メチルフルオロアセテート
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| 名前 | |
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| 推奨IUPAC名 メチルフルオロアセテート | |
その他の名前
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| 識別子 | |
3Dモデル（JSmol） | |
| ケムスパイダー | |
| ECHA 情報カード | 100.006.563 |
| EC番号 |
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PubChem CID | |
| ユニイ | |
CompToxダッシュボード（EPA） | |
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| プロパティ | |
| FCH 2 CO 2 CH 3 | |
| モル質量 | 92.069 g·mol −1 |
| 外観 | 無色の液体 |
| 臭い | 無臭またはかすかなフルーティーな香り |
| 融点 | −40℃（−40℉; 233K） |
| 沸点 | 104℃（219℉; 377K） |
| 25℃で117 g/L | |
| 危険 | |
| 労働安全衛生（OHS/OSH）： | |
主な危険 | 極めて有毒 |
| GHSラベル： | |
    | |
| 危険 | |
| H226、H300、H315、H319、H335、H400 | |
| P210、P233、P240、P241、P242、P243、P261、P264、P270、P271、P273、P280、P301+P310、P302+P352、P303+P361+P353、P304+P340、P305+P351+P338、P312、P321、P330、P332+P313、P337+P313、P362、P370+P378、P391、P403+P233、P403+P235、P405、P501 | |
| 引火点 | −32 °C (−26 °F; 241 K) |
| 致死量または濃度（LD、LC）： | |
LD 50（中間投与量） | 6 mg/kg（マウス） |
| 関連化合物 | |
関連化合物 | |
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）における材料のものです。 | |
メチルフルオロ酢酸（MFA）は、化学式F C H 2 C O 2 CH 3で表される有機化合物です。これはフルオロ酢酸のメチルエステルであり、非常に毒性が強いです。室温では無色無臭の液体です。実験室用化学薬品や殺鼠剤として使用されています。その極めて強い毒性のため、MFAは化学兵器としての使用の可能性について研究されました。[ 1 ]
一般の人々がメチルフルオロ酢酸に曝露する可能性は低い。しかし、業務上メチルフルオロ酢酸を使用する人は、この物質を吸入したり、皮膚に直接接触したりする可能性があります。[ 2 ]
歴史
MFAは1896年にベルギーの化学者フレデリック・スワーツによって、ヨード酢酸メチルとフッ化銀の反応によって初めて合成されました。また、クロロ酢酸メチルとフッ化カリウムの反応によっても合成できます[ 1 ]。
MFAはその毒性から、第二次世界大戦中に化学兵器としての使用が研究されました。無色無臭であるため、水道水を汚染し、多くの住民を死滅させる能力があり、優れた水毒と考えられていました。終戦までに、いくつかの国が敵を衰弱させたり殺したりするためにメチルフルオロ酢酸の製造を開始しました。[ 2 ]
合成
メチルフルオロ酢酸の合成は2段階のプロセスから成ります。[ 3 ]
- フッ化カリウム（KF）と触媒を反応器内の溶媒に加え、攪拌しながら加熱する。このステップで用いる触媒は相間移動触媒であり、ドデシル（トリメチル）アンモニウムクロリド[(CH 3 (CH 2 ) 11 )(CH 3 ) 3 N] + Cl −、テトラブチルアンモニウムクロリド[(CH 3 (CH 2 ) 3 ) 4 N] + Cl −、テトラブチルアンモニウムブロミド[(CH 3 (CH 2 ) 3 ) 4 N] + Br −、またはテトラメチルアンモニウムクロリド[(CH 3 ) 4 N ] + Cl −のいずれかの化合物を用いることができる。このステップにおけるフッ化カリウムと触媒の質量比は、0.5～1：0.02～0.03である。このステップで言及される溶媒は、ジメチルホルムアミド（HCON(CH 3 ) 2）とアセトアミド（CH 3 CONH 2）の質量比が1.4〜1.6：1の混合物である。溶媒とフッ化カリウムの質量比は1.1〜2.0：0.5〜1である。
