プロタンパク質転換酵素

プロタンパク質転換酵素（PPC）は、他のタンパク質を活性化するタンパク質ファミリーです。多くのタンパク質は、その活性を阻害するアミノ酸鎖を含んでいるため、最初に合成されたときには不活性です。プロタンパク質転換酵素はこれらの鎖を除去し、タンパク質を活性化します。典型的なプロタンパク質転換酵素はフーリンです。[ 1 ]プロタンパク質転換酵素は、コレステロール合成など、多くの重要な生物学的プロセスに関与しているため、医学的意義があります。[ 2 ]プロタンパク質転換酵素阻害剤と呼ばれる化合物は、その作用を阻害し、標的タンパク質が活性化するのを阻害できます。多くのプロタンパク質転換酵素、特にフーリンとPACE4は、ウイルス感染、炎症、高コレステロール血症、癌などの病理学的プロセスに関与しており、これらの疾患のいくつかに対する治療標的として想定されています。[ 3 ]

歴史

プロホルモン変換の現象は、1967年にドナルド F. シュタイナーがインスリンの生合成を調べているときに発見されました。 [ 4 ]同時に、ミシェル・クレティエン博士は、ヒツジの下垂体でβ-脂肪栄養ホルモン(βLPH)の化学配列決定を行っていたときに、別のホルモンであるメラノサイト刺激ホルモン(βMSH)の配列を決定しました。 [ 5 ]これは、一次タンパク質配列レベルで、ペプチドホルモンがより大きなタンパク質分子内に見つかる可能性があるという化学的証拠でした。原因となる酵素の正体は、数十年間明らかではありませんでした。 1984年、ジェレミー・ソーナーの研究室で研究していたデビッド・ジュリアスが、 Kex2遺伝子の産物がα因子交配フェロモンの処理に関与していることを特定しました。ロバート・フラーは、ソーナーと共同で、1989年にKex2相同フューリン遺伝子の部分配列を特定しました。1990年には、シュタイナーグループ、ナビル・セイダと同僚、ウィム・JM・ファン・デ・ヴェンと同僚、池原幸雄と同僚、ランドール・カウフマンと同僚、ゲイリー・トーマスと同僚、中山和久と同僚によってヒトKex2相同遺伝子がクローン化されました。

風鈴

最もよく知られているPPCの1つはフーリンである。フーリンは、Arg-X-X-ArgやLys/Arg-Argなどのモチーフにある塩基性残基のカルボキシ末端にあるタンパク質前駆体を切断するセリンエンドプロテアーゼである。切断により通常はプロタンパク質が活性化されるが、活性を不活性化または改変することもできる。したがって、それが癌を含む多くの生理学的プロセスや病理において主要な役割を果たしていることは驚くに当たらない。[ 6 ]その基質の一部は、プロ副甲状腺ホルモン、形質転換成長因子β1前駆体、プロアルブミン、プロβセクレターゼ、膜型1マトリックスメタロプロテアーゼ、プロ神経成長因子のβサブユニット、フォン・ヴィレブランド因子である。フーリン様プロタンパク質転換酵素はRGMc（ヘモジュベリンとも呼ばれる）の処理に関与していることが示唆されている。 GanzグループとRotweinグループは共に、50 kDaのHJVを、保存された多塩基性RNRR部位において、COOH末端が切断された40 kDaのタンパク質に変換する、フーリン様プロタンパク質変換酵素（PPC）を担うことを実証した。これは、げっ歯類およびヒトの血液中に見られる可溶性HJV/ヘモジュベリン（s-ヘモジュベリン）を生成する潜在的なメカニズムを示唆している。[ 7 ] [ 8 ]

プロホルモン転換酵素

ペプチドホルモンおよび神経ペプチドの前駆体の処理に特化した2つのプロタンパク質転換酵素は、この分野では「プロホルモン転換酵素」とも呼ばれています。「プロホルモン転換酵素」と「プロタンパク質転換酵素」はどちらも「PC」と略されます。PC1（PC3とも呼ばれ、一般的にはPC1/3と呼ばれる）とPC2は、生理活性ペプチド前駆体の塩基性残基対の処理に関与する主要な酵素です。[ 9 ] PC1/3とPC2は、ほとんどの神経ペプチドやペプチドホルモンを直接生成するのではなく、リジンおよび/またはアルギニン残基のC末端延長を含む中間体を生成します。これらの中間体は、その後カルボキシペプチダーゼEによって除去されます。

臨床的意義

現在の科学的証拠は、プロタンパク質転換酵素の発現の上昇と低下の両方が、婦人科腫瘍に生じる複数の変化の一部であることを示唆している。PCは、接着分子、メタロプロテアーゼ、ウイルスタンパク質など、婦人科癌の進行に関与する重要な基質を活性化する。実験的証拠は、婦人科癌におけるPCを注意深く標的とすることが、腫瘍の進行を阻止するための実行可能な戦略となる可能性を示唆している。[ 6 ] PCSK9 の変異体は、循環コレステロールを減少または増加させる可能性がある。フーリンはいくつかの異なるウイルスタンパク質の活性化に関与しており、フーリンの阻害剤は抗ウイルス剤として研究されている。

