ペラブレシブ
ペラブレシブ
名前
IUPAC名
2-[(4 S )-6-(4-クロロフェニル)-1-メチル-4H-[1,2]オキサゾロ[5,4-d][2]ベンゾアゼピン-4-イル]アセトアミド
その他の名前
CPI-0610
識別子
3Dモデル（JSmol）
チェビ
チェムブル
ケムスパイダー
ドラッグバンク
ケッグ
ユニイ
  • InChI=1S/C20H16ClN3O2/c1-11-18-14-4-2-3-5-15(14)19(12-6-8-13(21)9-7-12)23-16(10-17(22)25)20(18)26-24-11/h2-9,16H,10H2,1H3,(H2,22,25)/t16-/m0/s1
    キー: GCWIQUVXWZWCLE-INIZCTEOSA-N
  • 一水和物: InChI=1S/C20H16ClN3O2.H2O/c1-11-18-14-4-2-3-5-15(14)19(12-6-8-13(21)9-7-12)23-16(10-17(22)25)20(18)26-24-11;/h2-9,16H,10H2,1H3,(H2,22,25);1H2/t16-;/m0./s1
    キー: LXMGXMQQJNULPR-NTISSMGPSA-N
  • 無水物：CC1=NOC2=C1C3=CC=CC=C3C(=N[C@H]2CC(=O)N)C4=CC=C(C=C4)Cl
  • 一水和物: CC1=NOC2=C1C3=CC=CC=C3C(=N[C@H]2CC(=O)N)C4=CC=C(C=C4)Cl.O
薬理学
L01XX84 ( WHO )
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）における材料のものです。

ペラブレシブ（CPI-0610；PELA）は、骨髄線維症（MF）およびその他の骨髄増殖性腫瘍の病因に関与するブロモドメインおよび末端外ドメイン（BET）を介した遺伝子転写を阻害するように設計された、治験中の経口低分子薬です。ノバルティス傘下のコンステレーション・ファーマシューティカルズ社によって開発されたペラブレシブは、エピジェネティック経路を標的として発癌性および炎症性遺伝子の発現を調節し、治療選択肢が限られているMF患者に新たな治療法を提供します。[ 1 ] [ 2 ]

2025年5月現在、ペラブレスイブはMFの第III相臨床試験中であり、ヤヌスキナーゼ阻害剤（JAKi）であるルキソリチニブとの併用で有望な結果を示していますが、まだ臨床使用は承認されていません。[ 3 ]

作用機序

ペラブレシブは、アセチル化ヒストンに結合して遺伝子発現を制御するBETタンパク質（BRD2、BRD3、BRD4、BRDT）の選択的阻害剤です。骨髄線維症（MF）において、BETタンパク質は核因子κB（NF-κB）シグナル伝達、炎症性サイトカイン産生（IL-6、TNF-αなど）、および異常な巨核球形成に関与する遺伝子の発現を促進し、骨髄線維症、脾腫、および全身症状の一因となります。ペラブレシブはBETタンパク質を阻害することで、これらの病因経路をダウンレギュレーションし、サイトカインレベルを低下させ、骨髄機能を改善し、症状を緩和します。前臨床試験では、ルキソリチニブなどのJAKiとの併用により相乗効果が認められ、発癌性および炎症性シグナル伝達の抑制が促進されることが示されています。[ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]

前臨床研究

前臨床研究により、ペラブレシブはMFモデルにおいて有効性を確立した。JAK2V617F変異マウスモデルにおいて、ペラブレシブは対照群と比較して脾臓重量を30～40%減少させ、骨髄線維化を減少させ、IL-6およびTNF-αレベルの有意な低下をもたらした。ルキソリチニブとの併用により、脾臓サイズはさらに減少（最大60%）し、巨核球形態は正常化した。MF患者由来CD34陽性細胞を用いたin vitro試験では、ペラブレシブがMYCおよびBCL2の発現を抑制し、悪性クローンにおいてアポトーシスを誘導することが示された。薬物動態試験では、経口投与によるバイオアベイラビリティが確認され、半減期は約6時間であり、1日1回投与が妥当であることが示された。これらの知見は、特にJAKiとの併用による臨床開発を正当化するものである。[ 6 ] [ 7 ]

