フルオキセチン
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フルオキセチン
( R )-フルオキセチン（左）、( S )-フルオキセチン（右）
臨床データ
発音米国: / f l u ˈ ɑː k s ə t iː n / floo- AHKS -ə-teen 英国: / f l u ˈ ɒ k s ə t iː n / floo- OKS -ə -teen
商号プロザック、サラフェム、その他
AHFS / Drugs.comモノグラフ
メドラインプラスa689006
ライセンスデータ
妊娠カテゴリー
  • AU : C
中毒責任なし[ 1 ]
投与経路経口摂取
薬物クラス選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）[ 2 ]
ATCコード
法的地位
法的地位
薬物動態データ
バイオアベイラビリティ60～80% [ 2 ]
タンパク質結合94～95% [ 6 ]
代謝肝臓（主にCYP2D6を介した）[ 8 ]
代謝物ノルフルオキセチンデスメチルフルオキセチン
消失半減期1～3日（急性）4～6日（慢性）[ 8 ] [ 9 ]
排泄尿（80％）、便（15％）[ 8 ] [ 9 ]
識別子
  • N-メチル-3-フェニル-3-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]プロパン-1-アミン
CAS番号
PubChem CID
IUPHAR/BPS
ドラッグバンク
ケムスパイダー
ユニイ
ケッグ
チェビ
チェムブル
CompToxダッシュボード（EPA）
ECHA 情報カード100.125.370
化学および物理データ
式C 17 H 18 F 3 N O
モル質量309.332  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
キラリティーラセミ混合物
融点179～182℃（354～360℉）
沸点395℃（743℉）
水への溶解度14
  • CNCCC(c1ccccc1)Oc2ccc(cc2)C(F)(F)F
  • InChI=1S/C17H18F3NO/c1-21-12-11-16(13-5-3-2-4-6-13)22-15-9-7-14(8-10-15)17(18,19)20/h2-10,16,21H,11-12H2,1H3 チェックはい
  • キー:RTHCYVBBDHJXIQ-UHFFFAOYSA-N チェックはい
  （確認する）

フルオキセチンは、プロザックなどのブランド名で販売されており、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）クラスの抗うつ薬です[ 2 ]。大うつ病性障害、不安症、強迫性障害（OCD）、パニック障害、月経前不快気分障害、神経性過食症の治療に使用されます[ 2 ]。また、8歳以上の青年および小児の大うつ病性障害の治療薬としても承認されています[ 10 ] 。早漏の治療にも使用されています[ 2 ]。フルオキセチンは経口摂取します[ 2 ]。

一般的な副作用には、食欲不振、吐き気、下痢、頭痛、睡眠障害、口渇、性機能障害などがあります。重篤な副作用には、セロトニン症候群、躁病、発作、自殺行動のリスク増加、出血のリスク増加などがあります。[ 2 ]フルオキセチンは他の抗うつ薬に比べて抗うつ薬離脱症候群を起こしにくいです。妊娠中にフルオキセチンを服用すると、新生児の先天性心疾患の有意な増加と関連しています。 [ 11 ] [ 12 ]フルオキセチンを妊娠中に使用した場合、または他の抗うつ薬が効果がない場合、授乳中もフルオキセチン療法を継続できることが示唆されています。[ 13 ]

フルオキセチンは1972年にイーライリリー社によって発明され、1986年に医療用に使用されました。[ 14 ]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されており[ 15 ] 、ジェネリック医薬品として入手可能です。[ 2 ] 2023年には、米国で18番目に処方されている薬であり、2,700万回以上の処方があり、4番目に多い抗うつ薬でした 。[ 16 ] [ 17 ]

イーライリリー社は、オランザピンとの固定用量配合のフルオキセチンをオランザピン/フルオキセチン（Symbyax）として販売しており、これは2003年に双極性I型障害のうつ病エピソードの治療薬として、 2009年には治療抵抗性うつ病の治療薬として米国食品医薬品局（FDA）によって承認されました。[ 18 ] [ 19 ]

医療用途

フルオキセチンブリスターパック20mgカプセル
フルオキセチン10mg錠

フルオキセチンは、大うつ病性障害、強迫性障害（OCD）、心的外傷後ストレス障害（PTSD）、神経性過食症、パニック障害、月経前不快気分障害、抜毛症などの治療によく使用されます。[ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ]また、脱力発作、肥満、アルコール依存症、社会不安障害、[ 2 ]および過食性障害にも使用されています。[ 26 ] [ 27 ]研究では、自閉症児への効果は裏付けられていませんが、成人の自閉症への効果については暫定的な証拠があります。[ 28 ] [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ]フルオキセチンとフルボキサミンの併用は、早期に投与すればCOVID-19の重症度を軽減する可能性のある治療薬として、初期の有望性を示している。[ 32 ]

