代謝制御分析

さまざまなポイントでのフラックス制御係数を使用した、定常状態のフラックスと酵素活性の関係を示すグラフ。

生化学において、代謝制御解析（MCA ）は、代謝、シグナル伝達、および遺伝的経路を記述するための数学的枠組みです 。MCAは、フラックスや種濃度などの変数がネットワークパラメータにどのように依存するかを定量化します。特に、制御係数と呼ばれるネットワーク依存特性が、弾性または弾性係数と呼ばれる局所特性にどのように依存するかを記述することができます。^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]}

MCAはもともと代謝経路の制御を記述するために開発されましたが、その後、シグナル伝達と遺伝子ネットワークを記述するために拡張されました。MCAは代謝制御理論と呼ばれることもありますが、この用語は創始者の一人である ヘンリック・カクサーによって強く反対されました。

さらに最近の研究^{[ 4 ]}では、MCAは古典制御理論に直接マッピングでき、それ自体は同等であることが示されています。

生化学システム理論^{[ 5 ]}（BST）は、目的がかなり異なるものの、同様の形式論である。どちらもジョセフ・ヒギンズによる初期の理論的分析の発展形である^{[ 6 ] 。}

化学反応ネットワーク理論は、MCAとBSTの両方と重複する理論的枠組みであるが、そのアプローチはより数学的に形式化されている。^{[ 7 ]}主に動的安定性基準^{[ 8 ]}と質量作用ネットワークに関連する定理に重点を置いている。近年では、この分野ではMCAやBSTと同等ではないにせよ類似した感度分析 ^{[ 9 ]も開発されている。}

制御係数

制御係数[ ^{10 ] [ 11 ] [ 12 ]は}、例えば酵素活性やステップの定常状態速度（）などのパラメータの相対的な変化に対する、例えば経路フラックス（J）や代謝物濃度（S）などのシステム変数の相対的な定常状態変化を測定する。2つの主要な制御係数は、フラックス制御係数と濃度制御係数である。フラックス制御係数は次のように定義される。 ${\displaystyle v_{i}}$ ${\displaystyle i}$

${\displaystyle C_{v_{i}}^{J}=\left({\frac {dJ}{dp}}{\frac {p}{J}}\right){\bigg }}\left({\frac {\partial v_{i}}{\partial p}}{\frac {p}{v_{i}}}\right)={\frac {d\ln J}{d\ln v_{i}}}}$

濃度制御係数

${\displaystyle C_{v_{i}}^{S}=\left({\frac {dS}{dp}}{\frac {p}{S}}\right){\bigg }}\left({\frac {\partial v_{i}}{\partial p}}{\frac {p}{v_{i}}}\right)={\frac {d\ln S}{d\ln v_{i}}}}$

制御係数は、酵素の摂動がフラックスや代謝物濃度といった定常状態の観測量に及ぼす影響を測定する。摂動の影響は状況に応じて正にも負にもなり得ることに注意されたい。図では、摂動はステップ3にあると仮定している。図は^{[ 13 ]から改変・再描画したものである。}

。

和定理

フラックス制御総和定理は、1970年代初頭から1960年代後半にかけて、カクサー/バーンズグループ^{[ 10 ]}とハインリッヒ/ラポポートグループ^{[ 11 ]}によって独立に発見されました。フラックス制御総和定理は、代謝フラックスがシステム全体の特性であり、その制御はシステム内のすべての反応によって共有されていることを示唆しています。ある反応がフラックスの制御を変化させると、他のすべての反応による同じフラックスの制御の変化によって補償されます。

${\displaystyle \sum _{i}C_{v_{i}}^{J}=1}$

${\displaystyle \sum _{i}C_{v_{i}}^{s}=0}$

弾性係数

弾性係数は、酵素やその他の化学反応が環境の変化に対して示す局所的な応答を表します。このような変化には、基質、生成物、エフェクター濃度などの因子が含まれます。詳細については、弾性係数のページをご覧ください。

