CYLD皮膚症候群
CYLD皮膚症候群
その他の名前多発性家族性毛包上皮腫、ブルック・シュピーグラー症候群、家族性円柱腫症、嚢胞状腺様上皮腫
専門皮膚科、外科、腫瘍学
症状多発性良性皮膚腫瘍
合併症悪性腫瘍の形成
通常の発症思春期またはそれ以前
間隔一生
原因CYLD遺伝子変異
処理外科手術
頻度レア
死亡者（数レア

CYLD皮膚症候群（CCS）には、3つのまれな遺伝性皮膚付属器腫瘍症候群、すなわち多発性家族性毛包上皮腫（MFT1）（嚢胞状上皮腫アデノイド、ブルック嚢胞状上皮腫アデノイド上皮腫とも呼ばれる[ 1 ]）、ブルック・シュピーグラー症候群（BSS）、および家族性円柱腫症（FC）が含まれます。[ 2 ]皮膚付属器腫瘍は、正常な皮膚に見られる4つの主要な付属器構造（毛包、脂腺、アポクリン汗腺、エクリン汗腺）のいずれかに分化した（つまり幹細胞から成熟した）組織で構成される皮膚腫瘍の大きなグループです。[ 3 ] CCS腫瘍は毛包腫瘍です。[ 2 ]

MFT1、BSS、FC型のCCS患者は、 2つのCYLD （CYLDリジン63脱ユビキチン化酵素）遺伝子のいずれかに生殖細胞系列（すなわち、個体を生み出す生殖細胞に存在する）変異を有しています。これらの患者は、MFT1、BSS、および/またはFC型の皮膚腫瘍に集積する傾向があり、腫瘍の位置、組織、および顕微鏡的所見はそれぞれ異なります。[ 4 ]しかしながら、CCS患者家族のメンバーは、FC型、MFT1型、またはBSS型のいずれかのパターンを呈する可能性があります。[ 5 ]さらに、これらの異なるパターンは、CCS患者の予後や経過にほとんど影響を与えません。[ 4 ]遺伝性CYLD変異を有するMFT1、BSS、またはFC型の毛包腫瘍患者に適用される「CYLD皮膚症候群」という用語は、2009年にRajanらによって初めて提唱されました。[ 6 ]

CCS患者は、一般的に若年期から始まり、生涯を通じて良性皮膚腫瘍が増加し続けます。稀に悪性腫瘍を発症する場合もありますが、その多くは良性腫瘍から発生したものと思われます。容認できないほど症状が悪化したり、外観を著しく損なったり、悪性度が増したりする腫瘍は、外科的切除法に加え、悪性腫瘍やその他の医学的問題がある場合は放射線療法で治療します。外科的に切除できない腫瘍の場合は、放射線療法のみで治療できる場合もあります。CCS患者は全員、悪性腫瘍の発生を確認するために、毎年またはそれ以上の頻度で定期的な追跡検査を受けるべきです。CCS患者とその近親者は、徹底的な遺伝カウンセリングを受けるべきです。[ 2 ]これらの腫瘍に対する最善の治療法（薬剤を含む）を見つけるための研究が必要です。[ 2 ]

プレゼンテーション

CCS の患者は一般にこの疾患の家族歴があり、頭部や胴体に多数（時には 100 個以上）の良性毛包腫瘍を呈します。 [ 7 ]腫瘍は通常は思春期に始まり、成人期を通して徐々に蓄積していきますが[ 2 ]、1 歳の幼児に発生することもあります。[ 4 ]重症例では、腫瘍によって外観が著しく損なわれ、頭皮、顔面、および/または陰部などのその他の毛髪部位のほとんどに広がり、[ 2 ]まれに悪性となり、皮膚以外の部位に転移することもあります。[ 8 ]ミリア、つまりエクリン汗腺の詰まりによって生じる目立たない小さな皮膚の白斑も CCS で発生することがあり、これが CCS の唯一の兆候となることもあります。これらの人は後に腫瘍を発症することがあり、本格的な病気の子供を持つリスクがあります。[ 2 ] CCSの症状は、腫瘍の顕微鏡的組織病理学（次のセクションを参照）に関連しています。つまり、腫瘍は非家族性円柱腫、棘細胞腺腫、および/または毛包上皮腫に類似することがあります。円柱腫様CCS腫瘍は、通常ピンク色の滑らかな結節性腫瘤として現れ、半透明の場合もあり、表層血管がある場合があり、何年もかけて徐々に成長し、数センチメートル（cm）の大きさに達することがあります。これらの腫瘍が2つ以上融合して、はるかに大きなサイズの腫瘍になることがあります。棘細胞腺腫様CCS腫瘍も結節性腫瘍として現れますが、青/黒色で、痛みを伴い、急速に成長し、円柱腫のように融合して大きな腫瘍になることがあります。円柱腫様腫瘍と棘細胞腺腫様腫瘍（つまり、棘細胞円柱腫）の両方の特徴が、1つの腫瘍に現れることがあります。毛包上皮腫様CCS腫瘍は、皮膚色の小さな丘疹として現れ、通常、鼻、鼻唇溝、および/または額の周囲の皮膚に発生します。ヨーロッパ系の人では、丘疹の大きさは通常0.3～0.4cmですが、アフリカ系、インド系、中国系の人ではより大きくなることがあります。[ 2 ]

