プロトリケステリン酸

プロトリケステリン酸
名前
IUPAC名
(2 S ,3 R )-4-メチリデン-5-オキソ-2-トリデシルオキソラン-3-カルボン酸
その他の名前
プロトリケステリン酸
識別子
3Dモデル（JSmol）
チェムブル
ケムスパイダー
  • InChI=1S/C19H32O4/c1-3-4-5-6-7-8-9-10-11-12-13-14-16-17(18(20) 21)15(2)19(22)23-16/h16-17H,2-14H2,1H3,(H,20,21)/t16-,17+/m0/s1
    キー: WZYZDHVPSZCEEP-DLBZAZTESA-N
  • O=C1OC(CCCCCCCCCCCCCC)C(C(=O)O)C1=C
プロパティ
C 19 H 32 O 4
モル質量324.461  g·mol −1
融点107.5℃（225.5℉; 380.6 K）
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）における材料のものです。

プロトリチェステリニック酸は、様々な地衣類種に見られる天然のγ-ラクトン化合物です。その構造は、カルボン酸基と長い脂肪族側鎖を持つラクトン環の組み合わせで構成されています。20世紀初頭に初めて単離されたプロトリチェステリニック酸は、抗菌、抗真菌、抗炎症特性など、多様な生物学的活性により科学的関心を集めています。また、炎症性疾患に関与する5-リポキシゲナーゼ酵素の選択的阻害剤として、特に治療剤としての可能性も注目されています。プロトリチェステリニック酸は、通常、高度なクロマトグラフィー技術を使用してCetraria islandicaなどの地衣類から抽出され、天然物化学と薬理学の両方での役割が研究されています。

歴史

プロトリチェステリニック酸に関連する地衣類酸の研究は、1845年にシュネダーマンとヴィルヘルム・クノップがCetraria islandica var. vulgarisからリチェステリニック酸を単離したことに始まった。彼らは、その融点が約120℃（248℉）であると判定し、その組成をC 19 H 32 O 4と確定した。1898年にはH. ジンホールドによるさらなる研究で、純粋なリチェステリニック酸（融点124.5～125℃）が使用された。1900年には、オスヴァルト・ヘッセがCetraria islandicaから3種類のリチェステリニック酸（α-、β-、γ-）を単離し、比旋光度はそれぞれ+27.9°、+27.9°、+16°であった。[ 1 ]

プロトリケステリニック酸は、20世紀初頭にフリードリヒ・ヴィルヘルム・ツォップによって地衣類Cetraria cucullata（現在はCladocetraria cucullataとして知られている）から初めて単離されました。ツォップは当初、ウスニン酸と共にプロトリケステリニック酸を発見し、いくつかの特性においてリケステリニック酸と類似性を示す一方で、融点などの特性において大きく異なることに気づきました。この化合物は、リチェステリニック酸との密接な関係を反映して「プロトリチェステリニック酸」と命名され、 1902年にリービッヒの紀要に掲載された。エーテル抽出と温ベンゾールからの再結晶化によって結晶を得た後、ゾップフはプロトリチェステリニック酸が薄い菱形の真珠のような板状で、103～104℃（217～219°F）で融解することを突き止めた。これはリチェステリニック酸の融点124～125℃（255～257°F）よりも低い。また、ゾップフはプロトリチェステリニック酸が冷エーテルおよび無水アルコールに容易に溶解し、リチェステリニック酸とは異なり、冷下で過マンガン酸カリウム溶液を還元できることも明らかにした。 [ 2 ] 1903年のベーメによるさらなる研究では、この化合物の比旋光度は+29.3°であり、減圧（ 40mm）下で分解してC 18 H 32 O 3を形成できることが示された。[ 1 ]浅野と朝比奈によるその後の研究で、天然のプロトリケステリン酸は実際には負の比旋光度（[α] D = −12.71°）を持ち、これが（−）-（2 S ,3 R）エナンチオマーであることを示している一方、ゾップとベーメが研究した物質は（+）-（2 R ,3 S）形であった。[ 1 ]

