メチルトランスフェラーゼ

代表的なヒストンメチルトランスフェラーゼであるSET7/9。SAM（青）とメチル化中のペプチド（黒）を示す。PDB: 4J83からレンダリング。
SN2類似のメチル基転移反応。簡略化のため、SAM補因子とシトシン塩基のみを示している。

メチルトランスフェラーゼは基質をメチル化する酵素の大きなグループですが、構造的特徴に基づいていくつかのサブクラスに分類できます。最も一般的なメチルトランスフェラーゼのクラスはクラスIで、すべてS -アデノシルメチオニン(SAM)を結合するためのロスマンフォールドが含まれています。クラスIIメチルトランスフェラーゼにはSETドメインが含まれており、SETドメインヒストンメチルトランスフェラーゼがその一例です。また、クラスIIIメチルトランスフェラーゼは膜結合型です。 [ 1 ]メチルトランスフェラーゼは、メチル基転移反応において異なる基質を利用する異なるタイプに分類することもできます。これらのタイプには、タンパク質メチルトランスフェラーゼ、DNA/RNAメチルトランスフェラーゼ、天然物メチルトランスフェラーゼ、およびSAM非依存型メチルトランスフェラーゼが含まれます。SAMはメチルトランスフェラーゼの古典的なメチル供与体ですが、自然界には他のメチル供与体の例も見られます。メチル基転移の一般的なメカニズムは、S N 2に似た求核攻撃であり、メチオニン硫黄が脱離基として機能し、それに結合したメチル基が求電子剤として働き、メチル基を酵素基質に転移させます。この過程で、SAMはS -アデノシルホモシステイン（SAH）に変換されます。SAM-メチル結合の切断と基質-メチル結合の形成はほぼ同時に起こります。これらの酵素反応は多くの経路で見られ、遺伝性疾患、癌、代謝性疾患に関与しています。メチル基転移のもう1つのタイプは、ラジカルS-アデノシルメチオニン（SAM）です。これは、一次代謝物、タンパク質、脂質、RNA中の不活性炭素原子のメチル化です。

関数

遺伝学

メチル化は、他のエピジェネティック修飾と同様に、転写、遺伝子の安定性、そして親からのインプリンティングに影響を及ぼします。[ 2 ]メチル化はクロマチン構造に直接影響を与え、遺伝子転写を調節したり、遺伝子自体に変異を与えることなく、遺伝子を完全にサイレンシングまたは活性化したりすることができます。この遺伝子制御のメカニズムは複雑ですが、DNAの低メチル化および高メチル化は多くの疾患に関与しています。

タンパク質調節

タンパク質のメチル化は、タンパク質間相互作用、タンパク質-DNA 相互作用、およびタンパク質の活性化 において調節的な役割を果たします。

例： 重要な有糸分裂タンパク質であるRCC1は、染色体のセントロメアと相互作用できるようにメチル化されています。これはタンパク質間相互作用の制御の一例であり、メチル化はRCC1のヒストンタンパク質H2AおよびH2Bへの結合を制御します。RCC1とクロマチンの相互作用もまた、タンパク質-DNA相互作用の一例です。RCC1がメチル化されると、RCC1の別のドメインがDNAと直接相互作用します。RCC1がメチル化されていない場合、分裂細胞は複数の紡錘体極を持ち、通常は生存できません。

p53はリジンをメチル化することで、DNA損傷応答における自身の活性化および他のタンパク質との相互作用を制御します。これは、タンパク質間相互作用とタンパク質活性化の制御の一例です。p53は、 DNA修復経路を活性化し、アポトーシスを開始し、細胞周期を一時停止させる既知の腫瘍抑制因子です。全体として、p53はDNAの変異に応答し、細胞に変異を修復するか、変異ががん化に寄与しないように細胞死を開始するようシグナルを送ります。

NF-κB（炎症に関与するタンパク質）は、メチルトランスフェラーゼSETD6のメチル化標的として知られています。SETD6は、NF-κBのサブユニットの一つであるRelAを阻害することで、NF-κBシグナル伝達を遮断します。これにより転写活性化と炎症反応が抑制されるため、NF-κBのメチル化は、この経路を介した細胞シグナル伝達を抑制する制御プロセスとなります。[ 3 ]

