（血液感染症）が疑われる場合は、静脈内抗生物質を投与し、患者を入院させるべきであるとされています。[ 8 ]これは、抗生物質によって体内の細菌数が劇的に減少するため、臨床検査で髄膜炎菌の存在を確認できる可能性が低くなることを意味します。英国のガイドラインは、細菌を特定する能力の低下よりも、死亡リスクの低下の方が大きいという考えに基づいています。

髄膜炎菌による敗血症は、乳児死亡との関連が指摘されているにもかかわらず、髄膜炎菌性髄膜炎に比べると社会的な注目度ははるかに低い。[ 6 ]髄膜炎菌性敗血症は典型的には紫斑状の発疹を引き起こし、スライドガラスで押しても色が落ちず（「非蒼白性」）、髄膜炎の典型的な症状も引き起こさない。そのため、発疹の重要性を認識していない人は、この病状を無視してしまう可能性がある。敗血症は、発症から数時間で 約50%の死亡率を伴う。

その他の重篤な合併症には、ウォーターハウス・フリードリヒセン症候群（劇症髄膜炎菌血症、副腎機能不全、播種性血管内凝固症候群によって引き起こされる、通常は両側性の副腎への大量出血）があります。[ 7 ] 紫斑様発疹のすべての症例が髄膜炎菌性敗血症によるわけではなく、特発性血小板減少性紫斑病（ITP、血小板疾患）やヘノッホ・シェーンライン紫斑病など、他の考えられる原因についても迅速な調査が必要です。

微生物学

N. meningitidisは、外膜と内膜を持ち、その間に薄いペプチドグリカン層があるため、グラム陰性双球菌に分類されます。大きさは0.6～1.0マイクロメートルです。シトクロムcオキシダーゼ陽性反応を示します。[ 9 ]

生息地

髄膜炎菌（N. meningitidis）は、成人の最大8～25%の鼻咽頭に常在する非病原性常在菌叢の一部です。 [ 10 ]ヒトにのみ定着・感染し、他の動物からは分離されたことはありません。これは、この細菌がヒトのトランスフェリンとラクトフェリン以外の鉄源から鉄を摂取できないためと考えられています。[ 6 ]

サブタイプ

疾患を引き起こす菌株は、多糖体莢膜の抗原構造によって分類される。[ 11 ]血清型の分布は世界中で大きく異なる。[ 10 ] N. meningitidisの13の莢膜型が確認されているが、そのうち6つ（A、B、C、W135、X、Y）が世界中の疾患症例の大部分を占めている。[ 12 ] A型はアフリカとアジアで最も蔓延しているが、北米ではまれで実質的に存在しない。米国では、血清群Bが疾患と死亡の主な原因であり、次いで血清群Cが続く。複数のサブタイプがあるため、髄膜炎菌性疾患の万能ワクチンの開発は妨げられている。

病因

毒性

リポオリゴ糖（LOS）は、髄膜炎菌（N. meningitidis）の外膜成分である。これはエンドトキシンとして作用し、赤血球の破壊による敗血症性ショックや出血の原因となる。 [ 13 ]その他の毒性因子としては、宿主の貪食を阻害し、宿主の免疫応答の回避を助ける多糖類カプセルが挙げられる。接着は、宿主細胞への侵入を成功させるためのもう一つの重要な毒性戦略である。接着や侵入に関与する、あるいは特定の宿主細胞受容体との相互作用を媒介するタンパク質がいくつか知られている。これらには、細菌の鼻咽頭上皮細胞への付着を媒介するIV型ピリン接着因子、[ 14 ] [ 15 ]表面に露出したOpaおよびOpcタンパク質（特定の宿主細胞受容体との相互作用を媒介する）[ 16 ]および接着に関与するNadAが含まれる。[ 17 ]

血流に侵入した病原性髄膜炎菌は、新たなニッチで生存できなければなりません。これは、鉄（FetAとHmbr）の獲得と利用、カタラーゼとスーパーオキシドジスムターゼの産生による細胞内酸化殺菌への抵抗、および補体介在性殺菌（fHbp）を回避する能力によって促進されます。 [ 16 ]髄膜炎菌はIgAプロテアーゼを産生します。これはIgAクラスの抗体を切断する酵素であり、これにより細菌は体液性免疫系のサブクラスを回避できます。

中国で強毒性株が発見されました。その影響はまだ明らかにされていません。[ 7 ]