弾性とは、基質、生成物、エフェクターが特定の反応に与える影響を測定する局所的な量である。縦の黒い矢印は酵素触媒作用を表す。図は^{[ 14 ]から再描画・改変したものである。}

。

連結性定理

接続性定理^{[ 10 ] [ 11 ]}は、弾性と制御係数の間の具体的な関係性を示す。個々の反応の速度論的特性と経路のシステム特性との密接な関係を明らかにするため、有用である。基本的な定理は2つ存在し、1つはフラックスに関する定理、もう1つは濃度に関する定理である。濃度接続性定理は、システム種が局所種と異なるかどうかによってさらに分類される。 ${\displaystyle S_{n}}$ ${\displaystyle S_{m}}$

${\displaystyle \sum _{i}C_{i}^{J}\varepsilon _{s}^{i}=0}$

${\displaystyle \sum _{i}C_{i}^{s_{n}}\varepsilon _{s_{m}}^{i}=0\quad n\neq m}$

${\displaystyle \sum _{i}C_{i}^{s_{n}}\varepsilon _{s_{m}}^{i}=-1\quad n=m}$

応答係数

KacserとBurns ^{[ 10 ]}は、生化学的経路が外部環境にどのように反応するかを記述する追加の係数を導入しました。彼らはこの係数を反応係数と名付け、記号Rを用いて示しました。反応係数は、栄養素、あるいはより重要な点として、薬剤が経路にどの程度影響を与えるかを評価するために使用できるため、重要な指標です。したがって、この係数は製薬業界にとって非常に関連性があります。^{[ 15 ]}

応答係数は、次のように述べられる応答係数定理を介して代謝制御分析の中核に関連しています。

${\displaystyle R_{m}^{X}=C_{i}^{X}\varepsilon _{m}^{i}}$

ここで、 はフラックスや代謝物濃度などの選択された観測可能値、は外部要因が対象とするステップ、は対象ステップの制御係数、 は外部要因に関する対象ステップの弾力性です。 ${\displaystyle X}$ ${\displaystyle i}$ ${\displaystyle C_{i}^{X}}$ ${\displaystyle \varepsilon _{m}^{i}}$ ${\displaystyle m}$

この定理の重要な観察点は、治療薬などの外的因子が、2つの影響を介して生物の表現型に作用するという点です。1) 薬剤が標的タンパク質に効果的に結合し、そのタンパク質活性に及ぼす影響を通じて、薬剤が標的自体にどの程度影響を与えるか。この有効性は弾性によって記述され、2) 標的の改変が、ネットワークの他の部分への擾乱の伝達を通じて、表現型にどの程度影響を与えるか。これは制御係数によって示されます。 ${\displaystyle \varepsilon _{m}^{i}}$ ${\displaystyle C_{i}^{X}}$

薬物作用、あるいはあらゆる外的要因は、これら両方の要因が強い場合に最も効果的になります。例えば、ある薬物は標的タンパク質の活性を変化させるのに非常に効果的かもしれませんが、そのタンパク質活性の変化が最終的な表現型に伝達されなければ、薬物の有効性は大幅に低下します。

薬物または外部因子が、部位など複数の作用部位を標的とする場合、表現型因子における全体的な応答は、個々の応答の合計になります。 ${\displaystyle m}$ ${\displaystyle n}$ ${\displaystyle X}$

${\displaystyle R_{m}^{X}=\sum _{i=1}^{n}C_{i}^{X}\varepsilon _{m}^{i}}$

制御方程式

総和と連結定理を組み合わせることで、制御係数と弾性係数を関連付ける閉じた表現を得ることができます。例えば、最も単純で非自明な経路を考えてみましょう。

${\displaystyle X_{o}\rightarrow S\rightarrow X_{1}}$

経路が定常状態に到達できるように、と は固定された境界種であると仮定する。第1ステップの速度を、第2ステップの速度を とする。フラックス制御係数に注目すると、この単純な経路に対して、1つの総和定理と1つの接続定理を記述できる。 ${\displaystyle X_{o}}$ ${\displaystyle X_{1}}$ ${\displaystyle v_{1}}$ ${\displaystyle v_{2}}$