- 反応温度が100～160℃に達すると、メチルクロロアセテートClCH 2 CO 2 CH 3を5～10kg/分の速度で反応器に連続的に添加します。この際、メチルクロロアセテートとフッ化カリウムの質量比は1:0.5～1です。これらの化学物質の反応によりガス混合物が生成され、この混合物内のガスは、凝縮温度に応じて2つのコンデンサーに分割されます。メチルクロロアセテートは100～105℃に設定されたコンデンサーで凝縮され、その後、反応器に戻されて化学反応を継続します。もう一方のコンデンサー内のメチルフルオロアセテートは、20～25℃の温度で2段階のニトロ化凝縮に入り、メチルフルオロアセテートが液体に凝縮され、この反応の生成物となります。[ 3 ]
構造と反応性
メチルフルオロアセテートはフルオロ酢酸のメチルエステルです。
MFAは液体で、無臭、あるいはかすかにフルーティーな香りがする。沸点は104.5℃、融点は-35.0℃である。水に可溶（25℃で117g/L）で、石油エーテルにはわずかに溶ける。[ 2 ]
MFAは求核剤によるフッ素置換に対して耐性があるため、他のハロゲン（C− Cl、C− Br、C− I ）と比較してC−F結合の安定性が高い。他のハロ酢酸は、タンパク質の−SH基と反応するより強力なアルキル化剤である。しかし、MFAではこの反応が起こらず、MFAに独特の毒性作用を与える。[ 2 ]さらに、MFAはフルオロ酢酸（FA）化合物の誘導体であり、 MFAと 同様に毒性があり、同様の生体内変換を示す。
作用機序と代謝
一般的に、フルオロ酢酸はフルオロアセチルコエンザイム Aによってフルオロクエン酸に変換されるため有毒である。フルオロクエン酸は、クエン酸の変換に必要なアコニット酸ヒドラターゼを競合阻害によって阻害することができる。[ 4 ]これにより、クエン酸回路(TCA 回路) が中断され、クエン酸が組織に蓄積し、最終的には血漿に蓄積する。MFA は、第 2 相生体内変換プロセスで主にグルタチオントランスフェラーゼ酵素によって生体内変換される。GSH 依存性酵素はグルタチオンを MFA に結合させ、それによってMFA を脱フッ素化する。その結果、フッ化物アニオンとS -カルボキシメチルグルタチオンが生成される。フッ素の分離は、フルオロ酢酸特異的脱フッ素化酵素によって媒介される。脱フッ素化活性は主に肝臓に存在するが、腎臓、肺、心臓、精巣も活性を示す。脳内では脱フッ素化の兆候は見られません。最終的に、主要な毒性化合物であるフルオロクエン酸（FC）が生成されます。FCはアコニターゼ酵素に非常に高い親和性で結合し、TCA回路に介入します。通常、クエン酸はコハク酸に変換されますが、このプロセスは阻害されます。TCA回路はNADH、FADH2 、コハク酸を必要とするため、回路は停止し、酸化的リン酸化は阻害されます。呼吸はすぐに停止します。この毒は非常に速く作用し、解毒剤はありません。
哺乳類はMFAに耐性がない。しかし、オーストラリアに生息するいくつかの種（例えば、フッ化オポッサム）は、グルタチオン-S-トランスフェラーゼを用いてフルオロ酢酸を代謝することで、ある程度の耐性を示す。[ 5 ]フルオロ酢酸またはフルオロクエン酸からフッ素を除去することができる。フッ素は、アリール基とアルキル基をグルタチオン抱合体に変換することで解毒に関与する。炭素の求核攻撃によりC-F結合が切断され、S-カルボキシメチルグルタチオンが形成される。これはその後、 S-カルボキシメチルシステインとして排泄される。[ 5 ]
生体内変換MFAの消失半減期は約2日です。投与されると、MFAは主に血漿中に存在しますが、肝臓、腎臓、筋組織にも微量に存在します。[ 6 ]
毒性
MFAは痙攣性毒物であり、中毒患者に重度の痙攣を引き起こします。 [ 7 ]呼吸不全により死に至ります。[ 6 ]