天然物メチルトランスフェラーゼは、補因子、シグナル伝達分子、代謝産物の利用可能性など、代謝経路への様々な入力を提供します。これにより、タンパク質の活性を制御することで、様々な細胞経路が制御されます。

種類

ヒストンメチルトランスフェラーゼ

リジンヒストンメチルトランスフェラーゼによって触媒される反応の一般的なスキーム

ヒストンメチルトランスフェラーゼは、エピジェネティックレベルでの遺伝子制御に極めて重要である。これらは主に、ε窒素のリジンとヒストンテールのアルギニングアニジン基を修飾する。リジンメチルトランスフェラーゼとアルギニンメチルトランスフェラーゼはそれぞれ異なるクラスの酵素であるが、どちらもヒストン基質のメチル供与体としてSAMに結合する。リジンアミノ酸は1つ、2つ、または3つのメチル基で修飾することができ、アルギニンアミノ酸は1つまたは2つのメチル基で修飾することができる。これにより正電荷の強さと残基の疎水性が増し、他のタンパク質がメチルマークを認識できるようになる。この修飾の効果は、ヒストンテール上の修飾の位置と、その周囲の他のヒストン修飾に依存する。修飾の位置は、DNA配列、小さな非コードRNA、およびDNA自体のメチル化によって部分的に決定することができる。脊椎動物においてメチル化されるのは、ヒストンH3またはH4が最も一般的です。メチル化部位周辺の遺伝子の転写は、増加または減少のいずれかが起こります。転写の増加はクロマチン凝縮の減少の結果であり、転写の減少はクロマチン凝縮の増加の結果です。[ 4 ]ヒストン上のメチル化マークは、クロマチンをさらに修飾する他のタンパク質のリクルートメントの場となることで、これらの変化に寄与します。[ 5 ]

N末端メチルトランスフェラーゼ

N-αメチルトランスフェラーゼによって触媒される反応の代表的なスキームと代表的な基質。修飾されるN末端残基はセリンである。

N-αメチルトランスフェラーゼは、SAMからタンパク質標的のN末端窒素にメチル基を転移する。N末端メチオニンは最初に別の酵素によって切断され、X-プロリン-リジンコンセンサス配列がメチルトランスフェラーゼによって認識される。すべての既知の基質について、Xアミノ酸はアラニン、セリン、またはプロリンである。この反応により、メチル化タンパク質とSAHが生じる。ヒトにおけるこれらのメチルトランスフェラーゼの既知の標的には、RCC-1（核輸送タンパク質の調節因子）や網膜芽細胞腫タンパク質（過剰な細胞分裂を阻害する腫瘍抑制タンパク質）がある。RCC-1のメチル化は、核膜がない場合に一部の核タンパク質の局在を調整するため、有糸分裂において特に重要である。RCC-1がメチル化されていない場合、余分な紡錘体極の形成に続いて細胞分裂が異常となる。[ 6 ]網膜芽細胞腫タンパク質のN末端メチル化の機能は不明である。

DNA/RNAメチルトランスフェラーゼ

DNAメチルトランスフェラーゼによって付加されたメチル基を持つ5'-メチルシトシン分子（赤で強調表示）
DNAメチルトランスフェラーゼによって付加されたメチル基を持つ5'-メチルシトシン分子（赤で強調表示）

