卵巣卵胞活性化

卵巣卵胞活性化とは、卵巣内の原始卵胞が休止期（非活動期）から成長期へと移行することと定義できます。卵巣内の原始卵胞は、成長期および発育期に入るよう誘導される卵胞の「プール」を構成し、排卵時に放出される準備が整った排卵前卵胞へと変化します。原始卵胞から排卵前卵胞への発達過程は、卵胞形成と呼ばれます。

原始卵胞の活性化には、扁平状の顆粒膜細胞から立方体状の顆粒膜細胞への形態変化、顆粒膜細胞の増殖、保護層である透明帯の形成、卵母細胞の成長などが含まれる。[ 1 ]

アンドロゲンは主に前胞状卵胞に作用し、この作用が前胞状卵胞の成長に重要であることは広く理解されています。さらに、アンドロゲンは原始卵胞の活性化にも関与していると考えられています。しかし、アンドロゲンが原始卵胞の動員に及ぼす影響、そしてこの反応が一次的なものか二次的なものかは依然として不明です。

原始卵胞発育の活性化

原始卵胞は活性化され、胞状卵胞へと成長します。卵母細胞と周囲の体細胞（顆粒膜細胞や莢膜細胞など）とのコミュニケーションは、原始卵胞の活性化の制御に関与しています。卵胞の活性化の制御に関与する活性化シグナル伝達経路には、ニューロトロピン、神経成長因子（NGF）とそのチロシン受容体キナーゼ（NTRK1）、ニューロトロフィン4（NT4）、脳由来神経栄養因子（BDNF）とその受容体NTRK2など、様々なものがあります。さらに、形質転換成長因子ベータ（TGF-β）、成長分化因子9（GDF9）、骨形成タンパク質15（BMP15）などのリガンドも、原始卵胞の活性化を促進する役割を果たしています。

GDF9

組換えGDF9を添加した実験では、卵胞活性化率が増加します。さらに、ヒト卵巣皮質組織へのGDF9のin vitro添加は、活性化と卵胞生存率の向上をもたらします。マウスからGDF9をノックアウト実験で除去すると、卵胞の第一段階以降の発達が停止し、顆粒膜細胞の増殖が抑制されます。しかし、これらのGDF9ヌルマウスでは卵母細胞の成長が促進されたことから、GDF9は卵母細胞の成長を阻害するだけでなく、顆粒膜細胞の集積にも部分的に関与していることが示唆されます。GDF9は、顆粒膜細胞のアポトーシスと卵胞閉鎖を抑制することで、卵胞の生存と成長を促進します。[ 2 ]

TGF-β

上で述べたように、TGF-βリガンド、たとえばBMP4および7は、卵胞活性化に役割を果たします。SMADはTGF-βシグナル伝達経路の下流分子であるため、活性化にはTGF-βに依存します。SMADが存在しないと、マウスでは卵胞形成が減少し、原始卵胞の量が減少するだけでなく、両発達段階で発達した成体卵胞も減少します。BMP15は、未分化顆粒膜細胞の増殖を促すことで顆粒膜細胞の成長を刺激することが示されている。これはFSHに依存しません。Ki-67と増殖細胞核抗原（PCNA）という2つの増殖マーカーがこれらの因子によって制御されることが示されています。さらに、PCNAは卵胞発達の重要な制御因子として機能することが示唆されています。卵母細胞におけるPCNAの一時的発現は、原始卵胞形成の開始と一致しています。 PCNA は卵母細胞のアポトーシスを促進し、原始卵胞の組み立てを制御します。

フォックスル2

卵胞の活性化に関与することが示唆されているもう一つの分子は、フォークヘッドボックスL2（Foxl2）です。ノックアウト研究では、Foxl2が前顆粒膜細胞の立方体への転換に関与している可能性が示されています。したがって、Foxl2が除去されると、原始卵胞は二次卵胞へと発育できなくなります。[ 2 ]

