プロテオグリカン4

PRG4
識別子
エイリアス	PRG4、CACP、HAPO、JCAP、MSF、SZP、bG174L6.2、プロテオグリカン 4
外部ID	オミム: 604283 ; MGI : 1891344 ;ホモロジーン: 130465 ;ジーンカード: PRG4 ; OMA : PRG4 - オルソログ
遺伝子の位置（ヒト） キリスト 染色体1（ヒト）[ 1 ] バンド 1q31.1 始める 1億8629万6279bp [ 1 ] 終わり 1億8631万4567bp [ 1 ]
遺伝子の位置（マウス） キリスト 染色体1（マウス）[ 2 ] バンド 1|1 G1 始める 150,449,412 bp [ 2 ] 終わり 150,466,165 bp [ 2 ]
RNA発現パターン ブギー 人間 マウス（相同遺伝子） 上位の表現 滑膜関節 アキレス腱 心膜 滑膜 壁側胸膜 肝臓の右葉 胚上皮 ランゲルハンス島 膝窩動脈 脛骨動脈 上位の表現 足首 脛大腿関節 気管 肋間筋 骨髄間質 半月弁 大動脈弁 太ももの筋肉 肝臓の左葉 腓腹筋の内側頭 より多くの参照表現データ バイオGPS より多くの参照表現データ
遺伝子オントロジー 分子機能 スカベンジャー受容体活性 多糖類結合 圧縮抵抗を付与する細胞外マトリックス構造成分 細胞成分 細胞外領域 細胞外マトリックス コラーゲン含有細胞外マトリックス 生物学的プロセス 細胞集団の増殖 受容体介在性エンドサイトーシス 免疫反応 小胞輸送 エンドサイトーシス 出典：Amigo / QuickGO
オルソログ 種 人間 ねずみ エントレズ 10216 96875 アンサンブル ENSG00000116690 ENSMUSG00000006014 ユニプロット Q92954 Q9JM99 RefSeq (mRNA) NM_005807 NM_001127708 NM_001127709 NM_001127710 NM_001303232 NM_001110146 NM_021400 RefSeq（タンパク質） NP_001121180 NP_001121181 NP_001121182 NP_001290161 NP_005798 NP_001103616 NP_067375 場所（UCSC） 1章: 186.3 – 186.31 Mb 1章: 150.45 – 150.47 Mb PubMed検索 [ 3 ] [ 4 ]
ウィキデータ
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プロテオグリカン4またはルブリシンは、ヒトではPRG4遺伝子によってコードされているプロテオグリカンである。^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]}関節/境界潤滑剤 として作用する。^{[ 7 ]}

関数

ルブリシンは滑液中および関節軟骨の表面（表層）に存在し、関節の潤滑と滑膜の恒常性維持に重要な役割を果たしている。軟骨ルブリシンは、初めて単離された当時、「表層タンパク質」（SZP）と呼ばれていた。^{[ 8 ] [ 9 ]}ルブリシンの32kDaアミノ末端断片がin vitro巨核球の増殖を刺激できることが発見されたため、ルブリシンの発現を担う遺伝子は当初「巨核球刺激因子」（MSF）と呼ばれていた。^{[ 10 ]}しかし、現在ではルブリシン、MSF、SZPは総称してプロテオグリカン4（遺伝子命名法ではPRG4）として知られている。ルブリシンが実際にプロテオグリカンであるという確固たる証拠はない。^{[ 11 ]}ルブリシンの発現も検出されており、このタンパク質は腱、^{[ 12 ]}半月板、^{[ 13 ]}肺、肝臓、心臓、骨、^{[ 14 ]}靭帯、筋肉、皮膚に局在しています。^{[ 15 ]}ルブリシンはヒト血漿中に存在し、 L-セレクチンを介して好中球に結合します。^{[ 16 ]}

ルブリシンのN末端（青）とC末端（赤）が、せん断応力（Ν）と垂直応力（Ν_Α）を受ける2つの対向する軟骨表面に接着している様子。ムチンドメイン間の立体的反発と、捕捉された溶媒層の水和力が、ルブリシンに特徴的な潤滑能を与えていると考えられている。2つの糖タンパク質モノマーが黄色のジスルフィド結合によって連結され、二量体を形成している。

