RET阻害剤

RET阻害剤
薬物クラス
セルペルカチニブ阻害剤（マゼンタ色の球体）とRETキナーゼ（虹色）の複合体
クラス識別子
ATCコードL01EX
生物学的標的RETプロトオンコゲン
臨床データ
ウェブMDRxリスト
外部リンク
メッシュD051096
法的地位
ウィキデータ

RETキナーゼ阻害剤は、細胞増殖に関与するタンパク質であるRETプロトオンコゲンの異常活性化を阻害する標的がん治療薬の一種です。これらの阻害剤は、非小細胞肺がん、甲状腺髄様がん、一部の大腸がんや膵臓がんなどのがんの治療に用いられます。

RET阻害剤はチロシンキナーゼ阻害剤に分類され、がん細胞の異常な増殖に関与するタンパク質を阻害することで作用します。既存の分子は、古くから存在するマルチキナーゼ阻害剤と、比較的新しい選択的阻害剤の2つの主要なカテゴリーに分類されます。

RET変異は広範囲の腫瘍において低頻度に認められるが、現在RET阻害剤の主な適応症は、非小細胞肺がん（NSCLC、症例の1～2％にRET融合遺伝子を有する）、甲状腺髄様がん（MTC、症例の25％に活性化RET変異を有する）、および甲状腺乳頭がん（PTC、RET融合遺伝子は部位によって最大80％の症例に存在する）の3つである。2020年現在、NSCLC再構成において最大48の融合パートナーがカタログ化されており、KIF5BとCCDC6が最も多くみられる。[ 1 ] KIF5B-RETには少なくとも10種類の融合変異体が記載されており、それぞれパートナー遺伝子内の切断点が異なるが、2018年現在、それらの臨床的影響は不明である。[ 2 ]

マルチキナーゼ阻害剤

c-MET、VEGFR2、AXL、RETを標的とするマルチキナーゼ阻害剤であるカボザンチニブ

マルチキナーゼ阻害剤は、RETに加えて広範囲の標的を有する分子である。これらには、カボザンチニブ、レンバチニブ、スニチニブ、アレクチニブが含まれる。これらの阻害剤はRETに特異的に結合するようには設計されていないため、VEGFR、c-MET、c-KITなどの他の標的を有する。その中でも、VEGFR関連の毒性は、患者がこれらの薬剤で治療用量を達成できないことを一般的に妨げ、RETの阻害が不完全で、最適な臨床転帰が得られないという結果となった。NSCLCでは、全奏効率（ORR）は低く（レンバチニブで16％[ 3 ] 、カボザンチニブで28％[ 4 ]）、無増悪生存期間（PFS）は6か月前後で推移し、用量減量または治療中止を必要とする患者の割合が非常に高かった（カボザンチニブ投与患者の73％）。これらの薬剤に対する耐性には、V804ゲートキーパー残基のオンターゲット変異[ 5 ]や、EGFR経路の活性化やMDM2増幅などのオフターゲットメカニズムが含まれます。[ 6 ]融合パートナーによっても有効性に差が生じ、KIF5B以外の融合は通常、KIF5B-RET駆動型腫瘍よりもこれらのマルチキナーゼ阻害剤に対して良好な反応を示します。

ALKやROS1などの他のキナーゼ融合に対する選択的阻害剤によって達成されるはるかに高い奏効率とより長い無増悪生存期間と比較して、これらの分子が提供する臨床的利益ははるかに限られており、高度に選択的なRET阻害剤の必要性が極めて重要であることが浮き彫りになりました。

選択的RET阻害剤

JAK2に対する活性を持つRETの選択的阻害剤であるプラルセチニブ

2017年頃、最初の選択的RET阻害剤であるセルペルカチニブ（LOXO-292）とプラルセチニブ（BLU-667）が固形がんを対象に第I/II相臨床試験を開始しました。これらの薬剤は、RETに対する効力が高く、VEGFRファミリーキナーゼなどの他の関連標的に対する親和性を低くすることで、オフターゲット毒性を抑えるよう設計されました。また、マルチキナーゼ阻害剤を服用している一部の患者でみられるV804ゲートキーパー変異を克服するようにも設計されました。肺がんに対してプラチナ製剤による化学療法を受けたことのある患者では、奏効率（ORR）が約60%で、PFS中央値は17か月から評価不能（NE）でした。[ 7 ] [ 8 ]甲状腺がんでも同様の有望な結果が得られ、奏効率は70～80%、PFS中央値は18～22か月でした。[ 9 ]第I/II相試験の有望な結果を受けて、2020年5月にFDAはRET誘導NSCLC、MTC、PTCに対するセルペルカチニブ（Retevmo™）を承認し、2020年9月にはRET融合NSCLCに対するプラルセチニブ（Gavreto™）を、2020年12月にはMTCとPTCに対するプラルセチニブを承認した。