ソル1

精子形成および卵形成特異的塩基性ヘリックス・ループ・ヘリックス含有タンパク質1（Sohlh1）は、生殖細胞クラスターおよび新しい原始卵胞内で発現しています。マウスを用いたこのタンパク質のノックアウト研究では、生後7週時点で存在する卵母細胞数の減少と、原始卵胞から一次卵胞への移行における機能不全が示されています。[ 2 ]

原始卵胞活性化の抑制

PTEN

ホスファターゼ・テンシンホモログ（PTEN）は、原始卵胞の活性化に直接影響を与える腫瘍抑制遺伝子です。PTENは、PI3K/AKT/mTOR経路を負に制御することでこれを行います。[ 2 ] PTENのこの特定の作用は、PTENノックアウトマウスを用いた実験で初めて発見されました。[ 2 ]原始卵胞内のPTENの欠如は、AKTのリン酸化の増加につながります。そして、AKTがその産生を抑制しなくなるため、FOXO3の輸出が増加します。[ 3 ]これにより、原始卵胞の過剰活性化が引き起こされ、原始卵胞プールの早期減少につながりました。[ 2 ]

フォクソ3

マウスモデルにおいてFoxo3がKOされると、卵胞の大規模な制御不能な活性化が観察され、マウス卵巣では原始卵胞が未熟な状態で活性化されたため、そのプール全体が欠乏する。[ 2 ]この作用はリン酸化によって制御され、リン酸化されていない形態は核内で転写活性を示す。しかし、リン酸化が起こると、タンパク質は細胞質へ輸送され、転写活性を失う。Pelosiらは、Foxo3発現のタイミングとレベルが卵胞活性化の制御に非常に重要であると指摘している。[ 4 ]

AKt-PTEN-AKt、そしてFoxo3はすべて同じ経路に関与しています。PTENはAKtの上流に位置しています。そのため、卵母細胞からPTENを特異的に欠損させると、AKt活性が上昇し、多くの休眠卵胞が成長と分化を再開します。TSC複合体もまた、休眠維持に必須であることが証明されているmTORの活性を抑制することで、この経路において重要な役割を果たしています。[ 5 ]

TSCとmTOR

チューベリン/結節性硬化症複合体（TSC）も原始卵胞の活性化の制御に重要な役割を担っていると考えられています。TSCはmTOR（哺乳類ラパマイシン標的タンパク質）の機能を負に制御します。TSCノックアウトマウスではmTORC1の活性が上昇しています。[ 6 ] mTORC1の抑制は、原始卵胞が早期に活性化され、ひいては早産性卵巣不全症を発症するのを防ぐために必要なプロセスです。[ 7 ]

AMH

AMH（抗ミュラー管ホルモン）は、精巣機能と卵巣機能の両方の調節において非常に重要な役割を果たす、形質転換成長因子β（TGF-β）の一種です。第一に、AMHは休止期原始卵胞の初期登録を阻害します。第二に、AMHはFSHに対する反応性を低下させることで、前胞状卵胞／小型胞状卵胞の成長調節を阻害します。[ 8 ]

サイクリン依存性キナーゼ（Cdk）阻害剤p27

P27はサイクリンE-Cdk2の作用を阻害することで、G1期における細胞周期の進行を阻害する[ 9 ] 。 [ 3 ]細胞周期における重要な役割から、マウス卵母細胞では原始卵胞および一次卵胞の核内に存在している。p27ノックアウトマウスの思春期には、すべての原始卵胞が活性化され、POFに至る。これは、p27が原始卵胞の静止状態を維持する上で重要な調節因子であることを示す。[ 6 ]

医学的影響

早発卵巣不全（POF）

早発卵巣不全（POF）または早発卵巣機能不全（POI）は、 40歳未満で少なくとも4か月間の原発性または続発性無月経を特徴とする女性の生殖障害です。 [ 10 ]これは、原始卵胞プールの減少、卵胞の閉鎖の促進、または原始卵胞の成熟または募集の変化によって引き起こされ、卵胞刺激ホルモンの閉経期レベル（40 Ul/Lを超える）と関連しています。[ 10 ]、[ 11 ]特定の活性化遺伝子と抑制遺伝子が卵胞の活性化に関係しており、最近の研究では、POFはこれらの遺伝子の1つまたは複数の遺伝子の変異の結果である可能性があることが示唆されています。

