パルダキシン
パルダキシン
溶液NMRによるPA4の20の最低エネルギー構造
識別子
シンボルパルダキシン
ファムPF07425
インタープロIPR009990
TCDB1.A.66
OPMスーパーファミリー208
OPMタンパク質1xc0
利用可能なタンパク質構造:
PDB  IPR009990 PF07425 ( ECOD ; PDBsum )  
アルファフォールド

パルダキシンは、紅海ヒラメ（P4、P5）と太平洋クジャクヒラメ（P1、P2、P3）が産生するペプチドで、サメ忌避剤として使用されています。[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]メリチンと同様に、哺乳類細胞や細菌細胞を溶解させます。[ 4 ]

パルダキシンのアミノ酸配列。可変残基は太字で示されている。

合成

研究室では、自動ペプチド合成装置を用いてパルダキシンの合成を行っています。あるいは、紅海ヒラメの分泌物を採取して精製することも可能です。

機能

抗菌ペプチド

パルダキシンはヘリックス-ヒンジ-ヘリックス構造を有する。この構造は、細菌膜に選択的に作用するペプチドや、哺乳類および細菌細胞を溶解する細胞傷害性ペプチドによく見られる。[ 4 ]パルダキシンは、メリチンと比較して、ヒト赤血球に対する溶血活性が著しく低い。パルダキシンのC末端が、赤血球および細菌に対するこの非選択的活性を担っている。[ 4 ]両親媒性のC末端ヘリックスは、ペプチドのイオンチャネルライニングセグメントである。N末端αヘリックスは、ペプチドを細胞の脂質二重層に挿入するために重要である。 [ 5 ]

パルダキシンの作用機序は膜構成に依存する。パルダキシンは、両性イオン脂質、特に1-パルミトイル-2-オレオイル-ホスファチジルコリン（POPC ）からなる脂質二重層を著しく破壊する。これは、細胞溶解におけるカーペット機構を示唆している。[ 6 ]カーペット機構とは、高密度のペプチドが標的膜表面に蓄積した際にリン脂質の置換によって流動性が変化し、細胞内容物が漏出する機構である。[ 7 ]陰イオン脂質やコレステロールの存在は、ペプチドの二重層破壊能を低下させることがわかった。[ 6 ]

サメよけ

P. marmoratasとP. pavoninusは、サメに脅かされるとパルダキシンを放出します。パルダキシンはサメの鰓と咽頭腔を標的とし、激しいもがき、口腔麻痺を引き起こし、鰓からの尿素漏出が一時的に増加します。[ 1 ]この症状は鰓の細胞膜が攻撃され、大量の塩イオンが流入することで引き起こされます。パルダキシンを用いた市販のサメ忌避剤の開発研究は、水への溶解速度が速すぎるため中止されました。サメの口内にほぼ直接噴霧した場合にのみ効果があります。[ 8 ]

がん治療

パルダキシンはヒト癌細胞株の増殖を阻害し、アポトーシスを誘導する。33アミノ酸からなる構造には、多くのカチオン性アミノ酸と両親媒性アミノ酸が含まれている。そのため、パルダキシンは、解糖系の増加によって生じる酸性環境によって本質的に酸性度が高い腫瘍細胞などのアニオン性膜と相互作用しやすくなる。[ 9 ]

パルダキシンは、ヒト子宮頸癌細胞でカスパーゼ依存性およびカスパーゼ非依存性のアポトーシスを引き起こします。パルダキシンは活性酸素種(ROS) を引き起こします。ROS 産生はタンパク質の折り畳みを破壊し、小胞体ストレスを引き起こし、カルシウムを放出します。これはミトコンドリアカルシウムの増加につながり、膜電位を低下させます。細孔透過性が変化し、シトクロム c (Cyt c) が放出されます。Cyt c はアポトーシスにつながるカスパーゼ連鎖を活性化します。ROS はJNK経路も活性化します。JNK がリン酸化され、 AP-1 (cFOS と Cjun からなる転写因子)がリン酸化されます。これもカスパーゼの活性化につながります。ROS はカスパーゼ非依存性経路も引き起こし、アポトーシスにつながります。ミトコンドリア膜電位が変化すると、アポトーシス誘導因子（AIF）も放出されます。AIFは核内に入ると、カスパーゼを介さずにアポトーシスを誘導します。[ 9 ]