補体阻害

髄膜炎菌および一部の常在菌に存在するH因子結合タンパク質（fHbp）は、補体代替経路の主な阻害因子である。fHbpは、ヒト血清実験において髄膜炎菌を補体媒介性細胞死から保護するが、試験管内試験では髄膜炎菌を抗菌ペプチドから保護することも示されている。H因子結合タンパク質は髄膜炎菌の病原性の鍵となるため、ワクチン候補として重要である。[ 18 ]ポリンは、病原性菌および常在菌の両方にとって補体阻害の重要な因子でもある。ポリンは栄養素獲得に重要である。ポリンはTLR2によっても認識され、補体因子（ C3b、C4b、H因子、およびC4bp （補体因子4b結合タンパク質））と結合する。CR3を介した内部移行のための線毛との協力は、ポリンのもう1つの機能である。宿主細胞への移行、活性酸素種の産生とアポトーシスの調節も、ポリンによって可能となる。同じ種でも株によって異なるポリンを発現することがある。

ゲノム

髄膜炎菌株の少なくとも8つの完全なゲノムが決定されており、約2,100～2,500のタンパク質をコードしています。[ 19 ]

MC58株（血清群B）のゲノムは2,272,351塩基対から構成されています。2000年に配列決定された結果、2,158個のオープンリーディングフレーム（ORF）が含まれていることが判明しました。このうち、1,158個（53.7%）に生物学的機能が予測されました。水平DNA伝播の主要な島が3つ発見されました。そのうち2つは病原性に関わるタンパク質をコードし、3つ目の島は仮説上のタンパク質のみをコードしています。また、当時知られていたどの病原体よりも多くの相変異を起こす遺伝子も発見されました。相変異は、病原体が宿主の免疫系を回避するのに役立つメカニズムです。 [ 20 ]

H44/76株のゲノムサイズは2.18 Mbで、2,480個のオープンリーディングフレーム（ORF）をコードしている。MC58株はそれぞれ2.27 Mb、2,465個のORFである。[ 19 ]両株のGC含量は51.5%である。[ 19 ] MC58との比較では、H44/76に4つの遺伝子が独自に存在し、9つの遺伝子がMC58にのみ存在することが明らかになった。H44/76の全ORFのうち、2,317個（93%）が99%以上の配列同一性を示した。[ 19 ]

NMA510612株（血清群A）の全ゲノム配列は、2,188,020bpの長さを持つ1本の環状染色体から構成され、平均GC含量は51.5%である。この染色体は、4つのrRNAオペロン、163個の挿入配列（IS）、59個のtRNA、および2,462個のORFを有すると予測されている。[ 21 ]

髄膜炎菌コアゲノム多座配列タイピング（cgMLST）の公開データベースが利用可能です。利用はこちら：Neisseria typing

遺伝子組み換え

遺伝子形質転換は、受容側の細菌細胞が隣接細胞から DNA を取り込み、組換えによって受容側のゲノムに組み込むプロセスである。N . meningitidisでは、DNA 形質転換にはドナー DNA の短い DNA 配列（コード領域にある 9～10 塩基）が必要である。これらの配列はDNA 取り込み配列 (DUS)と呼ばれる。これらの配列の特異的認識は、IV 型ピリンによって媒介される。[ 22 ] N. meningitidisでは、DUS はDNA 修復および組換え（および制限修飾および複製）に関与する遺伝子において、他の注釈付き遺伝子群よりも有意に高い密度で発生する。DNA 修復および組換え遺伝子における DUS の過剰発現は、受容側細胞内の損傷した遺伝子を置き換える可能性のあるゲノム維持遺伝子を優先的に取り込むことによって、DNA 修復および組換え機構の完全性を維持できるという利点を反映している可能性がある。[ 23 ]

N. meningitidisは、マクロファージが豊富な鼻咽頭粘膜に定着する。マクロファージは活性化されるとスーパーオキシド（O2- ）と過酸化水素（ H2O2 ）を産生する。そのため、N . meningitidisはライフサイクルを通じて酸化ストレスに遭遇する可能性が高い。 [ 24 ]したがって、 N. meningitidisへの遺伝子形質転換の重要な利点は、活性酸素によって引き起こされるような酸化的DNA損傷を除去する細胞の組換え・修復機構の維持である可能性がある。これは、形質転換が感染時に宿主の酸化防御によって生じるDNA損傷の修復を促進することで細菌性病原体に利益をもたらすという、より一般的な考えと一致している。 [ 25 ]

髄膜炎菌の個体群は遺伝的に非常に多様であり、これは鼻咽頭内での水平遺伝子伝播によるものである。遺伝子伝播はナイセリア属菌のゲノム内およびゲノム間で起こり、新しい形質を獲得する主なメカニズムである。[ 26 ]これは髄膜炎菌が外来DNAを取り込む自然な能力によって促進される。[ 17 ]ナイセリア属の常在菌種は獲得可能な遺伝子の貯蔵庫として機能することができ、例えば免疫系から身を隠す手段として莢膜スイッチングが起こる可能性がある。[ 17 ] 2013年にナイジェリアで血清群Cの侵襲性の髄膜炎菌株が発生した。この株は多座配列タイピングによってST-10217と判定された新しい配列タイプであった。[ 27 ]髄膜炎菌の常在菌株が、8kbのプロファージである髄膜炎菌疾患関連島（MDAΦ）を獲得し、以前は高侵襲性と関連づけられていたこと、[ 17 ]および血清群Cの完全な莢膜オペロンを獲得し、高毒性株となったことが判明した。これは、髄膜炎菌による遺伝子転移とDNA取り込みの傾向が高いため、非病原性株から高毒性株が出現する可能性があることを示している。[ 27 ]

