タンパク質化学シフト予測

タンパク質化学シフト予測は、生体分子核磁気共鳴分光法の一分野であり、タンパク質座標からタンパク質化学シフトを正確に計算することを目的としています。タンパク質化学シフト予測は、1960年代後半に、 X線結晶構造解析によって解明されたタンパク質構造に半経験的手法を適用することで初めて試みられました。^{[ 1 ]}それ以来、タンパク質化学シフト予測は、量子力学、機械学習、経験的に導かれた化学シフト超曲面など、より洗練された手法を採用するように進化してきました。 ^{[ 1 ]}最近開発された手法は、驚異的な精度と正確性を示しています。

タンパク質の化学シフト

NMR化学シフトは、核磁気共鳴分光法のマイルストーンと呼ばれることがよくあります。化学者は50年以上もの間、小さな有機分子の共有結合構造を解明するために、再現性が高く測定しやすいパラメータとして化学シフトを使用してきました。実際、近隣の原子の種類と特徴に対するNMR化学シフトの敏感さと、その合理的に予測可能な傾向が組み合わさって、何千もの新しく合成または新しく単離された化合物の構造を解読および記述するためにNMR化学シフトが非常に貴重になっています^[¹^]^[²^]^[³^]^[⁴^]さまざまな重要なタンパク質構造特性に対する同じ敏感さにより、タンパク質化学シフトはタンパク質化学者と生体分子NMR分光法の専門家にとって同様に貴重になっています。^[⁴^]特に、タンパク質の化学シフトは置換基や共有結合原子の効果（電気陰性度、酸化還元状態、環電流など）だけでなく、バックボーンのねじれ角（二次構造）、水素結合、局所的な原子運動、溶媒のアクセシビリティにも敏感です。

タンパク質化学シフト予測の重要性

予測または推定されたタンパク質化学シフトは、化学シフトの割り当てプロセスを支援するために使用できます。これは、類似（または同一）のタンパク質構造がX線結晶構造解析によって解明されている場合に特に当てはまります。この場合、3次元構造を使用してNMR化学シフトが何であるかを推定し、実験的に観察された化学シフトを割り当てるプロセスを簡素化できます。予測/推定されたタンパク質化学シフトは、不正確な割り当てや誤った割り当ての特定、誤って参照された化学シフトの修正、化学シフトの改良によるタンパク質構造の最適化、核特異的シフトに対する異なる電子的または幾何学的効果の相対的な寄与の特定にも使用できます。^{[ 1 ]}タンパク質化学シフトは、二次構造の特定、バックボーンのねじれ角の推定、芳香環の位置の決定、システインの酸化状態の評価、溶媒曝露の推定、バックボーンの柔軟性の測定にも使用できます。^{[ 4 ]}

化学シフト予測プログラムの進歩

化学シフト予測は、化学シフト変化に寄与する主要な物理化学的因子に関する理解の継続的な向上によって大きく進歩してきました。これらの進歩は、計算技術の大幅な進歩^{[ 5 ]}^{[ 6 ]}^{[ 7 ]}^{[ 8 ]}と生体分子化学シフトデータベースの急速な拡大 ^{[ 9 ]}^{[ 10 ]}にも支えられています。過去40年間で、タンパク質の化学シフトを計算または予測するための少なくとも3つの異なる方法が登場しました。1つ目は、タンパク質化学シフトデータベースに対する配列/構造アライメントを使用する方法、2つ目は原子座標から直接シフトを計算する方法、そして3つ目はこれら2つのアプローチを組み合わせる方法です。^{[ 1 ]}^{[ 4 ]}

配列相同性によるシフトの予測：これは、類似したタンパク質配列は類似した構造と類似した化学シフトを共有するという単純な観察に基づいています^{[ 1 ]}^{[ 3 ]}
座標データ/構造からシフトを予測する:
- 半古典的方法：古典物理学と実験データから導かれた経験式を用いる^{[ 1 ]}
- 量子力学（QM）法：密度汎関数理論（DFT）を採用^{[ 1 ]}^{[ 2 ]}
- 経験的手法：化学シフトの「超曲面」または関連する「構造/シフト」表を使用する^{[ 1 ]}
ハイブリッド法：上記の2つの方法を組み合わせたもの^{[ 1 ]}

ハイブリッド予測手法の出現

2000年初頭までに、いくつかの研究グループは、図1に示すように、異なる方法を組み合わせることで、タンパク質の化学シフトをより効率的かつ正確に計算できることに気付きました。これにより、タンパク質の座標データが提供されるとタンパク質の化学シフトを迅速に計算するいくつかのプログラムとウェブサーバーが開発されました。^{[ 1 ]}これらの「ハイブリッド」プログラムとその機能およびURLの一部を以下の表1に示します。