${\displaystyle C_{v_{1}}^{J}+C_{v_{2}}^{J}=1}$

${\displaystyle C_{v_{1}}^{J}\varepsilon _{s}^{v_{1}}+C_{v_{2}}^{J}\varepsilon _{s}^{v_{2}}=0}$

これら2つの式を用いてフラックス制御係数を求めると、次の式が得られます。

${\displaystyle C_{v_{1}}^{J}={\frac {\varepsilon _{s}^{2}}{\varepsilon _{s}^{2}-\varepsilon _{s}^{1}}}}$

${\displaystyle C_{v_{2}}^{J}={\frac {-\varepsilon _{s}^{1}}{\varepsilon _{s}^{2}-\varepsilon _{s}^{1}}}}$

これらの式を用いて、いくつかの単純な極端な挙動を見ることができます。例えば、最初のステップが生成物Sに全く反応しないと仮定すると、制御係数は次のように減少します。 ${\displaystyle \varepsilon _{s}^{v_{1}}=0}$

${\displaystyle C_{v_{1}}^{J}=1}$

${\displaystyle C_{v_{2}}^{J}=0}$

つまり、制御（または感受性）は最初のステップのみにかかっているということです。この状況は、教科書で頻繁に言及される典型的な律速段階を表しています。経路を通るフラックスは最初のステップに完全に依存しています。このような条件下では、経路内の他のステップはフラックスに影響を与えることができません。しかし、その効果は最初のステップがその生成物に対して全く鈍感であることに依存します。このような状況は、実際の経路では稀である可能性が高いです。実際、典型的な律速段階が実験的に観察されたことはほとんどありません。むしろ、律速段階には幅があり、一部のステップは他のステップよりも強い律速（制御）を示します。

単純な2段階経路の濃度制御係数を導出することもできます。

${\displaystyle C_{v_{1}}^{s}={\frac {1}{\varepsilon _{s}^{2}-\varepsilon _{s}^{1}}}}$

${\displaystyle C_{v_{2}}^{s}={\frac {-1}{\varepsilon _{s}^{2}-\varepsilon _{s}^{1}}}}$

3段階の道筋

次の簡単な 3 ステップの経路を検討してください。

${\displaystyle X_{o}\rightarrow S_{1}\rightarrow S_{2}\rightarrow X_{1}}$

ここで、 およびは固定境界種であり、この経路の制御方程式は、単純な 2 段階経路と同様の方法で導出できますが、多少面倒です。 ${\displaystyle X_{o}}$ ${\displaystyle X_{1}}$

${\displaystyle C_{e_{1}}^{J}=\varepsilon _{1}^{2}\varepsilon _{2}^{3}/D}$

${\displaystyle C_{e_{2}}^{J}=-\varepsilon _{1}^{1}\varepsilon _{2}^{3}/D}$

${\displaystyle C_{e_{3}}^{J}=\varepsilon _{1}^{1}\varepsilon _{2}^{2}/D}$

ここで分母Dは次のように与えられる。

${\displaystyle D=\varepsilon _{1}^{2}\varepsilon _{2}^{3}-\varepsilon _{1}^{1}\varepsilon _{2}^{3}+\varepsilon _{1}^{1}\varepsilon _{2}^{2}}$

分子のすべての項が分母に現れることに注意してください。これにより、フラックス制御係数の総和定理が満たされることが保証されます。

同様に濃度制御係数も導出できる。${\displaystyle S_{1}}$

${\displaystyle C_{e_{1}}^{S_{1}}=(\varepsilon _{2}^{3}-\varepsilon _{2}^{2})/D}$