診断

ニューヨーク市寒天培地上での髄膜炎菌コロニーの増殖
グラム染色で1000倍に拡大した脳脊髄液（CSF）中の髄膜炎菌

少量の脳脊髄液（CSF）をできるだけ早く検査室に送り、分析を行います。遠心分離したCSF検体のグラム染色でグラム陰性双球菌が認められれば、本症が疑われます。双球菌は白血球内に存在する場合もあります。顕微鏡検査による同定には、検体が検査室に到着してから1～2時間かかります。[ 4 ]

診断のゴールドスタンダードは、髄液または血液などの無菌体液からの N. meningitidis の増殖による微生物学的分離である。[ 7 ]診断は、微生物が増殖すれば確定され、ほとんどの場合はチョコレート寒天培地で培養されるが、Thayer–Martin 寒天培地でも増殖する。細菌の増殖を他の種と区別するために、少量の細菌コロニーをグラム染色し、オキシダーゼおよびカタラーゼの検査を行う。次に、オキシダーゼおよびカタラーゼ陽性のグラム陰性双球菌について、マルトース、スクロース、およびグルコースという炭水化物の発酵について検査する。N . meningitidis はグルコースとマルトースを発酵する。最後に、血清学的検査によってN. meningitidisのサブグループを決定するが、これは疫学的監視のために重要であるが、これは専門の研究室でしか行えないことが多い。

上記の検査では、微生物の培養に最低48～72時間、血清型判定にさらに最大1週間かかります。この微生物は抗生物質に非常に感受性が高く、温度、CO2 、培地の要求条件が厳しいため、事前に抗生物質が投与されたり、検体が不適切に輸送されたりすると、培養に失敗する可能性があり、実際に失敗するケースも少なくありません。

ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）検査は、主に先進国で利用可能な場合にはますます多く利用されるようになってきた。PCRは病原体を迅速に特定することができ、抗生物質を投与した後でも有効である。[ 7 ]

防止

発症前7日間に感染患者と最近接触した人は全員、感染予防のための投薬を受けるべきである。特に、幼児とその保育者、保育園の関係者、キス、食器の共有、口対口人工呼吸器などの医療介入を通じて患者と直接接触した人などが含まれる。発症前7日間に頻繁に食事、睡眠、患者の自宅に滞在した人、または飛行機や教室で8時間以上患者の隣に座った人も、化学予防を受けるべきである。選択される薬剤は通常、数日間経口投与のリファンピシンである。 [ 7 ]

「髄膜炎ベルト」の国に旅行する前に髄膜炎菌ワクチンを接種するか、通常は5年の間隔を置いて髄膜炎菌ワクチンの追加接種を受けることで、病原体による感染を防ぐことができます。[ 28 ]

予防接種

アメリカ合衆国

米国では、髄膜炎菌感染症を予防するためのワクチンが数多く利用可能である。ワクチンの中にはB群血清群をカバーするものもあれば、A群、C群、W群、Y群をカバーするものもある。 [ 29 ]米国疾病予防管理センター（CDC）は、すべての10代の若者に対し、MenACWYワクチンと追加接種、そして任意でMenBワクチンの接種を推奨している。MenACWYとMenBは、様々な疾患や社会的リスク要因を持つ他の年齢層の人々にも推奨されている。[ 29 ]

髄膜炎菌多糖体ワクチン（MPSV4）は1970年代から利用可能であり、55歳以上の人に承認されている唯一の髄膜炎菌ワクチンです。MPSV4は、MCV4ワクチンが入手できない、または禁忌となっている場合に、2～55歳の人に使用できます。米国では、2種類の髄膜炎菌結合型ワクチン（MCV4）が承認されています。最初の結合型ワクチンは2005年に、2番目のワクチンは2010年に承認されました。結合型ワクチンは、2～55歳の人に推奨されるワクチンです。ネフローゼ症候群や脾臓摘出などの免疫機能が低下している人に適応があります。