分離および分析方法

Cetraria islandica (左) とFlavocetraria cucullataは、プロトリケステリニック酸が初めて分離され、特徴付けられた 2 つの地衣類です。

プロトリチェステリニック酸は、主に現代のクロマトグラフィー技術によってセトラリア・アイランディカから単離される。標準的な方法は、ソックスレー抽出器で石油エーテル抽出を行い、続いて結晶化するという2段階のプロセスを採用している。最初の精製では、ジクロロメタン-アセトン系でセファデックスLH20（サイズ排除樹脂）を用いたサイズ排除クロマトグラフィーにより、プロトリチェステリニック酸を他のパラコン酸から分離する。最終精製では、 n-ヘプタン、酢酸エチル、アセトニトリルの溶媒系を用いた遠心分配クロマトグラフィーを採用し、99%以上の純度と65%を超える収率を達成する。この化合物はアセトニトリル中で不安定であり、リチェステリニック酸に変換されるが、エタノール中で保存すると安定を保つ。[ 3 ]

定量分析は、通常、逆相高速液体クロマトグラフィー（HPLC）とUV検出器を用いて行われます。LiChrosorb RP-8カラムを用いた検証済みの分析法では、3.7分以内に分離を達成し、優れた直線性（0.125～2.5 μg/ml）を示し、検出限界は1ナノグラムです。この分析法の信頼性は、高い精度（相対標準偏差0.78% ）と良好な回収率（90%）によって確認されており、生体試料中のプロトリチェステリン酸含有量の正確な測定に適しています。[ 4 ]

プロパティ

プロトリチェステリン酸は、ラクトン脂肪酸として知られる化学物質群に属し、このグループにはリチェステリン酸、アロプロトリチェステリン酸、ネフロモプシニック酸、ネフロステリン酸が含まれる。[ 5 ]精製されたプロトリチェステリン酸は結晶性固体であり、ベンゼンまたは酢酸から50℃（122℉）以下の温度で再結晶すると光沢のある板状になる。融点は107.5℃（225.5℉）である。この化合物は両方のエナンチオマー形態で存在し、(+)-エナンチオマーはクロロホルム中で[α]D +12°の旋光度を示し、(-)-エナンチオマーはクロロホルム中で[α]D -12°の旋光度を示す。[ 6 ]

紫外可視分光法では、メタノール中で218 nmに最大吸収を示す。赤外スペクトル（KBr）では、カルボン酸（3450 cm −1）、アルケン（3050 cm −1）、カルボニル（1720 cm −1 ）官能基に対応するピークを含む特徴的なピークを示す。[ 6 ]

核磁気共鳴分光法によってその構造が確認され、1H NMRスペクトルではδ 0.68 ppmの末端メチル基とδ 6.03および6.39 ppmのアルケンプロトンを含む特徴的な信号が検出された。13C NMRスペクトルでは、カルボン酸（174.4 ppm）、アルケン（132.6および125.9 ppm）、ラクトンカルボニル（168.2 ppm）の炭素に重要な共鳴が示された。[ 6 ]

生物活性

プロトリチェステリン酸は、抗菌作用、酵素阻害作用、抗癌作用など、多様な生物活性を示す。ウスネア・アルボプンクタタから単離されたこの化合物を用いた研究では、広範囲の抗菌スペクトルを示すことが実証されている。肺炎桿菌（最小発育阻止濃度0.25μg/mL）およびコレラ菌（0.5μg/mL）に対して強い抗菌作用を示し、シプロフロキサシンの効力を上回る。また、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）に対しても活性を示し、紅色白癬菌（ Trichophyton rubrum）に対しても顕著な抗真菌活性を示し、その効力はアムホテリシンBを上回る。[ 7 ]