参考文献

  1. ^ a b Primor N (1985年5月). 「サメにおけるパルダキシンの忌避作用の標的器官は咽頭腔と鰓である」. Experientia . 41 ( 5): 693–5 . doi : 10.1007/bf02007726 . PMID  3996550. S2CID  8299619 .
  2. ^ Shai Y, Fox J, Caratsch C, Shih YL, Edwards C, Lazarovici P (1988年12月). 「紅海モーゼスソール由来のイオノフォア活性ポリペプチド、パルダキシンの配列決定と合成」 . FEBS Letters . 242 (1): 161–6 . Bibcode : 1988FEBSL.242..161S . doi : 10.1016/0014-5793(88)81007-x . PMID 2462511. S2CID 1400091 .  
  3. ^ Adermann K, Raida M, Paul Y, Abu-Raya S, Bloch-Shilderman E, Lazarovici P, Hochman J, Wellhöner H (1998年9月). 「新規パラダキシンアイソフォームの単離、特性評価、および合成」 . FEBS Letters . 435 ( 2–3 ): 173–7 . Bibcode : 1998FEBSL.435..173A . doi : 10.1016/S0014-5793(98) 01057-6 . PMID 9762902. S2CID 86408190 .  
  4. ^ a b c Oren Z, Shai Y (1996年4月). 「モゼスソール（Pardachirus marmoratus）から単離された孔形成ペプチドであるパルダキシン由来の強力な抗菌ペプチド群」 . European Journal of Biochemistry . 237 (1): 303–10 . doi : 10.1111/j.1432-1033.1996.0303n.x . PMID 8620888 . 
  5. ^ Shai Y, Bach D, Yanovsky A (1990年11月). 「合成パルダキシンおよび類似体のチャネル形成特性」 . The Journal of Biological Chemistry . 265 (33): 20202–9 . doi : 10.1016/S0021-9258(17)30490-8 . PMID 1700783 . 
  6. ^ a b Hallock KJ , Lee DK, Omnaas J, Mosberg HI, Ramamoorthy A (2002年8月). 「膜組成がパルダキシンの脂質二重層破壊メカニズムを決定する」 . Biophysical Journal . 83 (2): 1004–13 . Bibcode : 2002BpJ....83.1004H . doi : 10.1016/s0006-3495(02)75226-0 . PMC 1302204. PMID 12124282 .  
  7. ^ Yeaman MR, Yount NY (2003年3月). 「抗菌ペプチドの作用と耐性のメカニズム」.薬理学レビュー. 55 (1): 27– 55. doi : 10.1124/pr.55.1.2 . PMID 12615953. S2CID 6731487 .  
  8. ^ Sisneros J, Nelson D (2001). 「界面活性剤を用いた化学的サメ忌避剤：過去、現在、そして未来」（PDF） .軟骨魚類の行動と感覚生物学：ドナルド・リチャード・ネルソン追悼アンソロジー. 魚類環境生物学の発展. 第60巻. pp.  117– 129. doi : 10.1007/978-94-017-3245-1_9 . ISBN 978-90-481-5655-9。{{cite book}}:|journal=無視されました (ヘルプ)
  9. ^ a b Huang TC, Chen JY (2013年8月). 「プロテオーム解析により、パルダキシンはヒト子宮頸癌HeLa細胞におけるアポトーシスシグナル伝達経路を誘導することが明らかになった：UPR、c-Jun、ROS間のクロストーク」 . Carcinogenesis . 34 (8): 1833–42 . doi : 10.1093/carcin/bgt130 . PMID 23615400 . 
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