${\displaystyle C_{e_{2}}^{S_{1}}=-\varepsilon _{2}^{3}/D}$

${\displaystyle C_{e_{3}}^{S_{1}}=\varepsilon _{2}^{2}/D}$

そして${\displaystyle S_{2}}$

${\displaystyle C_{e_{1}}^{S_{2}}=\varepsilon _{1}^{2}/D}$

${\displaystyle C_{e_{2}}^{S_{2}}=-\varepsilon _{1}^{1}/D}$

${\displaystyle C_{e_{3}}^{S_{2}}=(\varepsilon _{1}^{1}-\varepsilon _{1}^{2})/D}$

分母は以前と同じままであり、正規化係数として機能することに注意してください。

摂動法を用いた導出

制御方程式は、システムへの摂動の影響を考慮することによっても導くことができます。反応速度とがそれぞれ2つの酵素とによって決定されると考えてください。どちらかの酵素を変更すると、 の定常状態レベルと定常反応速度が変化します。の大きさのの小さな変化を考えてみましょう。これはいくつかの効果をもたらし、 が増加し、それがさらに を増加させ、それがさらに を増加させます。最終的にシステムは新しい定常状態に落ち着きます。これらの変化は、との変化に焦点を当てることで記述できます。 の変化（ と指定）は、 の変化の結果として生じました。小さな変化のみを考慮しているため、 の変化をという関係式を使用して で表すことができます。${\displaystyle v_{1}}$ ${\displaystyle v_{2}}$ ${\displaystyle e_{1}}$ ${\displaystyle e_{2}}$ ${\displaystyle x}$ ${\displaystyle v}$ ${\displaystyle e_{1}}$ ${\displaystyle \delta e_{1}}$ ${\displaystyle v_{1}}$ ${\displaystyle x}$ ${\displaystyle v_{2}}$ ${\displaystyle v_{1}}$ ${\displaystyle v_{2}}$ ${\displaystyle v_{2}}$ ${\displaystyle \delta v_{2}}$ ${\displaystyle \delta x}$ ${\displaystyle \delta v_{2}}$ ${\displaystyle \delta x}$

${\displaystyle \delta v_{2}={\frac {\partial v_{2}}{\partial x}}\delta x}$

ここで導関数は、の変化に対する の応答性を表します。 の速度法則がわかっていれば、導関数を計算できます。例えば、速度法則が であると仮定すると、導関数は です。の変化の結果としてのの変化を計算する場合にも、同様の戦略を使用できます。この場合、 の変化は自体の変化と の変化という2 つの変化の結果です。これらの変化は、2 つの個別の寄与を合計することで表すことができます。 ${\displaystyle \partial v_{2}/\partial x}$ ${\displaystyle v_{2}}$ ${\displaystyle x}$ ${\displaystyle v_{2}}$ ${\displaystyle v_{2}=k_{2}x}$ ${\displaystyle k_{2}}$ ${\displaystyle v_{1}}$ ${\displaystyle \delta e_{1}}$ ${\displaystyle v_{1}}$ ${\displaystyle e_{1}}$ ${\displaystyle x}$

${\displaystyle \delta v_{1}={\frac {\partial v_{1}}{\partial e_{1}}}\delta e_{1}+{\frac {\partial v_{1}}{\partial x}}\delta x}$

2つの方程式があります。1つは の変化を記述し、もう1つは の変化を記述します。系が新しい定常状態に落ち着くようにしたので、反応速度の変化も同じであるはずです（そうでなければ定常状態にならないでしょう）。つまり、 であると断言できます。これを念頭に置いて、2つの方程式を等しくし、次のように書きます。 ${\displaystyle v_{1}}$ ${\displaystyle v_{2}}$ ${\displaystyle \delta v_{1}=\delta v_{2}}$

${\displaystyle {\frac {\partial v_{2}}{\partial x}}\delta x={\frac {\partial v_{1}}{\partial e_{1}}}\delta e_{1}+{\frac {\partial v_{1}}{\partial x}}\delta x}$