CCS の MFT1 型では通常、多発性毛包上皮腫様腫瘍がみられ、BSS 型では円柱腫、毛包腺腫、および/または毛包上皮腫様腫瘍または丘疹がみられ、FC 型では通常、多発性円柱腫様丘疹がみられます。[ 4 ]まれに、CCS 患者で悪性腫瘍が発症することがあります[ 9 ]。これは良性腫瘍の内部または近傍に発生します。これらは主に円柱腫、毛包腺腫、毛包上皮腫の悪性版であり、それぞれ円柱癌、毛包腺癌[ 10 ]、毛芽細胞癌[ 11 ]と呼ばれます[ 12 ]。これらの腫瘍の中には、基底細胞癌[ 13 ] [ 14 ]や腺癌[ 8 ]に類似するものもあります。これらの悪性腫瘍は、唾液腺（唾液腺基底細胞腺癌[ 6 ]）、肝臓、肺、骨などの皮膚以外の組織に転移することがあります。[ 2 ]悪性のCCS腫瘍は高齢者に多く発生し、良性の腫瘍よりも大きくなる傾向があります（最大17.5 cm [ 7 ] ）。 [ 15 ]

非家族性円柱腫[ 16 ] 、スパイラデノーマ[ 7 ]、[ 13 ] 、 [ 17 ] 、スパイラデノ円柱腫[ 7 ]、およびそれらの悪性対応物[ 7 ]は、単一の孤立した腫瘍として、またはまれに複数の腫瘍として現れる。これらの腫瘍は散発性（すなわち遺伝性ではない）であり、CYLD遺伝子変異を有する細胞で構成される場合とそうでない場合がある。存在する場合、変異したCYLD遺伝子の位置は腫瘍細胞に限定されている。これらの散発性腫瘍はCCSの症状ではなく、CCSと診断されることもない。[ 10 ]

組織病理学

ヘマトキシリンおよびエオシン染色標本の顕微鏡的組織病理学的所見から、CCS腫瘍組織は散発性円柱腫、スパイラデノーマ、または毛包上皮腫に類似する。円柱腫様CCS腫瘍は、真皮にまで及ぶ非被包性結節性病変であり、基底細胞（皮膚の表皮の最下層に見られる細胞に類似した小型の円形細胞）で構成され、肥厚した基底膜によって区切られた（「ジグソーパズルのような」[ 10 ] ）円筒状パターンに配置されている。スパイラデノーマ様CCS腫瘍は、増殖中の好塩基性細胞（ヘマトキシリン染色の異常に大量の取り込みにより青く見える細胞）が比較的無秩序かつ密集して構成されている。これらの腫瘍組織には、通常、リンパ球が分布している。 CCS腫瘍の中には（すなわち、スピラデノシリンドロマ）円柱腫とスピラデノーマの組織病理学的特徴を併せ持つものがある。[ 2 ]毛包上皮腫様CCS丘疹は、線維性間質内の均一な基底細胞（すなわち、皮膚の胚芽細胞に似た立方体の細胞）の島と索、毛乳頭または不完全に形成された毛包に似た上皮構造、重層扁平上皮で裏打ちされた小型角化嚢胞（すなわち、皮膚嚢胞）、および石灰化巣から構成される。[ 14 ]基底細胞は典型的には上皮細胞接着分子を発現しており、これはBerEp4抗体を用いた免疫組織化学分析によって検出される。毛包上皮腫様CCS腫瘍の腫瘍組織には、 CK20タンパク質を発現するメルケル細胞も含まれる可能性がある。[ 10 ]円柱癌および螺旋腺癌は、良性の腫瘍とは異なり、低悪性度または高悪性度の非定型的な外観の細胞で構成され、急速に増殖しており（例えば、細胞増殖のKi67タンパク質マーカーの高レベルを示す細胞によって定義される）、 Mybタンパク質を発現していない可能性があり、螺旋腺癌とは異なり、通常はリンパ球を持たない。[ 10 ] 毛芽細胞癌は、良性の腫瘍とは異なり、過細胞性、線維性、非粘液性間質で構成され、しばしば基底細胞癌に類似しており、基底細胞癌として診断されることがある。高悪性度腫瘍では広範囲に壊死（死んだ組織）が見られ、腫瘍細胞は急速に増殖している。[ 11 ] [ 12 ]