FOXL2 - FOXL2ノックアウトマウスモデルでは、顆粒膜細胞の分化不全が示され、その結果、原始卵胞の早期活性化と枯渇が起こり、これはPOFの特徴です。FOXL2遺伝子の変異には2つの異なるバリエーションがあり、それぞれ異なる形態のPOFを引き起こします。1つは早期発症型、もう1つは発症が遅く不完全浸透型です。[ 12 ]さらに、FOXL2遺伝子の変異は非症候性POF患者の約5%に認められており、FOXL2遺伝子の変異は特発性POFにも関連していることが示唆されています。[ 10 ]

BMP15およびGDF9 - BMP15およびGDF9遺伝子の変異はPOFに関与している可能性があるが、疾患の主要な原因ではない。例えば、インドのPOF症例の大規模コホートでは、GDF9遺伝子の変異頻度が低いことが確認されている。[ 13 ]

SOHLH1 - SOHLH1とPOFの因果関係についてはほとんど知られていないが、3つの新しいSOHLH1変異体がこの疾患を引き起こす可能性があることが判明しており、研究したところ、対照群には見られなかった。[ 12 ]

AMH - POF胞状卵胞におけるAMH発現の減少は胞状卵胞の発育不全につながる。[ 14 ]

mTORC1とPI3K - 卵母細胞におけるmTORC1とPI3Kシグナル伝達経路の調節異常は、卵巣不全やそれに続く不妊症を含む卵巣の病理学的状態を引き起こす。[ 15 ]

PTEN - 卵母細胞中のPTENを欠失したマウスの研究では、原始卵胞プール全体の早期活性化が示され、成人期に原始卵胞が不足し、POF表現型が生じることが示された。[ 16 ]

Foxo3a - Foxo3aの完全欠失および部分欠失マウスを用いた研究では、原始卵胞プール全体の早期活性化が示され、卵巣予備能が破壊され、卵母細胞死に至ることが示唆されました。これはPOF表現型につながり、これは様々な国での研究で確認されています。[ 17 ]、[ 18 ]

TSC - Tsc2ノックアウトマウスの卵母細胞では、mTORC1活性の上昇により原始卵胞プールが早期に活性化されます。その結果、成人初期に卵胞が枯渇し、卵巣機能不全（POF）を引き起こします。[ 7 ]

化学療法と卵胞活性化

早発卵巣不全は、多くの遺伝的原因に加え、多くの化学療法薬の副作用であることが示されている。[ 19 ]卵巣へのダメージは用量依存的であると考えられており、アルキル化剤と呼ばれる化学療法薬の一種が、卵巣と卵胞に最も大きなダメージを与えると考えられている。このダメージは2つの経路で発生する。

  1. 原始卵胞への直接的な損傷により、毒性による細胞死を引き起こす
  2. 毛包を取り囲み、毛包の成長を支える間質細胞への間接的なダメージ。これらの支持細胞の喪失は、毛包の死滅につながります。

シクロホスファミドなどの化学療法薬は、PI3K/PTEN/Akr経路を活性化することが示されています。この経路は、卵胞を休眠状態に保ち、成長を促す主要な経路です。この経路の活性化は、より多くの原始卵胞の成長と発育を促します。[ 19 ]これらの成長中の卵胞は、成長中の細胞を標的とする化学療法の後続ラウンドで破壊される可能性があります。その結果、より多くの原始卵胞が分化・成長し、破壊された細胞を置き換えます。この概念はバーンアウトと呼ばれ、卵巣予備能の枯渇につながり、早発卵巣不全につながります。

卵母細胞凍結保存

卵母細胞凍結保存は、小児がんや思春期がんの治療を受けた小児の妊孕性を維持する方法として、また化学療法でよく使用される細胞傷害性薬剤による卵巣への損傷を回避するために用いられる保存法です。[ 20 ]凍結保存にはいくつかの方法があり、それぞれ効果のレベルが異なります。凍結保存後、卵巣組織は患者の体内に戻され、卵巣が正常に機能し、妊孕性を回復できるようにする必要があります。