比率を解くと次のようになります。 ${\displaystyle \delta x/\delta e_{1}}$

${\displaystyle {\frac {\delta x}{\delta e_{1}}}={\dfrac {-{\dfrac {\partial v_{1}}{\partial e_{1}}}}{{\dfrac {\partial v_{2}}{\partial x}}-{\dfrac {\partial v_{1}}{\partial x}}}}}$

極限では、変化を小さくしていくと、左辺は導関数に収束します。 ${\displaystyle \delta e_{1}}$ ${\displaystyle dx/de_{1}}$

${\displaystyle \lim _{\delta e_{1}\rightarrow 0}{\frac {\delta x}{\delta e_{1}}}={\frac {dx}{de_{1}}}={\dfrac {-{\dfrac {\partial v_{1}}{\partial e_{1}}}}{{\dfrac {\partial v_{2}}{\partial x}}-{\dfrac {\partial v_{1}}{\partial x}}}}}$

さらに一歩進んで、単位をなくすために導関数をスケールすることができます。両辺に を掛け、両辺を で割ると、スケールされた導関数が得られます。 ${\displaystyle e_{1}}$ ${\displaystyle x}$

${\displaystyle {\frac {dx}{de_{1}}}{\frac {e_{1}}{x}}={\frac {-{\dfrac {\partial v_{1}}{\partial e_{1}}}{\dfrac {e_{1}}{v_{1}}}}{{\dfrac {\partial v_{2}}{\partial x}}{\dfrac {x}{v_{2}}}-{\dfrac {\partial v_{1}}{\partial x}}{\dfrac {x}{v_{1}}}}}}$

右側のスケールされた導関数は弾性であり、左側のスケールされた項はスケールされた感度係数または濃度制御係数である。${\displaystyle \varepsilon _{x}^{v}}$ ${\displaystyle C_{e}^{x}}$

${\displaystyle C_{e_{1}}^{x}={\frac {\varepsilon _{e_{1}}^{1}}{\varepsilon _{x}^{2}-\varepsilon _{x}^{1}}}}$

この式をさらに簡略化することができます。反応速度は通常、 の線形関数です。例えば、ブリッグス・ハルデン方程式では、反応速度は で与えられます。この反応速度法則を と で微分すると が得られます。 ${\displaystyle v_{1}}$ ${\displaystyle e_{1}}$ ${\displaystyle v=e_{1}k_{cat}x/(K_{m}+x)}$ ${\displaystyle e_{1}}$ ${\displaystyle \varepsilon _{e_{1}}^{v_{1}}=1}$

この結果を使用すると次のようになります。

${\displaystyle C_{e_{1}}^{x}={\frac {1}{\varepsilon _{x}^{2}-\varepsilon _{x}^{1}}}}$

が摂動を受けた場合も同様の解析が可能である。この場合、 のに関する感度が得られる。 ${\displaystyle e_{2}}$ ${\displaystyle x}$ ${\displaystyle e_{2}}$

${\displaystyle C_{e_{2}}^{x}=-{\frac {1}{\varepsilon _{x}^{2}-\varepsilon _{x}^{1}}}}$

上記の式は、酵素とが中間体の定常状態濃度をどの程度制御しているかを測定します。また、定常状態の反応速度とが、およびの摂動によってどのように影響を受けるかを検討することもできます。これは、生産速度の向上に関心を持つ代謝エンジニアにとってしばしば重要です。定常状態における反応速度は、しばしばフラックスと呼ばれ、およびと略されます。この例のような線形経路では、定常状態では両方のフラックスが等しいため、経路を通るフラックスは単に と呼ばれます。における摂動の結果としてのフラックスの変化を表し、前述のように極限をとると、次の式が得られます 。${\displaystyle e_{1}}$ ${\displaystyle e_{2}}$ ${\displaystyle x}$ ${\displaystyle v_{1}}$ ${\displaystyle v_{2}}$ ${\displaystyle e_{1}}$ ${\displaystyle e_{2}}$ ${\displaystyle J_{1}}$ ${\displaystyle J_{2}}$ ${\displaystyle J}$ ${\displaystyle e_{1}}$