ルブリシンはムチンファミリーの他のメンバーと多くの特性を共有しており、同様に軟骨表面をタンパク質の沈着や細胞接着から保護し、滑膜細胞の過剰増殖を抑制し、軟骨間の癒着を防ぐ上で重要な役割を果たしている。^{[ 17 ] [ 18 ]}

ルブリシンに関する初期の研究では、ルブリシンは非軟骨表面を滑液全体と同じくらい効果的に潤滑できることが示され、その重要な生物学的潤滑役割が確認されました。^{[ 19 ]}ルブリシンを理解することは、関節の力学と摩擦に基づく疾患を理解する鍵となります。^{[ 20 ]}

構造

この遺伝子によってコードされるタンパク質は約345 kDa ^{[ 21 ]}で、関節軟骨表面に位置する軟骨細胞と滑膜ライニング細胞によって 特異的に合成されます。cDNAは、ソマトメジンB相同ドメイン、ヘパリン結合ドメイン、複数のムチン様リピート、ヘモペキシンドメイン、および凝集ドメインを含む1,404アミノ酸（ヒトAアイソフォーム）からなるタンパク質をコードしています。N結合型糖鎖付加には3つのコンセンサス配列^{[ 7 ]}があり、 O結合型糖鎖付加には168以上の部位があります^{[ 22 ]}。

ルブリシンは、ほぼ等量のタンパク質とオリゴ糖からなる大きな糖タンパク質である。オリゴ糖は、シアリン酸の有無にかかわらず、O結合型である。^{[ 16 ] [ 22 ]}電子顕微鏡測定は、ルブリシン分子が部分的に伸長した柔軟な棒状であり、溶液中では構造予測から予想されるよりも小さな空間領域を占めることを示している。^{[ 23 ]}ルブリシンの大きなグリコシル化領域（すなわち、ムチンドメイン）により、ルブリシンは水溶性の滑液タンパク質となっている。滑液中では、ルブリシンはガレクチン3と相互作用し、潤滑特性を向上させる。^{[ 24 ] [ 25 ]}ルブリシンの非グリコシル化領域は、軟骨タンパク質と相互作用することができる。^{[ 26 ] [ 27 ]}この特性は、分子の境界潤滑能力を補助している可能性がある。

ルブリシンはビトロネクチンと類似のタンパク質であり、両タンパク質ともソマトメジンB様（SMB）ドメインとヘモペキシン様鎖を有しています。これらのドメインは、細胞間および細胞外マトリックス間の相互作用において特有の役割を果たします。^{[ 28 ]}しかし、ビトロネクチンとは異なり、ルブリシンは多数のKEPAPTTモチーフを反復するムチン様ドメインを中心として有しています。^{[ 29 ]}

全体として、ルブリシンの長さはおよそ 200 nm +/- 50 nm で、直径は数ナノメートルです。この糖タンパク質は、5% を超えるセリン残基と 20% を超えるトレオニン残基で構成され、多数の O 型糖鎖付加が生じています。これらには、短い極性糖基 (Galβ1-3GalNAcα1-Ser/Thr) と負に帯電した糖基 (NeuAcα2-3Galβ1-3GalNAcα1α1-Ser/Thr) が含まれていると考えられています。これらの糖基の約 3 分の 2 はシアリン酸で覆われており、糖タンパク質の末端ドメインは、そのタンパク質様ドメインの性質上、球状であると考えられています。ルブリシンの N 末端は SMB 様ドメインに関連し、^{[ 30 ]} C 末端はヘモペキシン様ドメインに関連します。^{[ 31 ]}タンパク質全体がわずかに負に帯電していることと、タンパク質の中心部が負に帯電した糖基を持っていることから、2つの末端ドメインがタンパク質の正電荷の大部分を担っていると考えられています。^{[ 18 ] [ 23 ] [ 32 ] [ 22 ]}

ムチン、ヘモペキシン様ドメイン、ソマトメジン B (SMB) 様ドメインを含む、ルブリシンの基本的な「ボトルブラシ」構造。

ルブリシンの複雑なタンパク質構造は「ボトルブラシ」と呼ばれ、ルブリシンの骨格に密集した多数のグリコシル化に由来しています。ルブリシンの構造は全体的に他のムチンタンパク質やボトルブラシポリマーと類似しています。この構造は、鎖間反発に起因する潤滑能の鍵となっています。この反発により、大量の溶媒が捕捉され、流体状のクッション層が安定化されます。これにより、ボトルブラシポリマーは外部圧力が加えられた際に接合部間の摩擦を低減することができます。^{[ 33 ] [ 34 ]}