遺伝子調節の重要な要素である DNA メチル化は、主に塩基シトシンの 5 番目の炭素で起こり、5' メチルシトシンを形成します(左を参照)。[ 7 ]メチル化は、DNMT1、DNMT2 (DNA ではなく tRNA をメチル化する機能を反映して TRDMT1 に改名)、DNMT3 などのDNA メチルトランスフェラーゼ酵素によって触媒されるエピジェネティックな修飾です。これらの酵素は、 S-アデノシルメチオニンをメチル供与体として使用し、3 つの形式間で高度に保存された構造的特徴がいくつか含まれています。これには、S-アデノシルメチオニン結合部位、反応機構に重要なチオレートアニオンを形成する近接するプロリン-システインペア、およびシトシン基質結合ポケットが含まれます。DNA メチルトランスフェラーゼの多くの特徴は、細菌から哺乳類まで多くの生物群にわたって高度に保存されています。特定の遺伝子の発現を制御することに加えて、メチル化されたDNA認識部位にのみ結合するさまざまなタンパク質複合体があり、その多くは人間の健康に関係しています。初期のDNAメチルトランスフェラーゼの多くは、多くの原始RNA種を保護するためにRNAワールドで活性化するはずのRNAメチルトランスフェラーゼから派生したと考えられてきました。 [ 8 ] RNAメチル化は、 mRNA、rRNA、tRNA 、 snoRNA、 snRNA 、miRNA、tmRNA、およびウイルスRNA種など、 さまざまな種類のRNA種で観察されています。特定のRNAメチルトランスフェラーゼは、細胞の周りを支配する必要性と環境に応じてRNA種にこれらをマークするために細胞によって使用され、分子エピジェネティクスと呼ばれる分野の一部を形成します。2' -O-メチル化、m6Aメチル化、m1Gメチル化、m5Cは、さまざまな種類のRNAで観察される最も一般的なメチル化マークです。

6Aは以下のような化学反応を触媒する酵素である。[ 9 ]

S-アデノシル-L-メチオニン + DNAアデニン S-アデノシル-L-ホモシステイン + DNA 6-メチルアミノプリン

m6Aは2015年まで主に原核生物で発見されていましたが、その後一部の真核生物でも特定されました。m6AメチルトランスフェラーゼはDNAのC-6位のアミノ基をメチル化し、宿主システムが制限酵素によって自身のゲノムを消化するのを防ぎます。[ 10 ]

m5Cは遺伝子転写を制御する役割を果たしている。m5CトランスフェラーゼはDNA中のシトシンのC-5位にC5-メチルシトシンを生成する酵素であり、ほとんどの植物と一部の真核生物に見られる。[ 11 ]

天然物メチルトランスフェラーゼ

PNMT によって触媒される、ノルエピネフリンをエピネフリンに変換する反応。

天然物メチルトランスフェラーゼ（NPMT）は、天然に生成される小分子にメチル基を付加する多様な酵素群です。多くのメチルトランスフェラーゼと同様に、SAMはメチル供与体として利用され、SAHが生成されます。メチル基はS、N、O、またはC原子に付加され、これらの原子のどれが修飾されるかによって分類され、O-メチルトランスフェラーゼが最大のクラスを占めています。これらの反応のメチル化生成物は、補因子、色素、シグナル伝達化合物、代謝物など、さまざまな機能を果たします。NPMTは、これらの化合物の反応性と利用可能性を変更することで、調節的役割を果たすことができます。これらの酵素は、種またはより小さな種のグループ内の特殊な経路に小分子を提供するという、より特異的な機能を果たすため、異なる種間で高度に保存されていません。この多様性を反映して、一般的な酸塩基触媒、金属触媒 （ 2014年2月27日アーカイブ、 Wayback Machine） 、触媒アミノ酸を必要としない近接効果や脱溶媒和効果など、多様な触媒戦略が存在します。NPMTはメチルトランスフェラーゼの中で最も機能的に多様なクラスです。[ 12 ]

SAMはラジカル機構によりメチル基を供与し、カフェイン（R1 = R2 = R3 = CH3 ）、テオブロミン（チョコレートに含まれるアルカロイド）（R1 = H、R2 = R3 = CH3 ）、テオフィリン（R1 = R2 = CH3 、 R3 = H）を生成します。[ 13 ]