${\displaystyle C_{e_{1}}^{J}={\frac {\varepsilon _{x}^{1}}{\varepsilon _{x}^{2}-\varepsilon _{x}^{1}}},\quad C_{e_{2}}^{J}={\frac {-\varepsilon _{x}^{1}}{\varepsilon _{x}^{2}-\varepsilon _{x}^{1}}}}$

上記の式は、酵素がどれだけの量で定常状態のフラックスを制御しているかを示しています。ここで重要な点は、酵素濃度、つまり酵素活性の変化は、外部からの作用によってもたらされる必要があるということです。 ${\displaystyle e_{1}}$ ${\displaystyle e_{2}}$

システム方程式を用いた導出

制御方程式は、システム方程式を使用してより厳密に導くこともできます。

${\displaystyle {\dfrac {\bf {dx}}{dt}}={\bf {N}}{\bf {v}}({\bf {x}}(p),p)}$

ここで、は化学量論行列、は化学種のベクトル、はシステムに影響を与えるパラメータ（または入力）のベクトルです。代謝制御解析において重要なパラメータは酵素濃度です。このアプローチは、Heinrich、Rapoport、およびRapoport ^{[ 16 ]とRederとMazat [ 17 ]}によって普及しました。このアプローチの詳細な議論は、Heinrich & Schuster ^{[ 18 ]}およびHofmeyr ^{[ 19 ]}に記載されています。${\displaystyle {\bf {N}}}$ ${\displaystyle {\bf {x}}}$ ${\displaystyle {\bf {p}}}$

直線経路の特性

線形生化学経路は、酵素触媒反応の一連のステップです。下の図は、中間体、およびを含む3段階の経路を示しています。定常状態を維持するために、境界種とが固定されています。 ${\displaystyle S_{1}}$ ${\displaystyle S_{2}}$ ${\displaystyle X_{o}}$ ${\displaystyle X_{1}}$

酵素e1からe4によって触媒される4つの反応の直鎖

定常状態では、反応速度は各段階で同じです。これは、X_oからX_1への全体的なフラックスが存在することを意味します。

線形経路にはいくつかのよく知られた特性がある: ^{[ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]}

1. フラックス制御は経路の最初の数ステップに偏っています。平衡定数が大きくなるにつれて、フラックス制御は最初のステップにさらにシフトします。
2. 平衡に近い反応ではフラックス制御は小さくなります。
3. 可逆性を仮定すると、特定のステップにおけるフラックス制御は平衡定数の積に比例します。例えば、3ステップ経路における2番目のステップにおけるフラックス制御は、2番目と3番目の平衡定数の積に比例します。

いずれの場合も、これらの動作の根拠は、弾力性が経路を通じてどのように変化を伝達するかという観点から示されます。

代謝制御解析ソフトウェア

弾性と制御係数を直接計算できるソフトウェア ツールは多数あります。

• コパシ（GUI）
• PySCeS ^{[ 23 ]}（パイソン）
• SBW ^{[ 24 ]} (GUI)
• libroadrunner ^{[ 25 ]} (Python)
• VCell

古典制御理論との関係

古典制御理論は、工学的プロセスや機械における動的システムの制御を扱う数学の分野です。2004年にブライアン・インガルスは、古典制御理論と代謝制御解析は同一であることを示す論文^{[ 26 ]}を発表しました。唯一の違いは、代謝制御解析は周波数領域にキャストしたときにゼロ周波数応答に制限されるのに対し、古典制御理論にはそのような制限がないことです。もう1つの重要な違いは、古典制御理論^{[ 27 ]}には化学量論や質量保存の概念がないため、扱いが面倒であるだけでなく、有用な生物学的洞察をもたらす化学量論ネットワークに固有の構造特性を認識できないことです。

参照

• 分岐経路
• 生化学システム理論
• 制御係数（生化学）
• フラックス（代謝）
• 部分保存
• 律速段階（生化学）

参考文献

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外部リンク

• 代謝制御解析ウェブ