プロトリチェステリン酸は、阻害剤として5-リポキシゲナーゼを選択的に阻害し、シクロオキシゲナーゼへの影響は最小限に抑えられます。この選択的阻害は、炎症性疾患、特にロイコトリエン系気管支収縮薬が関与する疾患の治療への応用可能性を示唆しています。構造活性相関研究によると、立体特異的側鎖と環外二重結合は活性に必須ではありませんが、カルボン酸基が重要な役割を果たしていることが示唆されています。[ 8 ]この化合物は、ヒト免疫不全ウイルス1型逆転写酵素（HIV-1 RT）のDNAポリメラーゼ活性も阻害します。[ 9 ]

研究により、プロトリチェステリニック酸は、酸化的リン酸化の阻害と解糖系の促進を通じてミトコンドリア機能を阻害し、癌細胞の代謝に影響を及ぼすことが明らかになっています。この化合物はメルカプツール酸経路を介して細胞内で処理され、グルタチオンと抱合体を形成します。このプロセスは当初グルタチオンを枯渇させますが、逆説的にグルタチオン合成の増加を促します。この化合物の抗増殖効果は、ミトコンドリア機能が低下した癌細胞において特に顕著であり、ミトコンドリアの適応度と治療効果の間に関連があることを示唆しています。[ 10 ]

生合成

Cetraria islandicaにおける初期の生合成研究では、プロトリチェステリニック酸が地衣類全体でごく微量（約0.1%）生産されることが示されました。この化合物は、脂肪酸誘導体と、解糖系におけるピルビン酸または関連前駆体由来のC3またはC4フラグメントとの縮合によって生成されます。その炭素原子のうち16個は、酢酸単位の頭尾結合に由来します。この化合物は、液中培養された単離真菌共生菌では生産されないため、真菌と藻類の共生関係がその生合成に重要である可能性が示唆されます。生産量は通気条件の影響を受けるようです。[ 11 ]

放射性標識前駆体を用いたさらなる研究により、 C. islandicaにおけるプロトリチェステリニック酸生合成の季節変動が明らかになった。夏季にグルコース溶液中の [1- 14 C] 酢酸と [1,4- 14 C2]コハク酸を地衣類全体に投与すると、両方の前駆体がプロトリチェステリニック酸に取り込まれ、脂肪族地衣類酸にはクエン酸回路と脂肪酸回路に関連する共通の前駆体があるという仮説を裏付けた。しかし、冬季には地衣類にこれらの前駆体が取り込まれなかったことから、この季節には生合成が不活性になることが示された。取り込みレベルが極めて低かった（約 0.004%）ことから、C. islandicaにおけるプロトリチェステリニック酸生合成は極めてマイナーな代謝経路であることが示唆された。これらの知見は、実験が行われた季節によって変化するコハク酸取り込みに関する以前の矛盾した結果を説明するのに役立った。[ 12 ]

化学合成

様々な合成手法により、プロトリチェステリン酸の合成効率と立体選択性は徐々に向上し、同時に類似のラクトン含有天然物を構築するための新たな手法も開発されてきた。dl-プロトリチェステリン酸の最初の全合成は、1958年にユージン・ファン・タメレンとシャーリー・バックによって報告された。彼らの合成は、2-ヘキサデセノ酸メチルから3-トリデシルグリシド酸メチルへの変換、ジメチルマロン酸アニオンによる開環、ラクトン二酸塩の形成、そしてホルムアルデヒドとジエチルアミンを用いたα-メチレン化という4段階の経路から成っていた。この合成物質は、赤外分光法と化学変換によって天然のプロトリチェステリン酸と一致した。[ 13 ]

1993年、ムルタ、デ・アゼベド、グリーンは(-)-プロトリチェステリニック酸の初めての合成に成功し、その絶対立体化学は(2S,3R)であると確立した。彼らのアプローチは、ジクロロケテンとエナンチオ純粋なO-アルキルエノールエーテルとの面選択的2+2環化付加を鍵反応として採用し、11段階の合成を17%の全収率で完了させた。[ 5 ]

マンダル、マイティ、ロイは1998年にエポキシドのラジカル環化を用いた立体選択的合成を報告した。彼らの方法では、ビス(シクロペンタジエニル)チタン(III)クロリドを用いてラジカル環化を起こし、重要なテトラヒドロフラン中間体を形成した。エポキシドの環化、保護基形成、ラクトン形成、そしてジョーンズ酸化の4段階反応から成り、最終段階で80%の収率を達成した。[ 14 ]