2012年6月、米国食品医薬品局（FDA）は、生後6週間から18ヶ月までの乳幼児を対象に、 2種類の髄膜炎菌性疾患とヒブ（Hib）感染症の混合ワクチンを承認しました。このワクチン「メンヒブリックス」は、髄膜炎菌C群およびY群、そしてインフルエンザ菌b型（Hib）による疾患を予防するために開発されました。これは、生後6週間という早い年齢の乳幼児に接種できる初の髄膜炎菌ワクチンでした。[ 30 ]

2014年10月、FDAはB血清群に有効な最初のワクチンであるTrumenbaを10歳から25歳までの個人に使用することを承認しました。[ 31 ]

アフリカ

2010年、髄膜炎ワクチンプロジェクトは、アフリカ髄膜炎ベルト地域にMenAfriVacと呼ばれるワクチンを導入しました。これはジェネリック医薬品メーカーであるSerum Institute of India社によって製造され、1回の接種費用は50米セントでした。2010年にブルキナファソで開始され、ベナン、カメルーン、チャド、コートジボワール、エチオピア、ガーナ、マリ、ニジェール、モーリタニア、ナイジェリア、セネガル、スーダン、トーゴ、ガンビアの2億1500万人に接種されました。[ 32 ]このワクチン接種キャンペーンの結果、参加国では血清群Aによる髄膜炎がほぼ撲滅されました。[ 33 ]

処理

髄膜炎菌感染症と確定診断された人は、抗生物質治療のため直ちに入院すべきである。髄膜炎菌感染症は非常に急速に広がる可能性があるため、症状が疑わしい場合は、入院前であってもできるだけ早期に筋肉内投与による抗生物質の単回投与が行われることが多い。[ 7 ]髄膜炎菌感染症が疑われる場合、または培養検査で髄膜炎菌感染症が確認された場合は、抗生物質感受性試験の結果が出る前に、第3世代セファロスポリン系抗生物質（セフォタキシム、セフトリアキソン）を使用するべきである。[ 34 ]臨床診療ガイドラインでは、腰椎穿刺を行って脳脊髄液（CSF）を採取し臨床検査を行うことができない場合、経験的治療を行うことを推奨している。 [ 34 ] [ 35 ]抗生物質治療は微生物学的検査の結果に影響を与える可能性があるが、血液培養と臨床検査に基づいて診断を下すことができる。[ 36 ]

疫学

髄膜炎菌は、先進国における小児期の疾病、発達障害、死亡の主な原因であり、アフリカやアジアでの流行の原因となっている。米国では毎年約2,500～3,500人が髄膜炎菌に感染しており、その頻度は10万人に1人程度である。5歳未満の小児が最も感染リスクが高く、次いで高校生の10代の若者が続く。アフリカ髄膜炎ベルトにおける感染率は、2010年にワクチンが導入される前は1,000～100人に1人という高率であった[ 7 ]。髄膜炎菌感染症の発生率は、免疫系が比較的未熟な乳児（1歳未満の小児）で最も高い。先進国では、密集して生活したり、寮生活を送っていたり、喫煙したりする若い成人に第2の感染ピークが見られる[ 37 ]。ワクチン開発が進行中である[ 38 ] 。

咳、くしゃみ、キス、おもちゃを噛むなど、唾液やその他の呼吸器分泌物を介して感染します。キャリア（キャリア自身も初期段階にある可能性があります）からの呼吸器飛沫を吸入することで、細菌が感染する可能性があります。キャリアとの濃厚接触が主な危険因子です。その他の危険因子としては、最近の上気道感染症などによる全身または局所の免疫応答の低下、喫煙、補体欠損などが挙げられます。潜伏期間は2日から10日と短く、感受性の高い人では、髄膜炎菌が血流に侵入し、全身感染症、敗血症、播種性血管内凝固症候群、循環不全、敗血症性ショックを引き起こす可能性があります。

歴史

1884年、エットーレ・マルキアファーヴァとアンジェロ・チェッリは初めて脳脊髄液（CSF）中の細胞内に細菌を観察しました。[ 39 ] 1887年、アントン・ヴァイクゼルバウムは細菌性髄膜炎患者のCSFから細菌を分離しました。[ 40 ]彼はこの細菌をDiplococcus intracellularis meningitidisと名付けました。[ 39 ]

バイオテクノロジー

髄膜炎菌由来の成分はバイオテクノロジーに利用されています。髄膜炎菌由来のCas9酵素は、酵素サイズが小さく、一般的に使用されている溶連菌由来の酵素とは異なる標的指向性を持つため、 CRISPR遺伝子編集において有用なツールです。[ 41 ]髄膜炎菌由来の細胞表面タンパク質FrpCは、カルシウムにさらされると反応性の高い無水物を生成するため、タンパク質間の共有結合を可能にするように改変されています。[ 42 ]この細菌はまた、 IgA抗体を切断できる独自の酵素も発現しています。[ 43 ]

参照

参考文献

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