うつ

フルオキセチンは、小児および成人の大うつ病の治療薬として承認されています。[ 6 ]成人を対象とした試験のメタアナリシスでは、フルオキセチンがプラセボをわずかに上回るという結論が出ました。[ 33 ]フルオキセチンは他の抗うつ薬よりも効果が低い可能性がありますが、受容性は高いです。[ 34 ]

中等度から重度のうつ病性障害の小児および青年に対しては、フルオキセチンが最良の治療法であると思われる（認知行動療法と併用しても併用しなくてもよいが、フルオキセチン単独が認知行動療法単独より優れているとは限らない）が、効果サイズが小さく、既存のエビデンスの質に疑問があるため、確実であると判断するにはさらなる研究が必要である。[ 35 ] [ 36 ] [ 37 ] [ 38 ]うつ病の小児および青年に対するフルオキセチンの使用を承認するために使用された2つの元の盲検対照試験に対する2022年の系統的レビューおよび試験の復元により、両方の試験に重大な欠陥があり、したがって薬の安全性または有効性が実証されなかったことが判明した。[ 39 ] 2025年に行われた影響力のあるTADS研究の復元試験では、うつ病の青年の治療においてフルオキセチンはプラセボよりも優れていなかったことが判明し、メタアナリシスやガイドラインで使用された以前の報告結果と矛盾していました。[ 40 ]

強迫性障害

フルオキセチンは、成人の強迫性障害（OCD）の治療に効果的です。 [ 41 ]また、小児および青年のOCDの治療にも効果的です。[ 42 ] [ 37 ] [ 43 ]米国小児青年精神医学会は、中等度から重度のOCDの治療には、フルオキセチンを含むSSRIを認知行動療法（CBT）と併用して小児の第一選択療法として使用すべきであると述べています。[ 44 ]

パニック障害

パニック障害の治療におけるフルオキセチンの有効性は、広場恐怖症の有無にかかわらずパニック障害と診断された患者を対象とした2つの12週間のランダム化多施設共同第III相臨床試験で実証されました。最初の試験では、フルオキセチン投与群の被験者の42%が試験終了時にパニック発作を経験しなかったのに対し、プラセボ投与群では28%でした。2番目の試験では、フルオキセチン投与群の被験者の62%が試験終了時にパニック発作を経験しなかったのに対し、プラセボ投与群では44%でした。[ 6 ]

神経性過食症

2011年のシステマティックレビューでは、過食性神経症の治療においてフルオキセチンとプラセボを比較した7つの試験が議論され、そのうち6つでは嘔吐や過食などの症状が統計的に有意に減少したことが明らかになりました。[ 45 ]しかし、フルオキセチンと心理療法の併用と心理療法単独を比較した場合、治療群間に差は認められませんでした。

月経前不快気分障害

フルオキセチンは月経前不快気分障害（PMDD）の治療に使用されます。PMDDは月経の黄体期に毎月感情や身体の症状が現れる病気です。 [ 7 ] [ 46 ]フルオキセチン20mg/日の服用はPMDDの治療に効果的ですが、[ 47 ] [ 48 ] 10mg/日の服用も効果的に処方されています。[ 49 ] [ 50 ]

衝動的な攻撃性

フルオキセチンは、低強度の衝動性攻撃性の治療における第一選択薬と考えられている。[ 51 ]フルオキセチンは、間欠性爆発性障害および境界性人格障害の患者の低強度攻撃性行動を軽減した。[ 51 ] [ 52 ] [ 53 ]フルオキセチンはまた、そのような行動の履歴を持つアルコール依存症患者の家庭内暴力行為を軽減した。[ 54 ]

肥満および太りすぎの成人

2019年に行われたシステマティックレビューでは、肥満および過体重の成人を対象に、フルオキセチンの様々な用量（60 mg/日、40 mg/日、20 mg/日、10 mg/日）の体重への影響を比較しました。[ 55 ]プラセボと比較した場合、フルオキセチンのすべての用量は体重減少に寄与するように見えましたが、治療期間中にめまい、眠気、疲労、不眠、吐き気などの副作用を経験するリスクが高まりました。しかし、これらの結論は確実性の低いエビデンスに基づいています。[ 55 ]同じレビューで、肥満および過体重の成人の体重に対するフルオキセチンの効果を他の抗肥満薬、オメガ3ジェルカプセル、および治療を受けていない場合と比較したところ、著者らはエビデンスの質が低いため決定的な結果に達することができませんでした。[ 55 ]