様々な動物について、メチルフルオロ酢酸の毒性が経口投与および皮下注射で確認されています。投与量はイヌの 0.1 mg/kg からサルの 10～12 mg/kg までの範囲で、かなりのばらつきがあります。これらの動物では、感受性が低下する順序はイヌ、モルモット、ネコ、ウサギ、ヤギ、そしておそらくウマ、ラット、マウス、サルの順です。ラットとマウスについては、吸入による毒性が他の動物よりも詳細に調査されています。ラットとマウスのLD 50は、5 分間でそれぞれ 450 mg/m 3と 1,000 mg/m 3以上です。イヌ、モルモット、ネコ、ウサギ、ヤギ、ウマ、ラット、マウス、サルにおいて、この物質の薬理学的影響が経口投与および注射で調査されています。メチルフルオロ酢酸は、進行性の呼吸抑制を引き起こし、ほとんどの動物において痙攣を引き起こす毒物です。皮膚に塗布した場合は毒性はありませんが、吸入、注射、経口摂取した場合は毒性があります。ラット、ネコ、アカゲザルにおいて、メチルフルオロ酢酸の作用は、ニコチン、ストリキニーネ、レプタゾール、ピクロトキシン、および電気刺激による痙攣と同様の作用を示すことが確認されています。痙攣のパターンはレプタゾールのものと類似していると考えられています。窒息の兆候以外には、ほとんど症状は見られません。これらの動物の死後にメチルフルオロ酢酸が発見される。少数のウサギ、イヌ、ヤギで血糖値、ヘモグロビン、血漿タンパク質、非タンパク質性窒素、血清中のカリウム、カルシウム、塩素、無機リン酸の推定が行われた。血液の変化には、ヘモグロビンが 20 ～ 60 % 上昇、血糖値が最大 90 % 上昇、無機リン酸が 70 ～ 130 % 上昇、血清カリウムがそれほど顕著ではないが非タンパク質性窒素とカリウムが最終的に上昇するなどがある。メチルフルオロ酢酸はレプタゾールと同様に中枢神経系全体に影響を及ぼし、高次中枢は低次中枢よりも敏感である。メチルフルオロ酢酸は少量では血圧にほとんど影響しないが大量に摂取するとニコチンに似た作用を及ぼす。さらに呼吸数と呼吸量を刺激し呼吸不全を引き起こすが、呼吸記録からその原因はおそらく中枢性であることが分かる。メチルフルオロ酢酸は、刺激の照射が促進されることで痙攣を引き起こすまで、膝反射反応を増強するようです。脊髄ネコの反射弓では、神経伝導が促進され、閾値刺激が低下します。メチルフルオロ酢酸はラットの電気痙攣閾値を約10分の1に低下させます。メチルフルオロ酢酸は強力な痙攣剤であると同時に呼吸抑制剤でもあるため、治療の困難さが強調されていますが、ヒトへの治療提案もなされています。メチルフルオロ酢酸は、げっ歯類などの害虫駆除用の毒物として使用される場合、食品や水の汚染物質として深刻な危険をもたらします。検出や分解が容易ではなく、経口摂取と注射の両方で同等の毒性があるためです。[ 6 ]
環境曝露
メチルフルオロ酢酸は化学試薬として製造・使用され、複数の廃棄物処理を通じて環境中に放出される可能性があります。殺鼠剤として使用された際には、環境中に直接放出され、大気中で分解されました。大気中に放出された場合、25℃における推定蒸気圧は31mmHgであり、メチルフルオロ酢酸は大気中で蒸気としてのみ存在することを示しています。[ 2 ]気相状態のメチルフルオロ酢酸は、大気中で光化学的に生成されたヒドロキシルラジカルとの反応によって分解されます。この反応の大気中における半減期は98日と推定されています。
MFAには290nmを超える波長で吸収する 発色団が含まれていないため、太陽光による直接光分解の影響を受けにくいと考えられます。[ 2 ]
動物への影響
動物への影響は非常に急速かつ強力に現れ、いずれも死に至ります。高濃度のMFA蒸気に曝露しても、動物は30～60分経過するまで症状が現れません。[ 6 ]研究によると、その後、激しい反応が起こり、数時間で死亡に至ったとのことです。静脈注射すると、マウス、ラット、モルモットは15分～2時間後に症状を示します。動物はおとなしくなり、ぐったりとします。ウサギも同様の潜伏期間と筋力低下を示します。[ 6 ]イヌは活動亢進の症状を示します。代謝率が高いためイヌはより敏感であり、最終的には呼吸もできなくなります。魚は代謝が遅いためより耐性があり[ 4 ]、そのため魚の体内に蓄積することはないと予想されます。また、微量のフルオロ酢酸を含む植物に生息するオーストラリアの草食動物（オポッサムや種子食の鳥など）は、ある程度の耐性を示します。これは、フルオロ酢酸の解毒、またはグルタミン酸（GSH）存在下でのアコニターゼのフルオロクエン酸に対する耐性増加によって起こります。一部の昆虫は毒素を液胞に貯蔵し、後で使用することができます。[ 4 ]非常に危険なMFAは、人命を危険にさらすことなく動物を毒殺するために使用することはできません。
解毒療法
MFAに対する解毒剤は知られていないが、MFA中毒の治療に関してはいくつかの提案がある。中毒直後に速効性麻酔薬を静脈注射することが推奨される。麻酔薬としてはペントタールナトリウムまたはエビパンナトリウムを使用し、続いてフェノバルビタールナトリウムまたは直腸アベルチンなどの長時間作用型皮質抑制剤を筋肉内注射する。その後、BLBマスクと人工呼吸器の使用とともに、酸素供給を注意深く監視する必要がある。てんかん重積状態の場合と同様に、高張ブドウ糖の静脈内投与が必要になる可能性がある。最後に、痙攣を抑えるために塩化ツボクラリンを慎重に使用する必要がある。 [ 6 ]嘔吐が起こった場合は、気道を確保するために患者を前かがみにする。