遺伝学

CCS は、 2 つのCYLD遺伝子の 1 つに不活性化変異をもつ親から受け継がれる常染色体優性疾患です。 [ 2 ]この変異によって、毛包幹細胞が円柱腫、毛包腺腫、毛包上皮腫、および/または毛包円柱腫のような病変を形成する細胞に分化するようです。[ 8 ]浸透率 (CCS 患者のうちこの疾患の症状を呈する人の割合) は、さまざまな研究で 44% から 100% (全体の平均 72%) の範囲でした。[ 2 ]ただし、これらの研究では通常、CYLD遺伝子によってコードされているmRNAの発現について血液白血球サンプルを検査し、その存在を推測していました。最近の研究では、この方法では検出されない変異が CCS の多くの症例に関係していることがわかっており、その理由は次のとおり2)深いイントロン変異（ CYLD遺伝子のイントロンの奥深くで発生する変異[ 18 ]）により、活性タンパク質をコードしないmRNAが形成されるが、「正常な」CYLD mRNAとして検出される[ 2 ]。3 )コピー数多型変異により、CYLD mRNAレベルが組織内外で大きく変動し、血液白血球サンプルでは陽性結果が出るほど高い可能性があるが、毛包では腫瘍形成を防ぐには低すぎる[ 2 ] 。 [ 9 ]血液白血球ではなく皮膚腫瘍を解析した遺伝子検査、2つ以上の皮膚腫瘍または血液白血球サンプルを解析した遺伝子検査、および/またはCYLD遺伝子の高感度次世代シーケンシングを用いた遺伝子検査では、 CYLD遺伝子陽性とみなされCCSとならない症例において、CYLD遺伝子変異を不活性化する証拠が見つかっている[ 2 ] [ 19 ]。

CCS患者14名を対象とした最近の研究では、腫瘍細胞が両方のCYLD遺伝子の発現を失っていることが示されている。CCS腫瘍細胞におけるこの二重遺伝子変異は、すべての良性CCS腫瘍と一部の悪性CCS腫瘍で発見され、CCSに共通する特徴である可能性を示唆している。[ 2 ] [ 8 ]この見方では、CCS患者は、全身の細胞に広く分布する1つのCYLD遺伝子に遺伝性の生殖細胞系列変異を持ち、さらにCCS腫瘍細胞に限定された2つ目のCYLD遺伝子（ヘテロ接合性の消失を参照）に非遺伝性の後天性変異を持つ。毛包幹細胞における両方のCYLD遺伝子の喪失は、CCS腫瘍の発生に必要である可能性がある。[ 5 ]

CYLD遺伝子の作用機序

CYLD遺伝子は、 16番染色体の長腕（または「q」腕）のバンド12.1に位置しています。[ 4 ]これは腫瘍抑制遺伝子、すなわち細胞増殖を制御する遺伝子に分類され、突然変異によって不活性化されると、制御不能な細胞増殖と腫瘍形成につながります。[ 20 ] CYLD遺伝子の不活性化変異は、 T細胞急性リンパ芽球性白血病、[ 20 ]多発性骨髄腫、肝細胞癌、神経芽腫、膵臓癌、[ 8 ]子宮癌、胃癌、大腸癌、肺癌、およびヒトパピローマウイルス関連癌で発生します。[ 9 ] CCSの95の変異の研究では、48%がフレームシフト、27%がナンセンス、12%がミスセンス、11%がスプライス部位変異でした。[ 5 ]稀に、CCS患者には深いイントロン変異（エクソンとイントロンの境界から100塩基対以上離れたイントロンで起こる変異） [ 2 ]またはCYLD遺伝子の大部分または全部を欠失させる大規模な変異がみられる。 [ 21 ]これらの変異はすべて不活性化変異である。[ 2 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 21 ]