さらに、ルブリシンのN末端は、2つのルブリシンモノマー間にジスルフィド結合を形成すると考えられています。したがって、この糖タンパク質はモノマーとダイマーの両方として存在します。^{[ 30 ]}ルブリシンの軟骨表面への吸着は、N末端とC末端の相互作用によって起こり、そのボトルブラシ構造は、立体反発により、同様にコーティングされた軟骨表面をコーティングすると同時に、反発する役割を果たします。^{[ 35 ] [ 36 ] [ 26 ]}ルブリシンの高い水和度も、ルブリシンが対向する軟骨表面間で生成する反発力に関与していると考えられています。^{[ 37 ]}

様々な親水性および疎水性表面の間に吸着したルブリシンのせん断研究により、関節における境界潤滑および摩耗保護におけるこの糖タンパク質の重要性が確認された。^{[ 18 ]}ルブリシンのボトルブラシ構造は、多くのヒト潤滑糖タンパク質に共通しており、これを模倣する多くの研究が行われてきた。^{[ 38 ]}研究者らは、ルブリシンのボトルブラシのような構造を模倣した低摩擦ポリマーの設計に成功し、摩擦低減に重要な役割を果たすのはルブリシンの構造であるという考えをさらに裏付けている。^{[ 39 ]}同様に、軟骨に存在するボトルブラシポリマーの構造を模倣することを目的とした両性イオンポリマーブラシの別の研究では、ブラシが超低汚染表面と超低摩擦表面を生成することがわかった。^{[ 40 ]}

臨床的意義

ルブリシンは、急性血小板減少症の時期に骨髄移植を受けた患者の尿中にMSFとして検出された。^{[ 41 ]}ルブリシン機能の枯渇は、関節炎様常染色体劣性疾患である屈指症・関節症・内反股・心膜炎症候群（CACP）とも関連している。^{[ 5 ]}

常染色体劣性遺伝性の屈指症・関節症・内反股・心膜炎症候群の遺伝子座は、染色体1q25-q31に位置し、PRG4遺伝子が位置している。このタンパク質の病態形成には、細胞の過増殖が主要な原因である可能性がある。^{[ 7 ]}

潤滑シンが腱の滑走性を改善する役割についても研究されています。潤滑シンのみを添加しても腱の滑走抵抗には影響がありませんが、cd-ゼラチンと潤滑シンを併用すると、腱の滑走抵抗が著しく低下しました。この研究は、臨床的に行われる腱移植の滑走性改善に役立つ可能性があります。 ^{[ 42 ]}体外衝撃波療法は、ラットの後肢の腱と隔壁における潤滑シンの発現増加を誘導することが示されており、摩耗や劣化を起こしやすい関節や組織に有益な潤滑効果をもたらす可能性があります。^{[ 43 ]}

さらに、関節リウマチや変形性関節症の患者の滑液は、健康な患者と比較してルブリシンのレベルが低いことが示されている。^{[ 44 ]}研究者らは現在、これらの疾患やその他の関連疾患の治療にルブリシンを応用できる可能性を模索している。^{[ 45 ]}これまでのところ、サプリメントとしてルブリシンを添加すると、変形性関節症が進行した患者の滑液の潤滑能力が回復することがわかっている。^{[ 46 ]}ルブリシンは、変形性関節症患者の抗炎症にも役割を果たすことがわかっている。さらに、 ACL損傷の患者の滑液でもルブリシンレベルの減少が観察されており、外傷性滑膜炎の患者では潤滑能力の低下が見つかっている。^{[ 47 ] [ 48 ]}

人間の角膜とまぶたの界面に自然に存在するルブリシンは、眼の角膜と結膜の間の摩擦を減らす上で重要な役割を果たすことも示されています。 ^{[ 49 ]}ドライアイの治療のための組換えルブリシン点眼薬の使用に関する臨床試験は、これまでのところ比較的成功しています。^{[ 50 ]}

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さらに読む

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外部リンク

• UCSC ゲノム ブラウザにおけるPRG4ヒト遺伝子の位置。
• UCSC ゲノム ブラウザにおけるPRG4ヒト遺伝子の詳細。