ヒトにおけるこの酵素クラスの重要な例としては、ノルエピネフリンをエピネフリンに変換するフェニルエタノールアミンN-メチルトランスフェラーゼ（PNMT） [ 14 ]や、ヒスタミン代謝の過程でヒスタミンをメチル化するヒスタミンN-メチルトランスフェラーゼ（HNMT）[ 15 ]が挙げられる。カテコール-O-メチルトランスフェラーゼ（COMT）は、ドーパミン、エピネフリン、ノルエピネフリンを含むカテコールアミンと呼ばれる分子のクラスを分解する。[ 16 ]

SAM非依存性メチルトランスフェラーゼ

メタノール、メチルテトラヒドロ葉酸、モノメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、メタンチオール、メチルテトラヒドロメタノプテリン、クロロメタンはすべて、生物学においてメチル基供与体として見られるメチル供与体であり、典型的には補因子ビタミンB12を使用する酵素反応において見られる。[ 17 ]これらの基質は、メチオニン生合成、メタン生成、酢酸生成などのメチル基転移経路に寄与する。

ラジカルSAMメチルトランスフェラーゼ

異なるタンパク質構造と触媒機構に基づき、ラジカルSAM（RS）メチラーゼにはクラスA、B、Cの3種類があります。クラスA RSメチラーゼは4種類の酵素の中で最も特徴が明らかであり、RlmNとCfrの両方と関連しています。RlmNは細菌中に遍在し、翻訳の忠実性を高めます。RlmNは23 S rRNA中のアデノシン2503（A2503）のC2位とアデノシン（A37）のC2位のメチル化を触媒します。一方、CfrはA2503のC8位のメチル化を触媒し、C2位のメチル化も触媒します。[ 18 ]クラスBは現在、ラジカルSAMメチラーゼの中で最大のクラスであり、sp 2混成炭素原子とsp 3混成炭素原子の両方を異なる基質セットでメチル化できる。一方、sp 2混成炭素原子のみを触媒するクラスAはメチル化できない。クラスBを他のメチラーゼと区別する主な違いは、RSドメインに結合するN末端コバラミン結合ドメインが追加されていることである。[ 19 ]クラスCメチラーゼはRS酵素であるコプロポルフィリノーゲンIIIオキシダーゼ（HemN）と相同配列を持ち、コプロポルフィリノーゲンIIIオキシダーゼもsp 2混成炭素中心のメチル化を触媒するが、クラスAのメチル化機構に必要な2つのシステインを欠いている。[ 18 ]

臨床的意義

関連するメチル基が赤で強調表示された生物学的メチル供与体

遺伝子発現や機能を制御するあらゆる生物学的プロセスと同様に、異常な DNA メチル化はICF、レット症候群、脆弱 X 症候群などの遺伝性疾患に関連しています。[ 2 ]がん細胞は一般に DNA メチル化活性が低いのが典型的ですが、正常細胞ではメチル化されていない部位で過剰メチル化が見られることが多く、この過剰メチル化は腫瘍抑制遺伝子を不活性化する方法として機能することがよくあります。全体的な DNA メチルトランスフェラーゼ活性の阻害が治療オプションとして提案されていますが、シトシン基質の類似体である DNMT 阻害剤はシトシンとの類似性のために毒性が強いことがわかっています (右を参照)。このヌクレオチドとの類似性により、阻害剤がDNA 翻訳に組み込まれ、機能しない DNA が合成されます。

抗生物質リネゾリドのリボソームRNA結合部位を変化させるメチラーゼは、リボソームRNAに作用する他の抗生物質に対する交差耐性を引き起こす。この遺伝子を伝達できるプラスミドベクターは、潜在的に危険な交差耐性の原因となる。[ 20 ]

疾患に関連するメチルトランスフェラーゼ酵素の例:

医薬品の発見と開発における応用

最近の研究では、天然抗がん剤のメチル化に関与するメチルトランスフェラーゼが、メチル基の代わりに代替アルキル基を有するS-アデノシルメチオニン（SAM）類似体を利用することが明らかになりました。創薬・開発の文脈において、異なるアルキル化を有するSAM類似体を生成・利用するための簡便な化学酵素プラットフォームの開発は、アルキルランダム化として知られています。[ 21 ]