CYLD遺伝子のコード産物であるCYLDリジン63脱ユビキチン化酵素タンパク質（CYLDタンパク質）は、脱ユビキチン化酵素、すなわち特定のタンパク質からユビキチンを除去し、それによってこれらのタンパク質の活性を制御するプロテアーゼである。CYLDタンパク質は、 NF-κB、Wnt、notch、TGF-β、[ 2 ]およびJNK [ 9 ]細胞シグナル伝達経路の制御に関与するタンパク質からユビキチンを除去する。これらの経路は通常、毛髪形成、細胞増殖、細胞生存、炎症反応、および/または腫瘍発達を制御するように作用する。CYLDタンパク質によるNF-κBシグナル伝達の制御の喪失は、CCS腫瘍の発生に重要な寄与因子である可能性がある。[ 2 ] [ 9 ]様々な刺激が細胞にタンパク質をユビキチン化させ、NF-κBを細胞質内の不活性な場所から核へ移動させる。NF-κBは転写因子であり、核内に存在すると様々な遺伝子の発現を刺激し、その結果アポトーシスやネクロトーシスによる細胞死が促進され[ 22 ]細胞増殖が抑制される。[ 23 ] CYLDタンパク質はユビキチンを放出し、それによって細胞質NF-κBの核への移動を促進するタンパク質（例えばIKBKG、NEMOタンパク質とも呼ばれる）を無効化する。CCS腫瘍細胞はNF-κBの移動に対するこの抑制を欠いており、そのため異常に長い生存期間、高い増殖率、そしておそらく腫瘍形成に寄与する他の特徴を示すのではないかと考えられている。[ 2 ] [ 9 ]

診断

CCSの診断は、腫瘍の所見、顕微鏡的組織病理学的所見、および腫瘍保有者のCCSの家族歴によって強く示唆されます。不活性化CYLD遺伝子変異を検出する遺伝子検査は、診断の確定に重要です。[ 2 ]悪性CCS腫瘍は、個人のCCSの既往歴および家族歴、転移の有無、ならびに悪性腫瘍および転移性腫瘍の顕微鏡的組織病理学的所見に基づいて診断されます。転移性腫瘍については、診断を確定するためにCYLD遺伝子変異を直接検査する場合があります。 [ 10 ] [ 14 ] CCSを散発性の円柱腫、毛包腺腫、毛包上皮腫、またはそれらの悪性腫瘍と区別するために、以下のいずれかの患者でCYLD遺伝子検査を行うべきである: 1) 2つ以上の円柱腫、毛包腺腫、または毛包上皮腫があり、少なくとも1つの腫瘍が組織学的に確認されている、または2) 1つの（理想的には組織学的に確認された）円柱腫、毛包腺腫、または毛包上皮腫があり、遺伝学的評価または組織病理学的評価によってCCSの家族歴が確認されている。[ 2 ] CCSが疑われるが、血液白血球の遺伝子検査に基づいて正常なCLYD遺伝子の存在が示された患者では、腫瘍組織の遺伝子検査によってCCSの診断を確定することができる。[ 2 ] [ 9 ]これらの方法により、CCSは散発性円柱腫、毛包腺腫、毛包上皮腫、およびそれらの悪性腫瘍と鑑別されるだけでなく、バ​​ート・ホッグ・デュベ症候群、結節性硬化症、神経線維腫症、カウデン症候群、マリー・ウンナ貧毛症、および多発性頭皮毛根鞘嚢胞など、CCSと混同される可能性のあるさまざまな皮膚腫瘍疾患とも鑑別されます。[ 2 ]