特別な集団

小児および青年においては、フルオキセチンはその有効性と忍容性を支持する暫定的な証拠により、抗うつ薬として選択される。[ 56 ] [ 57 ]フルオキセチンへの曝露による胎児の重大奇形リスク増加を裏付ける証拠は限られているが、英国の医薬品・医療製品規制庁（MHRA）は、妊娠第1期（器官形成期、胎児の臓器の形成期）におけるフルオキセチンへの曝露は新生児の先天性心奇形リスクをわずかに増加させる可能性があると処方者および患者に警告している。[ 58 ] [ 59 ] [ 60 ]さらに、ある研究では、妊娠第1期のフルオキセチン使用と軽微な胎児奇形リスク増加との関連が観察された。[ 59 ]

しかし、カナダ産科婦人科学ジャーナルに掲載された21の研究の系統的レビューとメタアナリシスは、「母親のフルオキセチン使用に関連する胎児心臓奇形の明らかなリスク増加は、妊娠中にSSRI療法を延期したうつ病の女性にも最近示されており、したがって、おそらく確認バイアスを反映している。全体的に、妊娠初期にフルオキセチンで治療された女性は、胎児の重大な奇形のリスク増加は見られない」と結論付けている[ 61 ] 。

米国食品医薬品局（FDA）によると、妊娠後期にSSRIに曝露された乳児は、新生児持続性肺高血圧症のリスクが高まる可能性がある。このリスクを裏付けるデータは限られているが、FDAは医師に対し、妊娠後期にフルオキセチンなどのSSRIの漸減を検討するよう推奨している。[ 6 ] 2009年のレビューでは、授乳中の第一選択薬としてのフルオキセチンの使用は推奨されておらず、「フルオキセチンは、授乳中の母親、特に新生児を持つ母親、および妊娠中にフルオキセチンを服用した母親にとって、あまり好ましくないSSRIと見なすべきである」と述べられている。[ 62 ]セルトラリンは、胎児への曝露が比較的少なく、授乳中の安全性プロファイルが高いことから、妊娠中にSSRIとして好まれることが多い。[ 63 ]

副作用

臨床試験でフルオキセチンを投与された人に見られ、発生率が5％を超え、プラセボを投与された人と比較してフルオキセチンを投与された人に少なくとも2倍多く見られた副作用には、異常な夢、異常射精、食欲不振、不安、無力症、下痢、めまい、口渇、消化不良、疲労、インフルエンザ症候群、インポテンス、不眠症、性欲減退、吐き気、神経過敏、咽頭炎、発疹、副鼻腔炎、傾眠、発汗、震え、血管拡張、あくびなどがあります。[ 55 ] [ 64 ]フルオキセチンはSSRIの中で最も刺激が強い（つまり、不眠症や焦燥感を引き起こしやすい）と考えられています。[ 65 ]また、SSRIの中で最も皮膚反応（蕁麻疹、発疹、かゆみなど）を起こしやすい薬剤でもあるようです。[ 59 ]

性機能障害

性機能障害（性欲減退、勃起不全、膣潤滑不足、無オルガスム症など）は、フルオキセチンおよびその他のSSRIによる治療で最もよく見られる副作用です。初期の臨床試験では性機能障害の発生率は比較的低いことが示唆されていましたが、治験責任医師が性的な問題について積極的に質問する最近の研究では、発生率は70%を超えることが示唆されています。[ 66 ]

2019年、欧州医薬品庁の医薬品安全性リスク評価委員会は、一部のSSRIおよびSNRIの添付文書を改訂し、持続性性機能障害のリスクの可能性に関する情報を含めるよう勧告した。[ 67 ]欧州での評価を受けて、カナダ保健省による安全性レビューでは、「まれに長期間持続する可能性のある因果関係を確認または否定することはできなかった」が、「医療専門家は、治療を中止しても長期間持続する性機能障害の潜在的なリスクについて患者に伝える」ことを勧告した。[ 68 ] 

撤退

フルオキセチンは半減期が長いため、特にパロキセチンなどの半減期の短い抗うつ薬と比較すると、治療中止後に抗うつ薬離脱症候群を発症する可能性は低い。[ 69 ] [ 70 ]半減期の短い抗うつ薬では徐々に減量することが推奨されているが、フルオキセチンでは漸減は必ずしも必要ではない。[ 71 ]フルオキセチンは抗うつ薬離脱症候群の治療選択肢として推奨されている。[ 72 ]

妊娠

抗うつ薬（フルオキセチンを含む）への曝露は、平均妊娠期間の短縮（3日間）、早産リスクの増加（55％）、出生体重の減少（75g）、アプガースコアの低下（0.4ポイント未満）と関連している。[ 73 ] [ 74 ]母親が妊娠中にフルオキセチンを処方された子供の先天性心疾患は30～36％増加し、 [ 11 ] [ 12 ]妊娠第1期のフルオキセチンの使用は心室中隔欠損症の38～65％増加と関連している。[ 75 ] [ 11 ]