臨床開発

ペラブレシブは、主に MF を対象に複数の臨床試験で評価されています。

再発性/難治性リンパ腫患者を対象としたペラブレシブの第1相試験では、ペラブレシブは曝露依存的にBET標的遺伝子を抑制でき、安全性プロファイルも許容範囲内であることが示され、第2相試験の推奨用量である125mg錠を1日1回投与することにつながった。[ 8 ] [ 9 ]

MANIFEST試験（NCT02158858）は、国際共同非盲検第II相臨床試験であり、JAKi不耐容、難治性、またはJAKi不適応のMF患者を含むMF患者を対象に、ペラブレシブ単剤療法およびルキソリチニブとの併用療法を検討する。本試験は、JAKi治療経験患者を対象とした単剤療法（Arm 1およびArm 2）、JAKi未治療患者を対象としたルキソリチニブとの併用療法（Arm 3）、および高リスクの原発性血小板血症患者を対象とした単剤療法（Arm 4）の4つの群で構成されている。

MANIFEST-2試験（NCT04603495）は、第III相臨床試験であり、JAKi未治療のMF患者を対象に、ペラブレシブとルキソリチニブの併用とプラセボとルキソリチニブの併用を比較する無作為化二重盲検試験であり、主要評価項目は24週時点での脾臓容積の35%以上の減少（SVR35）であった。[ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]

3番目の研究NCT06401356は、親研究で以前にペラブレシブを投与された患者にペラブレシブによる治療への継続的なアクセスを提供し、治療中および治療終了後の患者の無白血病生存率や全生存率などの安全性と有効性に関する情報を継続的に収集するために進行中です。 [ 14 ] [ 3 ] [ 15 ]

NCT02158858は、以前に治療を受けた急性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄異形成/骨髄増殖性腫瘍、および骨髄線維症の患者を対象としたペラブレシブの第1/2相オープンラベル逐次用量漸増試験であり、現在進行中である。[ 16 ]

有効性

MANIFEST試験において、ペラブレシブは患者サブグループ全体にわたって臨床活性を示しました。Arm 3（JAKi未治療、ルキソリチニブとの併用）では、評価対象患者の67%（63名中42名）が24週時点でSVR35を達成し、脾臓容積の中央値は50%減少しました。さらに、57%（60名中34名）が総合症状スコア（TSS50）の50%以上の減少を達成し、症状の有意な緩和を示しました。中央病理学的検査では、患者の33%で6ヶ月以内に骨髄線維化の改善が確認されました。

MANIFEST-2試験では、ペラブレシブ＋ルキソリチニブ併用療法は24週時点で65.9%のSVR35を達成したのに対し、プラセボ＋ルキソリチニブ併用療法では35.2%と、持続的な奏効率を示した（奏効例における奏効率低下は13.4% vs. 27.8%）。TSS50率は52.3% vs. 46.3%であったが、統計的に有意ではなかった（p=0.216）。サブグループ解析では、変異状態（ASXL1など）、年齢、リスクスコアに関わらず一貫した効果が示され、幅広い適用可能性が示唆された。[ 3 ] [ 17 ] [ 18 ]

安全性と忍容性

ペラブレシブは一般的に忍容性が良好で、安全性プロファイルも管理可能です。

MANIFEST試験において、よくみられた有害事象（AE）は、疲労、吐き気、食欲減退であり、血小板減少症は用量依存的、可逆的、かつ非累積的でした。第II相臨床試験の推奨用量（RP2D）は、有効性と安全性のバランスを考慮し、1日125mgを14日間投与し、その後7日間休薬することです。

MANIFEST-2 では、ルキソリチニブとの併用で同様の AE が見られ、ルキソリチニブ単独と比較して重篤な毒性の有意な増加は見られませんでした。

継続アクセス研究（NCT06401356）からの長期データは、まれな毒性や遅延性毒性を評価するために収集されていますが、予備的な結果では、ペラブレシブの安全性が併用療法での使用を支持していることが示唆されています。[ 19 ] [ 15 ]