がん治療への応用

ヒト細胞において、m5Cは癌における異常な腫瘍細胞と関連していることが明らかになっています。[ 22 ] m5Cの役割と潜在的な応用としては、癌における損傷したDNAの高メチル化と低メチル化のバランスをとることが挙げられます。両タイプの癌細胞（高メチル化/低メチル化）におけるm5C量を変化させ、癌細胞の増殖を抑制するのに必要な濃度に達することで、DNAのエピジェネティックな修復が可能になります。[ 23 ]

例

例:

参考文献

  1. ^ Katz, JE; Dlakic, M; Clarke S (2003年7月18日). 「ゲノムオープンリーディングフレームからの推定メチルトランスフェラーゼの自動同定」 . Molecular & Cellular Proteomics . 2 (8): 525–40 . doi : 10.1074/mcp.M300037-MCP200 . PMID  12872006 .
  2. ^ a bシェドレッキ、P; Zielenkiewicz、P (2006)。「哺乳類 DNA メチルトランスフェラーゼ」。アクタ ビオキミカ ポロニカ。53 (2): 245–56 .土井: 10.18388/abp.2006_3337。PMID 16582985。 
  3. ^ Levy, Dan; et al. (2010年12月5日). 「SETD6によるNF-κBサブユニットRelAのリジンメチル化は、クロマチンにおけるヒストンメチルトランスフェラーゼGLPの活性とNF-κBシグナル伝達の持続的抑制を結びつける」 . Nature Immunology . 12 (1): 29– 36. doi : 10.1038/ni.1968 . PMC 3074206. PMID 21131967 .  
  4. ^ Turner, Bryan M. (2001).クロマチンと遺伝子制御：エピジェネティクスのメカニズム. マサチューセッツ州マールデン：ブラックウェルサイエンス. ISBN 978-0865427433。
  5. ^ Greer, Eric L.; Shi, Yang (2012年4月3日). 「ヒストンのメチル化：健康、疾患、そして遺伝におけるダイナミックなマーク」 . Nature Reviews Genetics . 13 (5): 343– 357. doi : 10.1038/nrg3173 . PMC 4073795. PMID 22473383 .  
  6. ^ Clarke, Paul (2007年5月). 「RCC1の尾部によるアンカーリング」. Nature Cell Biology . 9 (5): 485– 487. doi : 10.1038/ncb0507-485 . PMID 17473856. S2CID 711645 .  
  7. ^ Lan, J; Hua, S; He, X; Zhang, Y (2010). 「哺乳類のDNAメチルトランスフェラーゼとメチル結合タンパク質」. Acta Biochimica et Biophysica Sinica . 42 (4): 243– 52. doi : 10.1093/abbs/gmq015 . PMID 20383462 . 
  8. ^ Rana, Ajay K.; Ankri, Serge (2016-01-01). 「RNAワールドの復活：RNAメチルトランスフェラーゼの出現に関する考察」 . Frontiers in Genetics . 7 : 99. doi : 10.3389/fgene.2016.00099 . PMC 4893491. PMID 27375676 .  
  9. ^ Kessler, Christoph; Manta, Vicentiu (1990-01-01). 「制限酵素およびDNA修飾メチルトランスフェラーゼの特異性 — レビュー（第3版）」. Gene . 92 (1): 1– 240. doi : 10.1016/0378-1119(90)90486-B . ISSN 0378-1119 . PMID 2172084 .  
  10. ^ Narva, Kenneth E.; Van Etten, James L.; Slatko, Barton E.; Benner, Jack S. (1988-12-25). 「真核生物DNA [N6-アデニン]メチルトランスフェラーゼM·CviBIIIのアミノ酸配列は、原核生物のアイソシゾマーM·TaqIおよびその他のDNA [N6-アデニン]メチルトランスフェラーゼと類似領域を有する」. Gene . 74 (1): 253– 259. doi : 10.1016/0378-1119(88)90298-3 . ISSN 0378-1119 . PMID 3248728 .  