あるいは、フルオロクエン酸の合成を阻害し、ミトコンドリア内のアコニターゼを阻害し、ミトコンドリアからクエン酸を排出してTCA回路を維持することを目的とした治療法があります。現在のところ、FC形成に対してエタノールが最も効果的であることが証明されています。エタノールが酸化されると血中酢酸濃度が上昇し、FC産生が阻害されます。ヒトでは、96%エタノール40～60 mLを経口投与し、最初の1時間は5～10%エタノール1.0～1.5 g/kgを静脈内投与し、その後6～8時間は0.1 g/kgを静脈内投与することが推奨されています。この治療法は、MFAと密接に関連するフルオロ酢酸（FA）中毒を対象としているため、MFAを対象としたこの治療法は、他の結果をもたらす可能性があります。[ 8 ]
モノアセチン（グリセロールモノ酢酸）による治療は、FA中毒の抑制に有効でした。モノアセチンは血中酢酸濃度の上昇を助け、心臓、脳、腎臓におけるクエン酸濃度を低下させます。しかし、これは実験的にのみ検証されています。サルでは、モノアセチンはFAの作用を逆転させ、すべての生物学的作用を正常化しました。[ 8 ]エタノールと同様に、モノアセチンはFA中毒に有効です。
これまでMFAに対する実証された治療法は存在しません。しかし、FAとMFAは密接に関連した化合物であるため、前述の治療法はMFAを対象とした治療の出発点となり得ます。[ 8 ]
参照
参考文献
- ^ a b Gribble, Gordon W. (1973年7月). 「フルオロ酢酸の毒性」(PDF) . Journal of Chemical Education . 50 (7): 460–2 . Bibcode : 1973JChEd..50..460G . doi : 10.1021/ed050p460 . PMID 4711243 .
- ^ a b c d e f国立生物工学情報センター. PubChemデータベース. メチルフルオロアセテート, CID=9959, https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Methyl-fluoroacetate (2020年3月20日アクセス)
- ^ a b侯红军杨华春司腾飞薛旭金杨明霞师玉萍邹英武贺志荣姚超 (2015).特許識別番号 CN104292104B。場所: Google の特許
- ^ a b c Leong, L., Khan, S., Davis, CK, Denman, SE, & McSweeney, CS (2017). 植物中のフルオロ酢酸 - その分布、家畜への毒性、微生物による解毒作用のレビュー. Journal of animal science and biotechnology, 8, 55.
- ^ a b Mead, RJ, Oliver, AJ, & King, DR (1979). フクロギツネ（Trichosurus vulpecula）におけるフルオロ酢酸の代謝と脱フッ素化. オーストラリア生物科学誌, 32(1), 15-26.
- ^ a b c d e f Foss, GL (1948年6月). 「動物におけるメチルフルオロ酢酸（MFA）の毒性学および薬理学、ならびに実験的治療に関する若干の注釈」 . British Journal of Pharmacology and Chemotherapy . 3 (2): 118– 127. doi : 10.1111 / j.1476-5381.1948.tb00362.x . PMC 1509813. PMID 18866990 .
- ^ Saunders, BC; Stacey, GJ (1948). 「358. C–F結合を含む有毒フッ素化合物。パートI. メチルフルオロ酢酸および関連化合物」. J. Chem. Soc . 70 : 1773–1779 . doi : 10.1039/jr9480001773 . PMID 18106001 .
- ^ a b c Goncharov, NV, Jenkins, RO, & Radilov, AS (2006). フルオロ酢酸の毒性学：レビューと治療研究への可能性. Journal of Applied Toxicology: An International Journal, 26(2), 148-161.