この第一世代の選択的RET阻害剤に対する耐性メカニズムには、G810溶媒先端残基のさまざまなオンターゲット変異[ 10 ]や、MET増幅やKRAS変異などのオフターゲット変化が含まれます。[ 11 ] TP53変異の状態は予後と耐性メカニズムに影響を及ぼすようで、TP53変異腫瘍はPFSが短く、ほとんどがオフターゲット耐性メカニズムを示しています。[ 12 ]

治験中の治療法

単一化合物

現在、選択的RET阻害剤として研究されている分子が他にもいくつかある。ボストン・セラピューティクス社のBOS172738は、VEGFR2に対する選択性、同様の臨床活性、G810耐性変異に対する感受性から、承認された第一世代阻害剤と同じカテゴリーに入ると思われる。[ 13 ] Turning Point Therapeutics社のTPX-0046は、G810変異に加えてSrcファミリーキナーゼを標的とする化合物であるが、ゲートキーパーV804変異には感受性がある。[ 14 ]その他の化合物にはヘルシン社のHM06があり、2021年10月にG810変異とV804変異の両方に対して個別に顕著な活性を示すデータを発表しており、脳浸透性の第二世代RET阻害剤となり、2021年2月から米国で臨床試験が開始されている。

2021年、イーライリリーは、G810およびV804変異をそれぞれ単独で、また同時に（G810+V804）阻害できる次世代RET阻害剤候補であるLOX-18228とLOX-19260の前臨床結果を発表しました。この試験では、KIF5B-RETおよびCCDC6-RET融合遺伝子、ならびにM918T変異を有する細胞株およびマウスモデルが検討されました。これらの化合物は、細胞株全体にわたって高い選択性と有効性を示しました。同社はこれらの候補化合物の1つをLOXO-260と改名し、2022年第1四半期に第I相臨床試験を開始する予定です。[ 15 ]

組み合わせ

選択的阻害剤は、未治療患者の治療において他の化合物との併用療法としてはまだ評価されていません（2021年現在）。しかし、他の治療法に対する耐性機構として生じるRET融合遺伝子の治療については、現在も研究が進められています。特に、EGFR変異非小細胞肺がんの約5%は、第三世代EGFR阻害剤オシメルチニブに対する耐性機構としてRET融合遺伝子を発現します。[ 16 ]これらの患者に対して、オシメルチニブとセルペルカチニブの併用療法が現在ORCHARD試験のコホートにおいて評価されています。[ 17 ]

製造中止となった化合物

RET阻害薬として研究されていた古い化合物の中で、RXDX-105はIgnyta社によりBRAF 、RET、EGFRのVEGF節約型マルチキナーゼ阻害剤として開発されていた。この薬はHoffmann-La Roche社による買収後に開発が中止されたが、並行して開発されていた選択的阻害剤と比較して有効性プロファイルが劣っていたことが理由である。KIF5B以外のパートナーとの融合遺伝子においては75%の奏効率（患者8人中6人）を誇ったが、KIF5B融合パートナーを有する患者（患者20人中0人）では奏効率がなかった。これはNSCLCにおけるRET融合遺伝子の65%以上を占める。[ 18 ]この違いの理由として挙げられているのは、KIF5Bプロモーターが他のパートナーと比較してKIF5B-RET融合タンパク質の発現をより多く誘導するため、RXDX-105の臨床用量では阻害が不完全となり、治療活性が低下することが挙げられる。

診断

RET阻害剤の効果が期待できる患者を特定するために、いくつかのコンパニオン診断法が承認されています。遺伝子変異の有無に関わらず、組織ベースのNGSは依然として非常に高い特異性と感度を有するゴールドスタンダードです。遺伝子再構成の場合、RT-PCRは高い特異性と感度を有する実績のある技術ですが、稀なパートナーとの融合遺伝子を見逃す可能性があります。FISHは他の技術が利用できない場合に使用できますが、検査の相対的な主観性とRET遺伝子に共通するパートナーの近接性により、遺伝子再構成の識別が困難になる場合があります。血漿ベースのNGS検査は、その使いやすさと高い特異性からますます普及していますが、サンプル中に存在する循環腫瘍DNAの量によって制限されます。循環腫瘍DNAの量自体は、腫瘍から血中に放出されるDNAの量に依存します。つまり、陽性の結果は確実なものとみなされる一方、陰性の結果は単に十分な材料が採取されなかったことを意味する可能性があり、偽陰性を除外するために別の技術で確認する必要があります。

参考文献

  1. ^ Ou SI、Zhu VW (2020 年 6 月). 「 2020年頃のRET+ NSCLCにおける5'融合パートナーのカタログ」 。JTO 臨床および研究レポート。1 (2) 100037. doi : 10.1016/j.jtocrr.2020.100037。PMC  8474217。PMID  34589933。
  2. ^ Ferrara R, Auger N, Auclin E, Besse B (2018年1月). 「非小細胞肺がんにおけるRET遺伝子再構成の臨床的およびトランスレーショナルな意義」 . Journal of Thoracic Oncology . 13 (1): 27– 45. doi : 10.1016/j.jtho.2017.10.021 . PMID 29128428 . 
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