凍結保存後の卵巣機能の回復

凍結保存されたほぼすべての症例で卵巣機能は回復しますが、卵胞が完全に機能を取り戻すまでには時間がかかります。機能回復に成功したすべての症例において、卵巣から分泌される主要なホルモンであるエストロゲンの上昇と卵胞刺激ホルモン（FSH）の減少が検出されるまで、再着床後3.5～6.5ヶ月かかりました。この時間差は、凍結保存時の女性の卵胞予備能の違いに起因すると考えられます。[ 20 ]

卵胞活性化の誘導

体外卵胞活性化法とは、原始卵胞を意図的に活性化させるプロセスを指します。活性化された卵胞から採取した卵母細胞は、妊娠を成立させるために使用することができます。[ 21 ]これは、早期閉経や医学的誘発閉経などの不妊症に悩む女性の妊孕性回復に広く応用できる可能性があります。[ 22 ]

卵胞の成長を誘導する医療応用

卵巣予備能の低下/早産性卵巣機能不全

従来の体外受精（IVA）または薬剤を使用しない体外受精（IVA）は、卵巣予備能低下（卵巣予備能低下を参照）または早産性卵巣機能不全（POI）の患者の妊孕性温存に用いられる。[ 23 ]

薬剤を使用しないIVAは、月経が最近停止した卵巣機能不全（DOR）または卵巣機能不全（POI）の患者において、従来のIVAよりも有益です。これは、外科的アプローチによる侵襲性を低減し、組織培養による卵胞への悪影響を回避することができるためです。[ 24 ]従来のIVAは、閉経が長期化したPOI患者や、即効性を求める患者など、卵巣予備能が低い患者に推奨されます。[ 23 ]

薬物を使用しないIVAを使用することで、POIおよびDOR患者における少なくとも合計18件の健康な生児出産と3件以上の継続妊娠が論文に記録され、さらに未発表の出産と継続妊娠が科学会議で報告されました。[ 23 ]

難治性卵巣症候群

抵抗性卵巣症候群（ROS）の患者は、超音波検査で卵巣内に複数の胞状卵胞が存在するPOI患者のサブグループです。これらの卵胞は低レベルのエストロゲンを分泌しますが、外因性卵胞刺激ホルモン（FSH）治療に抵抗性を示すため、成熟まで発育できません。[ 24 ]

POI患者と同様に、ROS患者も卵巣皮質切開術によってHippoシグナル伝達を阻害することで反応を示す可能性があります。さらに、腹腔鏡下卵巣切開術（LOI）を体内で行うことで、体外組織を切除することなく卵胞の成長を効果的に促進することができます。[ 24 ]

がん治療後の治療

卵母細胞凍結保存は、原始卵胞を性腺毒性治療から保護するために広く用いられていますが、一部の患者はこれに適応がありません。そのため、IVAはがん患者の妊孕性温存に有益な選択肢となる可能性があります。IVA法は、卵巣組織の移植によって休眠中の卵胞プールを効果的に活性化するため、不妊女性の二次卵母細胞数を最大化できる可能性があります。[ 23 ]

IVA法は、組織を体内に移植した直後に多数の活性化卵胞を生成するという短期的な目標に焦点を当てています。[ 24 ]これは、IVA法では、凍結保存法で提供できる4～5年と比較して、移植片の寿命が短くなることを意味します。移植片の寿命は、体内に移植した後、妊娠が起こり得る時間の長さに関係しています。[ 25 ]これは、IVAが休眠卵胞の活性化を促進するため、移植片内に残る休眠卵胞が少なくなるためです。その結果、移植片の寿命が短くなります。[ 25 ]しかし、これは、すぐに結果を求めている患者や、高齢のためにできるだけ早く妊娠する可能性を高めたい患者にとっては有益となり得ます。[ 23 ]

今のところ、生児の報告はないが、体外受精による研究は進んでいる。[ 23 ]