その後、(+)-プロトリチェステリン酸の合成法が開発され、ジアステレオ選択的オルトエステル・ジョンソン・クライゼン転位を鍵反応として、10段階のプロセスで全収率16.4%を達成した。この合成は、メトキシマグネシウムメチルカーボネートとホルムアルデヒドを用いたα-メチレン化で完了した。[ 15 ]

2014年、Zeller、Riener、Nicewiczは、極性ラジカルクロスオーバー環化付加反応を用いた、より環境に優しいアプローチを発表しました。彼らの方法では、450 nm LEDを用いた光酸化剤システムを用いることで、温和な条件下でジアステレオ選択的合成を達成しました。[ 16 ]

2016年、フェルナンデスとナラシヴァムは、パラジウム触媒を用いた鈴木・宮浦カップリング反応を用いてフェニル基をマスクされたカルボン酸として導入し、続いてルテニウム触媒を用いたシャープレスエポキシ化反応を行う、保護基を必要としない合成法を報告した。この合成は、( R )-アルピンボランを用いたキラル還元から始まり、α-メチレン化で終了し、最終段階で60%の収率、全収率9.5%を達成した。[ 17 ]

参考文献

  1. ^ a b c浅野正人;朝比奈裕子（1927）。「Ueber die Konstitution der Protolichesterinsäure. I: III. Mitpeilung der Untersuchungen ueber Flechtenstoffe」。薬学雑誌。1927 (539): 1–17 . doi : 10.1248/yakushi1881.1927.539_1。
  2. ^ツォップ、ヴィルヘム (1902)。 「Zur Kenntniss der Flechtenstoffe」[地衣類物質の知識への貢献]。Justus Liebigs Annalen der Chemie (ドイツ語)。324 (1): 46–85 .
  3. ^ González, Eduardo Villicaña; Schwaiger, Stefan; Stuppner, Hermann (2023). 「 Cetraria islandicaの2つの主要パラコン酸の2段階単離」 . Journal of Separation Science . 46 (6): 1– 13. doi : 10.1002/jssc.202200805 . PMID 36630529 . 
  4. ^ Gudjónsdóttir, GA; Ingólfsdóttir, K. (1997). 「高性能液体クロマトグラフィーによるCetraria islandica中のプロトリチェステリン酸およびフマルプロトセトラリン酸の定量分析」 Journal of Chromatography A. 757 ( 1–2 ) : 303– 306. doi : 10.1016/S0021-9673(96)00670-X .
  5. ^ a b Murta, Maria M.; de Azevedo, Mariangela BM; Greene, Andrew E. (1993). 「Cetraria islandica由来の抗腫瘍性抗生物質ラクトン、(-)-プロトリチェステリニック酸の合成と絶対立体化学」The Journal of Organic Chemistry . 58 (26): 7537– 7541. doi : 10.1021/jo00078a037 .
  6. ^ a b c Huneck, Siegfried (1996).地衣類物質の同定. ベルリン、ハイデルベルク: Springer Berlin Heidelberg. pp. 48, 113, 152. ISBN 978-3-642-85245-9. OCLC  851387266 .
  7. ^サシダラン、ニシャント・クマール;スリーカラ、スリーラグ・ラヴィクマール。ラクシュマナン、ラジェシュ。ジェイコブ、ジュビ。サラスワシー・アンマ、ディリープ・クマール・バスカラン・ナール。ナンビサン、バラ (2014)。 「プロトリチェステリン酸：アルボプンクタタ苔癬由来の顕著な広域スペクトル抗菌化合物」。抗生物質の国際ジャーナル。2014 : 1–6 .土井: 10.1155/2014/302182。
  8. ^ Ingolfsdottir, K.; Breu, W.; Huneck, S.; Gudjonsdottir, GA; Müller-Jakic, B.; Wagner, H. (1994). 「Cetraria islandica由来のプロトリチェステリニック酸による5-リポキシゲナーゼのin vitro阻害」. Phytomedicine . 1 (3): 187– 191. doi : 10.1016/S0944-7113(11)80063-2 . PMID 23195937 . 