自殺

近年、FDAの「ブラックボックス」警告に関する臨床的理解は進化し、薬剤リスクと未治療のうつ病のリスクのバランスに焦点を当てるようになりました。2004年と2006年に発せられた、小児および若年成人（25歳未満）における自殺念慮の増加に関する警告は依然として有効ですが、2024年までに発表された長期データは、これらの警告がうつ病治療の意図しない減少につながった可能性を示唆しており、一部の研究では、これが青少年の自殺による死亡の増加と相関関係にあると指摘されています。2022年に更新された統計メタアナリシスでは、フルオキセチンなどの抗うつ薬を服用している青少年の自殺念慮リスクはプラセボの約2倍（4%対2%）であるものの、数十件の小児試験において自殺既遂の統計的に有意な増加は認められないことが確認されています。さらに、最近のデータは高齢者集団における保護効果を引き続き示しています。 65歳以上の成人では、抗うつ薬の使用は自殺傾向の統計的に有意な減少と関連している。[ 76 ]

具体的な治療法に関しては、2021年から2023年にかけて発表された研究で、フルオキセチンは心理療法と併用することで最も効果的であり、有害な行動事象のリスクが最も低いことが裏付けられています。2022年のメタアナリシスでは、薬物療法と認知行動療法（CBT）の併用療法は、フルオキセチン単独療法と比較して自殺念慮の発生率が低いことが示されました。フルオキセチンは、8歳という若年小児にも使用できる唯一のFDA承認抗うつ薬ですが、現代の臨床ガイドラインでは、治療開始後12週間、つまり自殺念慮の発現リスクが最も高いとされる期間における厳格なモニタリングが重視されています。[ 77 ]

QT延長

フルオキセチンは、心筋細胞が収縮を調整するために使用する電流、具体的には心臓の活動電位を再分極させるカリウム電流I toとI Ksに影響を及ぼす可能性がある。[ 78 ]特定の状況下では、これがQT間隔の延長につながる可能性がある。QT間隔は心電図で測定され、心臓が各拍動後に電気的に再充電するのにかかる時間を反映している。フルオキセチンをQT間隔を延長する他の薬剤と併用した場合、またはQT延長症候群の感受性がある人が服用した場合、トルサード・ド・ポアントなどの潜在的に致命的な異常な心拍リズムのわずかなリスクがある。[ 79 ] 2011年に完了した研究では、フルオキセチンはQT間隔を変えず、心臓の活動電位に臨床的に意味のある影響を与えないことが判明した。[ 80 ]

過剰摂取

過剰摂取の場合、最も頻繁に起こる副作用は以下の通りである：[ 81 ]

相互作用

禁忌には、セロトニン症候群を引き起こす可能性があるため、フェネルジンやトラニルシプロミンなどのMAO阻害薬による前治療（過去2週間以内）[ 82 ] [ 83 ]が含まれます。[ 8 ]また、フルオキセチンまたは使用される製剤の他の成分に過敏症の既往歴のある人にも使用を避ける必要があります。[ 8 ]ピモジドまたはチオリダジンを併用している人への使用も推奨されません。[ 8 ]

疼痛管理のためにコデインを短期的に投与する場合は、投与量をモニタリングし調整することが推奨されます。フルオキセチンと併用した場合、コデインでは十分な鎮痛効果が得られない可能性があります。[ 84 ]オピオイド治療が必要な場合は、オキシコドンの使用をモニタリングする必要があります。オキシコドンはシトクロムP450（CYP）酵素系によって代謝され、フルオキセチンとパロキセチンはCYP2D6酵素の強力な阻害剤であるためです。[ 85 ]つまり、コデインまたはオキシコドンと抗うつ薬フルオキセチンを併用すると、鎮痛効果が低下する可能性があります。[ 86 ]

フルオキセチンはセロトニン濃度を上昇させるため、またフルオキセチンはシトクロムP450 2D6阻害剤であるためデキストロメトルファンが正常に代謝されず、セロトニン症候群やその他のデキストロメトルファンの副作用のリスクが高まるため、デキストロメトルファンを含む風邪薬や咳止め薬をフルオキセチンと併用することは推奨されない場合がある。[ 87 ]

NSAIDs、抗血小板薬、抗凝固薬、オメガ3脂肪酸、ビタミンE、ニンニクサプリメントを服用している患者は、フルオキセチンやその他のSSRIを服用する際には注意が必要です。これらの薬剤の血液希釈効果が増強されることがあるからです。[ 88 ] [ 89 ]