卵巣の採取

卵巣を外科的に摘出する

患者は通常、少なくとも1ヶ月間、合成エストロゲンとプロゲステロンによる治療を受けます。これは、排卵を促進することが示されているゴナドトロピンレベルを抑制するためです。[ 26 ]卵巣摘出には腹腔鏡 手術が用いられます。卵巣の外側部分（皮質）は、敏感な内部卵巣組織への損傷を最小限に抑えるため、ハサミを用いて切除されます。その後、この組織を分析し、さらなる処置を行う前に、既存の卵胞の有無を確認します。[ 27 ]

人工卵巣

人工卵巣は、人工的に活性化するための卵胞を提供するために使用することができます。[ 2 ]これらの合成卵巣からの卵胞は、マウスモデルで妊娠の成功をサポートすることが示されており、将来のヒトの治療に有望であることが示されています。[ 2 ]

卵巣の断片化とヒッポシグナル伝達の破綻

Hippoシグナル伝達経路は、細胞の成長、生存、幹細胞の再生を制御するいくつかの要素が関与する重要な経路です。[ 28 ]このため、Hippoシグナル伝達経路は生物の臓器の大きさの維持と制御に関与していると考えられています。

近年、卵巣の断片化は、卵胞の活性化と成長を促進する効果的な戦略として浮上している。[ 2 ]培養されたヒト卵巣皮質断片を用いた研究では、卵巣組織の断片化によって生じる機械的損傷が Hippo シグナル伝達経路を阻害することが実証されている。これは、卵胞の活性化を加速させることがわかっている。断片化による卵巣への機械的損傷は、アクチン重合の一時的な上昇を誘発することがわかっている。アクチン重合とは、小さなアクチン分子（タンパク質）が結合して、アクチン単位の繰り返しを持つ大きな鎖状の構造を形成するプロセスである。[ 2 ]卵巣への機械的損傷は、Hippo シグナル伝達経路に必須の化合物である Yes 関連タンパク質（YAP）のリン酸化も減少させる。[ 29 ]リン酸化とは、分子にリン酸基を付加することを指す。結果として、これは核内の YAP レベルの上昇につながる。これにより下流の波及効果が引き起こされ、成長因子とアポトーシス抑制因子の発現が増加し、細胞の成長と生存が促進されます。

卵巣断片化とHippoシグナル伝達経路
卵巣断片化とHippoシグナル伝達経路

PI3K/AKT/MTORシグナル伝達経路の活性化

卵胞活性化におけるもう一つの重要な経路は、PI3K-PTEN-AKT-FOXO3 経路です。

PI3K-PTEN-AKT-FOXO3経路は、複数の分子のカスケードを伴う複雑なシグナル伝達経路です。この経路は、特定の因子に応答して細胞の成長、生存、増殖を促進する役割を果たします。[ 30 ]そのため、この経路は卵巣原始卵胞の活性化に関与していると考えられます。卵胞のin vitro活性化では、PTEN阻害剤やPI3K活性化剤などの薬剤を投与することで卵胞活性化を促進することができます。

試験管内活性化（IVA）

Atk経路を刺激すると、休眠中の原始卵胞が活性化されます。hippoシグナル伝達経路は、細胞増殖を抑制しアポトーシスを促進することで成長を調節し、この経路を阻害すると、細胞の成長と増殖が刺激されます。[ 2 ]体外活性化（IVA）は、hippoシグナル伝達経路の阻害とAktシグナル伝達の刺激を組み合わせて卵胞の成長と成熟を活性化します。[ 2 ] [ 3 ] Atk経路の活性化は、PTEN阻害剤やPI3K活性化因子などのAtk刺激薬によって人工的に誘導することができ、hippoシグナル伝達の阻害は、さまざまな方法で卵巣皮質を断片化することで達成されます。[ 2 ]卵胞の成長はその後の自家移植で確認でき、成熟卵子を回収して体外受精を行うことができ、妊孕性温存の良い候補となります。薬剤を使用しないIVAを代わりに使用することもできます。これはIVAと同じですが、Atk経路を刺激する薬剤は使用されず、卵巣皮質の断片化のみが使用されます。[ 3 ]

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