  9. ^ Pengsuparp, Thitima; Cai, Lining; Constant, Howard; Fong, Harry HS; Lin, Long-Ze; Kinghorn, A. Douglas; Pezzuto, John M.; Cordell, Geoffrey A.; Ingolfsdöttir, Kristín; Wagner, Hildebert; Hughes, Stephen H. (1995). 「HIV-1逆転写酵素を阻害する新規植物由来化合物の作用機序評価」. Journal of Natural Products . 58 (7): 1024– 1031. Bibcode : 1995JNAtP..58.1024P . doi : 10.1021/np50121a006 . PMID 7561895 . 
  10. ^ Jóhannsson, Freyr; Cherek, Paulina; Xu, Maonian; Rolfsson, Óttar; Ögmundsdóttir, Helga M. (2022). 「抗増殖性地衣類化合物プロトリチェステリニック酸は、癌細胞において酸化的リン酸化を阻害し、メルカプツール酸経路を介して処理される」 . Planta Medica . 88 (11): 891– 898. Bibcode : 2022PlMed..88..891J . doi : 10.1055/a-1579-6454 . PMC 9439851. PMID 34521132 .  
  11. ^ Bloomer, JL; Eder, WR; Hoffman, WF (1968). 「(+)-プロトリチェステリン酸の生合成」. Chemical Communications (7): 354– 355. doi : 10.1039/c19680000354 .
  12. ^ Bloomer, JL; Eder, WR; Hoffman, WF (1970). 「Cetraria islandicaにおける(+)-プロトリチェステリン酸の生合成」. Journal of the Chemical Society C: Organic . 13 (13): 1848– 1850. doi : 10.1039/j39700001848 . PMID 5465382 . 
  13. ^ヴァン・タメレン, ユージン・E.; バッハ, シャーリー・ローゼンバーグ (1958). 「dl-プロトリチェステリン酸1の合成」.アメリカ化学会誌. 80 (12): 3079– 3086. Bibcode : 1958JAChS..80.3079V . doi : 10.1021/ja01545a045 .
  14. ^ Mandal, Pijus Kumar; Maiti, Gourhari; Roy, ​​Subhas Chandra (1998). 「遷移金属ラジカル源を用いたエポキシドのラジカル環化による多置換テトラヒドロフランの立体選択的合成．(±)-メチレノラクトーシンおよび(±)-プロトリチェステリニック酸の全合成への応用」. The Journal of Organic Chemistry . 63 (9): 2829– 2834. doi : 10.1021/jo971526d .
  15. ^ Fernandes, Rodney A.; Halle, Mahesh B.; Chowdhury, Asim K.; Ingle, Arun B. (2012). 「(+)-ネフロステリン酸および(+)-プロトリチェステリン酸のジアステレオ選択的合成」. Tetrahedron: Asymmetry . 23 (1): 60– 66. doi : 10.1016/j.tetasy.2011.12.012 .
  16. ^ Zeller, Mary A.; Riener, Michelle; Nicewicz, David A. (2014). 「極性ラジカルクロスオーバー環化付加反応によるブチロラクトン合成：メチレノラクトシンおよびプロトリチェステリニック酸のDジアステレオ選択的合成」 . Organic Letters . 16 (18): 4810– 4813. doi : 10.1021/ol5022993 . PMID 25190259 . 
  17. ^ Nallasivam, Jothi L.; Fernandes, Rodney A. (2017). 「(+)-ネフロステラン酸、(+)-プロトリチェステリン酸、(+)-ネフロステリン酸、(+)-ファゼオリン酸、(+)-ロセラリン酸および(+)-メチレノラクトーシンの保護基フリー合成」. Organic & Biomolecular Chemistry . 15 (3): 708– 716. doi : 10.1039/C6OB02398C . PMID 27995236 . 
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