フルオキセチンとノルフルオキセチンは、薬物代謝に関与するシトクロム P450系の多くのアイソザイムを阻害する。両者ともCYP2D6 (代謝を担う主要酵素でもある) とCYP2C19の強力な阻害剤であり、 CYP2B6とCYP2C9の軽度から中等度の阻害剤である。[ 90 ] [ 91 ]生体内では、フルオキセチンとノルフルオキセチンはCYP1A2とCYP3A4の活性に大きな影響を与えない。[ 90 ]また、これらは薬物輸送と代謝に重要な役割を果たす膜輸送タンパク質の一種であるP 糖タンパク質の活性も阻害するため、ロペラミドなどの P 糖タンパク質基質の中心的効果が増強される可能性がある。[ 92 ]体内の薬物代謝経路に対するこの広範な影響により、多くの一般的に使用される薬物と相互作用が生じる可能性がある。 [ 92 ] [ 93 ]

また、モノアミン酸化酵素阻害薬、三環系抗うつ薬、メタンフェタミン、アンフェタミン、MDMA、トリプタン、ブスピロン、高麗人参、デキストロメトルファン（DXM）、リネゾリド、トラマドール、セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（SNRI）、その他のSSRIなどの他のセロトニン作動薬を服用している人も、結果としてセロトニン症候群を発症する可能性があるため、その使用を避けるべきである。 [ 8 ] [ 94 ]

フルオキセチンは、シトクロムP-450阻害作用により、場合によってはオピオイド過剰摂取のリスクを高めることもあります。[ 95 ] [ 96 ]フルオキセチンがデキストロメトルファンの代謝に影響を与えるのと同様に、オキシコドンなどの薬剤が正常に代謝されなくなり、セロトニン症候群のリスクが高まるほか、血中のオキシコドンの濃度が上昇して、偶発的な過剰摂取につながる可能性があります。2000年から2020年の間にSSRIを使用しながらオキシコドンを服用し始めた200万人以上のアメリカ人の健康保険請求を調査した2022年の研究では、パロキセチンまたはフルオキセチンを服用している患者は、他のSSRIを使用している患者よりもオキシコドンの過剰摂取のリスクが23％高いことがわかりました。[ 95 ]

また、タンパク質に高度に結合した薬物との相互作用の可能性もあります。これは、フルオキセチンが血漿からこれらの薬物を置換する可能性があり、その逆もあり、その結果、フルオキセチンまたは原因物質の血清濃度が上昇する可能性があるためです。[ 8 ]

薬理学

結合親和性（K i（nM））[ 97 ] [ 98 ] [ 99 ] [ 100 ] [ 101 ]
分子標的 フルオキセチン ノルフルオキセチン
サート119
ネット6602700
ダット4180420
5-HT 1A3240013700
5-HT 2A147295
5-HT 2C11291
α 138003900
M1​702-10301200
M2​27004600
M3​1000760
M4​29002600
M5​27002200
H1​3250 10000以上

薬力学

フルオキセチンは選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）であり、治療用量ではノルエピネフリンとドーパミンの再取り込みを著しく阻害しない。しかし、セロトニンの再取り込みを遅らせるため、放出されたセロトニンの持続時間が長くなる。ラットに高用量を投与したところ、シナプス中のノルエピネフリンとドーパミンが有意に増加することが示された。[ 102 ] [ 103 ] [ 104 ] [ 105 ]そのため、ドーパミンとノルエピネフリンは、治療用量を超える量（60～80 mg）のフルオキセチンの抗うつ作用に寄与している可能性がある。[ 104 ] [ 106 ]この効果は、高濃度のフルオキセチンによって阻害される5HT 2C受容体を介している可能性がある。[ 107 ]

フルオキセチンは、強力なGABA A受容体陽性アロステリックモジュレーターであるアロプレグナノロンの循環濃度を、セロトニン再取り込みに不活性な濃度で上昇させる。[ 105 ] [ 108 ]フルオキセチンの主な活性代謝物であるノルフルオキセチンは、マウスの脳内のアロプレグナノロン濃度に同様の効果をもたらす。[ 105 ]さらに、フルオキセチンとノルフルオキセチンはどちらもそれ自体がそのようなモジュレーターであり、その作用は臨床的に関連している可能性がある。[ 109 ]

さらに、フルオキセチンはσ1受容体作動薬として作用することが分かっており、その効力はシタロプラムよりも強いが、フルボキサミンよりも弱い。しかし、この特性の重要性は十分には解明されていない。[ 110 ] [ 111 ]フルオキセチンは、カルシウム活性化塩素イオンチャネルであるアノクタミン1のチャネル遮断薬としても機能する。[ 112 ] [ 113 ]ニコチン性アセチルコリン受容体や5-HT3受容体など、他の多くのイオンチャネルも同様の濃度で阻害されることが知られている。[ 109 ]

フルオキセチンは、スフィンゴミエリンからセラミドを生成するセラミドレベルの重要な調節因子である酸性スフィンゴミエリナーゼを阻害することが示されている。[ 114 ] [ 115 ]