  11. ^ Posfai, Janos; Bhagwat, Ashok S.; Roberts, Richard J. (1988-12-25). 「シトシンメチルトランスフェラーゼに特異的な配列モチーフ」. Gene . 74 (1): 261– 265. doi : 10.1016/0378-1119(88)90299-5 . ISSN 0378-1119 . PMID 3248729 .  
  12. ^ Liscombe, David K.; Louie, Gordon V.; Noel, Joseph P. (2012). 「天然物メチルトランスフェラーゼの構造、メカニズム、分子進化」. Natural Product Reports . 29 (10): 1238–50 . doi : 10.1039/c2np20029e . PMID 22850796 . 
  13. ^芦原 浩; 横田 隆夫; クロジエ アラン (2013).プリンアルカロイドの生合成と分解. 植物学研究の進歩. 第68巻. pp.  111– 138. doi : 10.1016/B978-0-12-408061-4.00004-3 . ISBN 9780124080614。
  14. ^ 「PNMTフェニルエタノールアミンN-メチルトランスフェラーゼ」 NCBI遺伝子検査レジストリ。2014年2月18日閲覧。
  15. ^ 「HNMTヒスタミンN-メチルトランスフェラーゼ」 NCBI遺伝子検査登録簿。 2014年2月18日閲覧。
  16. ^ 「COMT カテコール-O-メチルトランスフェラーゼ」 NCBI遺伝子検査レジストリ. 2014年2月18日閲覧。
  17. ^ Ragsdale, SW「テトラヒドロ葉酸とビタミンB12が関与するメチル基転移の触媒」ビタミンおよびホルモン、2008年。
  18. ^ a b Bauerle, Matthew R.; Schwalm, Erica L.; Booker, Squire J. (2015-02-13). 「ラジカルS-アデノシルメチオニン（SAM）依存性メチル化の機構的多様性」 . The Journal of Biological Chemistry . 290 (7): 3995– 4002. doi : 10.1074/jbc.R114.607044 . ISSN 0021-9258 . PMC 4326810. PMID 25477520 .   
  19. ^ Sofia, HJ; Chen, G.; Hetzler, BG; Reyes-Spindola, JF; Miller, NE (2001-03-01). 「ラジカルSAM：既知の生合成経路における未解明のステップとラジカル機構を結びつける新規タンパク質スーパーファミリー：新たな分析法と情報可視化法を用いた機能解析」 . Nucleic Acids Research . 29 (5): 1097– 1106. doi : 10.1093/nar/29.5.1097 . ISSN 1362-4962 . PMC 2972 ​​6. PMID 11222759 .   
  20. ^モラレス G、ピカソ JJ、バオス E、カンデル FJ、アリビ A、ペラエス B、アンドラーデ R、デ ラ トーレ MA、フェレレス J、サンチェス＝ガルシア M (2010 年 3 月)。「リネゾリド耐性黄色ブドウ球菌の発生に関する最初の報告では、リネゾリドに対する耐性はcfr遺伝子によって媒介されている。 」クリン。感染する。ディス。50 (6): 821–5 .土井: 10.1086/650574。PMID 20144045。 
  21. ^ Singh, S; Zhang, J; Huber, TD; Sunkara, M; Hurley, K; Goff, RD; Wang, G; Zhang, W; Liu, C; Rohr, J; Van Lanen, SG; Morris, AJ; Thorson, JS (2014年4月7日). 「S-アデノシル-(L)-メチオニン類似体の合成と利用のための簡便な化学酵素戦略」 . Angewandte Chemie International Edition in English . 53 (15): 3965–9 . doi : 10.1002/anie.201308272 . PMC 4076696. PMID 24616228 .  
  22. ^ Jones, Peter A. (1996-06-01). 「DNAメチル化エラーと癌」 . Cancer Research . 56 (11): 2463–2467 . ISSN 0008-5472 . PMID 8653676 .  
  23. ^ D, Hanahan; Ra, Weinberg (2011-03-04). 「がんの特徴：次世代」 . Cell . 144 (5): 646–74 . doi : 10.1016/j.cell.2011.02.013 . PMID 21376230 . 

さらに読む

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