生化学的構造

Kex2は1992年にCharles BrennerとRobert Fullerによって初めて精製され、特徴付けられました。[ 10 ] Kex2の結晶構造はDagmar Ringe、Robert Fuller、Gregory Petskoが率いるグループによって解明されました。Furinの結晶構造はManual ThanとWolfram Bodeが率いるグループによって決定されました。Kex2とFurinの主な特徴は、サブチリシン関連の触媒ドメイン、迅速なアシル化のために切断可能な結合のアミノ末端アミノ酸がアルギニンである必要がある特異性ポケット、および生合成に必要なサブチリシンドメインのカルボキシ末端のPドメインです。

PCSKサブタイプ

現在までに、機能と組織分布が異なる9種類のPCSKが存在します。[ 11 ]異なるグループによる同時期に発見されたため、同じPCSKが複数の名称で呼ばれることがよくあります。混乱を避けるため、PCSKの接頭辞に適切な数字の接尾辞を付ける傾向があります。[ 12 ]

現在のPCSK命名法 その他の一般的な名前
PCSK1PC1、PC3（新名称：PC1/3）
PCSK2PC2
PCSK3フーリン、ペース、PC1
PCSK4PC4
PCSK5PC5、PC6（新名称：PC5/6）
PCSK6ペース4
PCSK7PC7、PC8
PCSK8サイト1プロテアーゼ、S1P、SKI
PCSK9NARC-1

参考文献

  1. ^ Artenstein AW, Opal SM (2011年12月). 「健康と疾患におけるプロタンパク質変換酵素」. The New England Journal of Medicine . 365 (26): 2507– 2518. doi : 10.1056/NEJMra1106700 . PMID  22204726 .
  2. ^ Pollack A (2012年11月5日). 「脂質異常症の新薬が人種を激化させる」ニューヨーク・タイムズ.
  3. ^ Bassi D, Fu J, Zhang J (2012).皮膚発癌動物モデルにおけるプロタンパク質転換酵素の役割. 第1巻. Morgan & Claypool Publishers. pp.  1– 60. doi : 10.4199/C00060ED1V01Y201206PAC001 . ISBN 978-1-61504-508-2。
  4. ^ Steiner DF, Cunningham D, Spigelman L, Aten B (1967年8月). 「インスリン生合成：前駆体の証拠」. Science . 157 ( 3789): 697– 700. Bibcode : 1967Sci...157..697S . doi : 10.1126/science.157.3789.697 . PMID 4291105. S2CID 29382220 .  
  5. ^ Chrétien M, Li CH (1967年7月). 「ヒツジ下垂体からのγ-リポトロピックホルモンの単離、精製、および特性解析」. Canadian Journal of Biochemistry . 45 (7): 1163– 1174. doi : 10.1139/o67-133 . PMID 6035976 . 
  6. ^ a b Declercq J, Creemers JW (2012). 「Furin阻害の治療的可能性：条件付きFurinノックアウトマウスモデルを用いた評価」.タンパク質活性化と癌に関するコロキウムシリーズ. 第1巻. Morgan & Claypool Publishers. pp.  1– 30. doi : 10.4199/C00068ED1V01Y201211PAC004 . ISBN 978-1-61504-526-6。
  7. ^ Lin L, Nemeth E, Goodnough JB, Thapa DR, Gabayan V, Ganz T (2008). 「可溶性ヘモジュベリンは、保存された多塩基性RNRR部位におけるプロタンパク質転換酵素を介した切断によって放出される」 Blood Cells, Molecules & Diseases . 40 (1): 122– 131. doi : 10.1016/j.bcmd.2007.06.023 . PMC 2211380 . PMID 17869549 .  
  8. ^ Kuninger D, Kuns-Hashimoto R, Nili M, Rotwein P (2008年4月). 「プロタンパク質転換酵素は鉄調節タンパク質RGMc/ヘモジュベリンの成熟とプロセシングを制御する」 . BMC Biochemistry . 9. 9. doi : 10.1186/1471-2091-9-9 . PMC 2323002. PMID 18384687 .  
  9. ^ Hoshino A, Lindberg I (2012). 「ペプチド生合成：プロホルモン変換酵素1/3および2」.神経ペプチドコロキウムシリーズ. 第1巻. Morgan & Claypool Publishers. pp.  1– 112. doi : 10.4199/C00050ED1V01Y201112NPE001 . ISBN 978-161504-364-4。
  10. ^ Brenner C, Fuller RS (1992年2月). 「精製プロホルモンプロセシング酵素の構造および酵素学的特性：分泌型可溶性Kex2プロテアーゼ」 . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 89 (3): 922– 926. Bibcode : 1992PNAS...89..922B . doi : 10.1073/pnas.89.3.922 . PMC 48357. PMID 1736307 .  
  11. ^ Seidah NG, Chrétien M (1999年11月). 「プロタンパク質およびプロホルモン転換酵素：多様な生理活性ポリペプチドを生成するサブチラーゼファミリー」. Brain Research . 848 ( 1–2 ): 45–62 . doi : 10.1016 / S0006-8993(99)01909-5 . PMID 10701998. S2CID 22831526 .  
  12. ^ Fugère M, Day R (2005年6月). 「プロタンパク質転換酵素の削減：薬理学的阻害への最新アプローチ」 . Trends in Pharmacological Sciences . 26 (6): 294– 301. doi : 10.1016 / j.tips.2005.04.006 . PMC 7119077. PMID 15925704 .  
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