作用機序

フルオキセチンが気分にどのような影響を与えるかは不明ですが、フルオキセチンは神経膜の再取り込みポンプに結合してシナプスにおけるセロトニンの再取り込みを阻害し、抗うつ効果を発揮することで、セロトニンの利用度を高め、神経伝達を強化すると考えられています。[ 116 ]時間とともに、これはシナプス前5-HT 1A受容体のダウンレギュレーションにつながり、受動的ストレス耐性の改善と、脳由来神経栄養因子の発現の下流での増加が遅れ、否定的な感情バイアスの軽減に寄与する可能性があります。[ 118 ] [ 119 ]ノルフルオキセチンとデスメチルフルオキセチンはフルオキセチンの代謝物であり、セロトニン再取り込み阻害剤としても作用し、薬の作用持続時間を延長します。[ 120 ] [ 116 ]

フルオキセチンの長期曝露は、脳の連結性を形成し、精神疾患の症状に寄与するプロセスである髄鞘形成に関与する遺伝子の発現を変化させます。髄鞘形成に関与する遺伝子の調節は、SSRIの慢性曝露による長期的な治療効果の一因となっています。[ 121 ]

薬物動態学

フルオキセチンの主な活性代謝物であるノルフルオキセチンのSエナンチオマー。

フルオキセチンのバイオアベイラビリティは比較的高く（72%）、血漿中濃度のピークは6～8時間で到達する。フルオキセチンは血漿タンパク質、主にアルブミンとα1糖タンパク質に強く結合する。[ 8 ]フルオキセチンは肝臓でシトクロムP450系のアイソザイム（CYP2D6を含む）によって代謝される。[ 122 ] CYP2D6の機能には人によって大きな遺伝的変異があるため、フルオキセチンの代謝におけるCYP2D6の役割は臨床的に重要である可能性がある。CYP2D6はフルオキセチンを唯一の活性代謝物であるノルフルオキセチンに変換する役割を担っている。[ 123 ]両薬剤はCYP2D6の強力な阻害剤でもある。 [ 124 ]

フルオキセチンとその活性代謝物であるノルフルオキセチンは、体内から極めてゆっくりと排出されるため、他の抗うつ薬とは一線を画しています。時間の経過とともに、フルオキセチンとノルフルオキセチンは自身の代謝を阻害するため、フルオキセチンの排出半減期は、単回投与後の1～3日から、長期使用後は4～6日に延長します。[ 8 ]同様に、ノルフルオキセチンの半減期は長期使用後に長くなります（16日）。[ 122 ] [ 125 ] [ 126 ]そのため、血液中の薬物とその活性代謝物の濃度は、治療開始から数週間にわたって増加し続け、血液中の安定した濃度は4週間後にのみ達成されます。[ 127 ] [ 128 ]さらに、フルオキセチンとその代謝物の脳内濃度は、少なくとも治療開始から5週間にわたって増加し続けます。[ 129 ]大うつ病性障害の場合、抗うつ薬の効果発現は1～2週間ほどで感じられる場合もありますが、[ 130 ]患者が現在服用している用量の完全な効果は、服用後少なくとも1ヶ月は実感できません。例えば、ある6週間の研究では、一貫した効果が得られるまでの中央値は29日でした。[ 127 ]同様に、薬剤の完全な排泄には数週間かかる場合があります。治療中止後の最初の1週間は、フルオキセチンの脳内濃度はわずか50%しか低下しません。[ 129 ]治療中止後4週間のノルフルオキセチンの血中濃度は、治療開始週の終わりまでに記録された濃度の約80%であり、中止後7週間経っても、ノルフルオキセチンは依然として血中に検出されます。[ 125 ]

体液中の測定

フルオキセチンおよびノルフルオキセチンは、治療のモニタリング、入院患者の中毒診断の確認、または法医学的死亡調査の補助のために、血液、血漿、または血清中で定量されることがあります。フルオキセチンの血中または血漿中濃度は、抗うつ効果を目的として服用している人では通常50～500μg/L、急性過量投与の生存者では900～3000μg/L、致死的過量投与の被害者では1000～7000μg/Lの範囲です。ノルフルオキセチンの濃度は、慢性療法中は親薬物の濃度とほぼ同じですが、急性過量投与後は代謝物が平衡に達するまでに少なくとも1～2週間かかるため、大幅に低くなることがあります。[ 131 ] [ 132 ] [ 133 ]