背景

骨髄線維症は、骨髄線維化、脾腫、および衰弱性の全身症状（例：疲労、寝汗）を特徴とする、まれな慢性骨髄増殖性腫瘍です。多くの患者はJAK2、CALR、またはMPL遺伝子の変異を有し、異常なサイトカインシグナル伝達と巨核球増殖を引き起こします。ルキソリチニブなどのJAKiは症状と脾臓の大きさを改善しますが、多くの患者は耐性または不耐症を発症し、疾患の改善は依然として困難です。ペラブレスイブは、JAKシグナル伝達を超えて炎症性および発癌性経路を制御するBETタンパク質を標的とするために開発され、これらの限界に対処する補完的なメカニズムを提供します。コンステレーション・ファーマシューティカルズ社による初期開発は2012年に開始され、2014年にはMFおよびその他の血液悪性腫瘍における可能性を探るための臨床試験が開始されました。[ 4 ] [ 5 ]

規制状況

2025年5月現在、ペラブレスイブは米国食品医薬品局（FDA）や欧州医薬品庁（EMA）などの機関から規制承認を受けていません。

FDAは、未充足ニーズのある希少疾患であるMFに対するペラブレシブの潜在的可能性を認め、2019年に希少疾病用医薬品（Orphan Drug）指定を付与しました。また、開発を加速するため、2022年にはファストトラック指定も付与されました。

JAKi未経験MF患者の承認のためのエンドポイント（例：SVR35、OS）を定義するために規制当局との協議が進行中です。[ 13 ] [ 5 ] [ 20 ]

他の治療法との比較

ペラブレシブは、他のMF治療薬とは異なるメカニズムを提供する。JAK-STATシグナル伝達を標的とするJAKi（ルキソリチニブ、フェドラチニブ、パクリチニブなど）とは異なり、ペラブレシブはBET阻害を介してエピジェネティックな調節異常に対処し、JAKiの効果を補完する。MDSに承認されているテロメラーゼ阻害剤であるイメテルスタットと比較して、ペラブレシブはJAKi未治療患者においてより強い脾臓反応および症状反応を示すが、直接的な全生存データがない。BCL2阻害剤であるナビトクラックスはアポトーシスを標的とするが、血液毒性が高い。ペラブレシブとルキソリチニブの相乗効果は、特に高リスクMFにおいて、より深い反応を達成する上でJAKi単独療法よりも優れている。しかし、JAKi抵抗性患者における有効性は未治療集団ほど強力ではないため、単独療法というよりは併用療法として位置付けられる。[ 17 ] [ 21 ] [ 22 ]

参考文献

  1. ^ Rampal, Raajit; Grosicki, Sebastian; Chraniuk, Dominik; Abruzzese, Elisabetta; Bose, Prithviraj; Gerds, Aaron Thomas; Vannucchi, Alessandro M.; Palandri, Francesca; Lee, Sung-Eun; Gupta, Vikas; Lucchesi, Alessandro; Kuykendall, Andrew Tucker; Mesa, Ruben A.; Kiladjian, Jean-Jacques; Talpaz, Moshe (2024-05-29). 「JAK阻害剤未治療の骨髄線維症患者を対象とした、ペラブレシブとルキソリチニブの併用療法に関する第3相MANIFEST-2試験の安全性および有効性に関する最新データ」 Journal of Clinical Oncology . 42 (16_suppl): 6502. doi : 10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.6502 . ISSN  0732-183X .
  2. ^ Mascarenhas, John; Kremyanskaya, Marina; Patriarca, Andrea; Gupta, Vikas; Palandri, Francesca; Devos, Timothy; Rampal, Raajit K; Talpaz, Moshe; Vannucchi, Alessandro; Kuykendall, Andrew; Kiladjian, Jean-Jacques; Verstovsek, Srdan; Mesa, Ruben; Colak, Gozde; Li, Qing (2022-11-15). 「JAK阻害剤未治療の骨髄線維症患者に対するペラブレシブ（CPI-0610）とルキソリチニブの併用：24週目以降の反応持続性と安全性」 . Blood . 140（補遺1）: 586– 589. doi : 10.1182/blood-2022-158147 . ISSN 0006-4971 . 2024年6月10日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2024年11月29日閲覧。 
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  20. ^ 「FDAが骨髄線維症治療薬ペラブレシブにファストトラック指定を付与」 Targeted Oncology. 2022年4月19日. 2025年5月22日閲覧。
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