治療と予後

CCS は遺伝性で生涯にわたる家族性疾患であり、現在のところ治癒不可能です。[ 4 ] CCS 家族全員は、CYLD遺伝子の不活性化変異をもつ人とももたない人を識別するために、この遺伝子の検査を受ける必要があります。この遺伝子の検査は、疾患の証拠がほとんどない場合 (ミリアなど、症状の項を参照) に特に重要であり、モザイク、深部イントロン、またはコピー数多型変異をもつ人では、血液白血球サンプルではなく腫瘍サンプルを検査する必要がある場合があります (遺伝の項を参照)。家族性の不活性化CYLD遺伝子変異をもつことが判明したすべての個人は、遺伝カウンセリングを受ける必要があります。これには、個人、家族、世代間での CCS の重症度予測能力の限界に関する情報、家族計画、出生前検査、着床前遺伝子診断、および追跡評価の必要性が含まれます。 CCSの患者は、通常の場合は年に1回、腫瘍が急速に増殖したり、多数の新しい皮膚腫瘍が形成されたりする場合は2～3か月ごとに、腫瘍に悪性腫瘍の兆候（腫瘍の潰瘍形成、非常に急速な増殖、痛み、断続的な出血、色の変化、または下にある骨への固定、または肺転移を反映している可能性のある呼吸困難などの突然の臓器機能障害が発生する場合など）が現れた場合はすぐに、全身皮膚検査と、場合によっては他の臓器（唾液腺など）の検査を受ける必要があります。[ 2 ]

良性CCS腫瘍

良性のCCS腫瘍の治療は、容認できない症状（痛み、潰瘍形成、出血、外観の損傷、性的機能障害、または外耳道などの通路の閉塞など）を引き起こす腫瘍の除去に向けられる。[ 2 ] [ 24 ]これらの除去の方法には、外科的切除、掻爬による電気焼灼術、皮膚剥離、凍結療法、または二酸化炭素、アルゴン、またはEr:YAGレーザー手術がある。[ 4 ] [ 14 ]美容上または機能上の考慮により適応となる場合、これらの治療の後に、皮弁手術（すなわち、血液供給が損なわれていない正常組織をドナー部位から持ち上げて手術部位に移植する）などの形成外科手術または再建外科手術が続く。 [ 14 ]これらの治療は、腫瘍の数が多い人、再発性腫瘍、または新たに形成された腫瘍のある人に繰り返し使用されることが多い。[ 5 ]治療は広範囲にわたる場合もあり、例えばCCS患者の4人に1人は頭皮の完全な外科的切除が必要になります。[ 25 ]

悪性CCS腫瘍

悪性であることが判明しているか疑われる原発性CCS腫瘍およびアクセス可能な転移腫瘍は現在、広範囲局所切除術で治療され、その後に補助放射線療法が行われることが多い。広範囲局所切除術は全ての悪性細胞を除去するために行われ、補助放射線療法は手術後に残存する悪性細胞を死滅させるために行われる。[ 7 ] [ 13 ] [ 14 ]悪性CCS腫瘍が遠隔転移し、皮膚以外の部位に転移することはまれである。組織病理学的に低悪性度と定義された腫瘍は、高悪性度腫瘍よりも転移頻度が低い。[ 10 ]過去の悪性CCS腫瘍の治療研究では、散発性および家族性の円柱癌、螺旋腺癌、毛芽細胞癌がしばしば含まれていたものの、明確に区別されていなかったこと、また悪性CCS腫瘍は極めてまれであることから、再発、転移、そして致死に至る悪性CCS腫瘍の割合に関する明確なデータは存在しない。しかしながら、CCS悪性腫瘍がこれらの望ましくない結果を引き起こす可能性があることは明らかである。[ 7 ] CCS悪性腫瘍に対する最適な治療法は不明であり、さらなる研究が必要である。[ 5 ]

CCS腫瘍に対する薬物治療

治験研究では、CCS腫瘍に対するNF-κB経路を阻害する薬剤の治療効果が検証されている。これらの薬剤には、局所用（すなわち、腫瘍に直接塗布する）アスピリン[ 6 ]や他のサリチル酸様薬剤[ 5 ]がある。別の薬物治験研究では、 Trk受容体の阻害剤である局所用ペグカントラチニブが同様に試験された。[ 5 ] [ 25 ]これらの治療法のいずれも、時折見られる短期的効果以外には、明らかな抗腫瘍作用を持つことは証明されなかった。[ 5 ] [ 6 ] [ 25 ] CCS腫瘍を有する1人の患者が、スムースンド受容体およびそれによってヘッジホッグシグナル伝達経路の阻害剤であるビスモデギブによる治療を受け、[ 26 [ 27 ]両患者とも皮膚腫瘍は緩やかに改善しましたが、アスピリンとアダリムマブの併用療法を受けた患者は多発性転移腫瘍の改善が見られませんでした。これらの薬剤や他の薬剤がCCS腫瘍の治療に有効であるかどうかについては、さらなる研究が必要です。[ 2 ]

参照

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