歴史

フルオキセチンの発明につながった研究は、 1970年にイーライリリー社でブライアン・モロイとレイ・フラーの共同研究から始まった。 [ 134 ]当時、抗ヒスタミン剤のジフェンヒドラミンが抗うつ剤のような特性を示すことは知られていた。ジフェンヒドラミンと構造的に類似した化合物、3-フェノキシ-3-フェニルプロピルアミンが出発点となった。モロイとイーライリリー社の同僚化学者クラウス・シュミーゲルは、その誘導体を数十種類合成した。[ 135 ] [ 136 ]セロトニンの再取り込みのみを阻害する誘導体を見つけることを期待して、イーライリリー社のもう一人の科学者デビッド・T・ウォンは、神経科学者ソロモン・スナイダーが開発した技術を使用して、セロトニン、ノルエピネフリン、ドーパミンの試験管内再取り込みについて一連の誘導体を再試験することを提案した。[ 134 ]この試験により、後にフルオキセチンと名付けられた化合物が、一連のセロトニン再取り込み阻害剤の中で最も強力かつ選択的であることが示されました。[ 137 ]フルオキセチンに関する最初の論文は、1974年にFASEBとASPETでの講演を受けて発表されました。[ 137 ] 1年後、正式な化学名はフルオキセチンとなり、イーライリリー社はプロザックというブランド名を付けました。1977年2月、イーライリリー社の一部門であるディスタプロダクツ社は、米国食品医薬品局（FDA）にフルオキセチンの治験薬申請を提出しました。[ 139 ]

フルオキセチンは1986年にベルギー市場に登場しました。[ 140 ]米国では、FDAが1987年12月に最終承認を与え、[ 141 ]その1か月後にイーライリリーがプロザックの販売を開始しました。米国での年間売上高は1年以内に3億5000万ドルに達しました。[ 139 ]世界全体での売上高は最終的に年間26億ドルに達しました。[ 142 ]

リリーは、徐放性製剤や、月経前不快気分障害（PMDD ）におけるフルオキセチンの有効性と安全性を試験するための臨床試験への資金提供、そして1999年の諮問委員会の勧告を受けて2000年にFDAに承認された後に、その適応症向けのフルオキセチンを「サラフェム」としてリブランドするなど、いくつかの製品ライン拡張戦略を試みた。[ 143 ] [ 144 ] [ 145 ] PMDDの治療にフルオキセチンを使用する発明は、MITのリチャード・ワートマンによってなされた。特許は彼の新興企業であるインターニューロンにライセンス供与され、インターニューロンはそれをリリーに売却した。[ 146 ]

プロザックの売上をジェネリック医薬品との競争から守るため、リリー社はジェネリック医薬品会社のバー・ファーマシューティカルズ社と5年間に及ぶ数百万ドル規模の法廷闘争を繰り広げ、フルオキセチンの特許を守ったが、サラフェム以外の製品ライン拡張特許の訴訟では敗訴し、2001年以降、フルオキセチンをジェネリック医薬品メーカーに開放した。[ 147 ]リリー社の特許が2001年8月に失効すると、[ 148 ]ジェネリック医薬品との競争により、リリー社のフルオキセチンの売上は2か月以内に70%減少した。[ 143 ]

2000年、ある投資銀行はサラフェムの年間売上高が2億5000万ドルに達すると予測していた。[ 149 ]サラフェムの売上高は2002年に年間約8500万ドルに達し、同年、リリーはサラフェム関連の資産を、婦人科医院に営業部隊を持つ皮膚科と女性の健康を専門とするアイルランドの小さな製薬会社、ガレン・ホールディングスに2億9500万ドルで売却した。アナリストは、サラフェムの年間売上高はガレンには大きな財務的影響をもたらしたが、リリーには影響を与えなかったため、この取引は理にかなっていると考えた。[ 150 ] [ 151 ]

サラフェムの市場投入は、一部でリリーの評判を傷つけた。PMDDの診断カテゴリーは1987年に初めて提案されて以来物議を醸しており、 1998年に議論が始まったDSM-IV-TRの付録にそれを残したリリーの役割は批判されてきた。 [ 149 ]リリーは金儲けのために病気を作り出したと批判され、[ 149 ]革新的ではなく、既存の薬で金儲けを続ける方法を探しているだけだと批判された。[ 152 ]また、FDAや女性の健康に関心のある団体からも、サラフェムの発売当初のマーケティングがあまりにも積極的だったと批判された。そのキャンペーンには、食料品店でPMDDかどうか自問自答する忙しい女性をフィーチャーしたテレビコマーシャルが含まれていた。[ 153 ]

社会と文化

2010年には、米国でジェネリックフルオキセチンの処方箋が2440万件以上発行され、[ 154 ]セルトラリンとシタロプラムに次いで3番目に処方された抗うつ薬となった。[ 154 ]

2011年には、英国で600万件のフルオキセチンの処方箋が調剤されました。[ 155 ] 1998年から2017年の間、アミトリプチリンとともに、イングランドでは12～17歳の青少年に最も多く処方された最初の抗うつ薬でした。[ 156 ]

環境への影響

フルオキセチンは、特に北米の水生生態系で検出されています。[ 157 ]フルオキセチン（他のSSRIの中でも）の曝露が非標的水生種に及ぼす影響に関する研究が増えています。[ 158 ] [ 159 ] [ 160 ] [ 161 ]

2003年に行われた最初の研究の一つでは、フルオキセチンが水生生物に及ぼす潜在的な影響について詳細に検討されました。この研究では、ハザード比アプローチをリスク評価に適用した場合、環境濃度での曝露は水生システムへのリスクはほとんどないと結論付けられました。 [ 160 ]しかし、彼らはまた、フルオキセチンの致死的影響以外の影響を扱うさらなる研究の必要性を述べており、特に研究対象種の感受性、行動反応、およびセロトニン系によって調節されるエンドポイントに焦点を当てています。[ 160 ]

フルオキセチンは、他のいくつかのSSRIと同様に、 10 -10 M（30 ppm）という低濃度でも一部の貝類の生殖行動を誘発する。[ 162 ] : 21

2003年以降、いくつかの研究で、野外検出濃度以下で、フルオキセチンが多くの行動的および生理学的エンドポイントに影響を与えることが報告されており、捕食者に対する行動[ 163 ] [ 164 ] [ 165 ]繁殖[ 166 ] [ 167 ]採餌[ 168 ] [ 169 ]を誘発している。しかし、2014年のフルオキセチンの生態毒性に関するレビューでは、当時、環境的に現実的な用量が野生生物の行動に影響を与える能力についてコンセンサスが得られなかったと結論付けられている。[ 159 ]環境的に現実的な濃度では、フルオキセチンは昆虫の羽化時期を変化させる。[ 170 ] Richmond et al.、2019は、低濃度では双翅目の羽化を促進するが、異常に高い濃度では識別可能な影響がないことを発見した。[ 170 ]

いくつかの一般的な植物はフルオキセチンを吸収することが知られています。[ 171 ]いくつかの作物がテストされており、Redshaw et al. 2008 はカリフラワーが茎と葉に大量に吸収されるが、穂や根には吸収されないことを発見しました。[ 171 ] Wu et al. 2012 はレタスとほうれん草も検出可能な量を吸収することを発見し、Carter et al. 2014 はラディッシュ( Raphanus sativus )、ライグラス ( Lolium perenne ) が、そして Wu et al. 2010 は大豆( Glycine max ) がほとんど吸収しないことを発見しました。[ 171 ] Wuは大豆のすべての組織をテストし、すべて低濃度しか示しませんでした。[ 171 ] 2010年の研究では、ウキクサはフルオキセチンを多く吸収し、汚染された水のバイオレメディエーションに有望であることが示されており、特にウキクサとランドルティア・プンクタタが有望であることがわかった。[ 171 ]養殖にかかわる生物に対する生態毒性は十分に文書化されている。[ 172 ] : 275–276 フルオキセチンは養殖の無脊椎動物と脊椎動物の両方に影響を与え、大きな抗菌効果を含む土壌微生物を阻害する。[ 172 ]

政治

1990年のフロリダ州知事選挙の際、候補者の一人であるロートン・チャイルズがうつ病を患い、フルオキセチンの服用を再開していたことが明らかになり、政敵たちは彼が知事を務めるのに適格かどうか疑問視するようになった。[ 173 ]

アメリカの航空機パイロット

2010年4月以降、フルオキセチンはFAA （連邦航空局）が航空医療検査官の許可を得てパイロットに許可した4種類の抗うつ薬の1つとなりました。他に許可されている抗うつ薬は、セルトラリン（ゾロフト）、シタロプラム（セレクサ）、エスシタロプラム（レクサプロ）です。[ 174 ] 2016年12月2日現在、FAAが許可している抗うつ薬はこれら4種類のみです。[ 175 ]

セルトラリン、シタロプラム、エスシタロプラムは、2019年1月現在、EASAの医療認証に許可されている唯一の抗うつ薬です。 [ 176 ] [ 177 ]

研究

上述の抗菌効果（§ 環境影響）は、農作物の細菌性疾患や細菌性水産養殖病における多剤耐性バイオタイプに対しても応用できる可能性がある。[ 172 ]探索行動が低下したグルココルチコイド受容体欠損ゼブラフィッシュ変異体（Danio rerio）では、フルオキセチンによって正常な探索行動が回復した。[ 178 ]これは、この魚におけるグルココルチコイド、フルオキセチン、および探索行動の関係を示している。[ 178 ]

フルオキセチンには抗線虫作用がある。[ 179 ] Choyら（ 1999）は、この作用の一部は特定の膜貫通タンパク質への干渉によるものであることを発見した。[ 179 ]

獣医学的用途

フルオキセチンは、特に行動修正の補助として投与された場合、犬の不安関連行動や分離不安の治療に一般的に使用され、効果的です。[ 180 ] [ 181 ]

参照

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