セルペルカチニブ

セルペルカチニブ
臨床データ
商号レテヴモ、レツェヴモ
その他の名前ロキソ-292
AHFS / Drugs.comモノグラフ
メドラインプラスa620036
ライセンスデータ
妊娠カテゴリー
  • AU : D [ 1 ]
  • 使用は避けるべきである
投与経路経口摂取
薬物クラスチロシンキナーゼ阻害剤
ATCコード
法的地位
法的地位
識別子
  • 6-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-4-(6-(6-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5- a ]ピリジン-3-カルボニトリル
CAS番号
PubChem CID
ドラッグバンク
ケムスパイダー
ユニイ
ケッグ
チェムブル
CompToxダッシュボード（EPA）
化学および物理データ
式C 29 H 31 N 7 O 3
モル質量525.613  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
  • COc1ccc(CN2C3CC2CN(c2ccc(-c4cc(OCC(C)(C)O)cn5ncc(C#N)c45)cn2)C3)cn1
  • InChI=1S/C29H31N7O3/c1-29(2,37)18-39-24-9-25(28-21(10-30)13-33-36(28)17-24)20-5-6-26(31-12-20)3 4-15-22-8-23(16-34)35(22)14-19-4-7-27(38-3)32-11-19/h4-7,9,11-13,17,22-23,37H,8,14-16,18H2,1-3H3
  • キー:XIIOFHFUYBOLW-UHFFFAOYSA-N

セルペルカチニブは、 Retevmoなどのブランド名で販売されており、腫瘍の特定遺伝子（RET、「トランスフェクション中に再編成」の略）に変化（突然変異または融合）がある人の癌治療のための標的薬です。[ 6 ] [ 7 ] [ 9 ]治療を開始する前に、臨床検査でRET遺伝子の変化を特定する必要があります。[ 6 ] [ 9 ] セルペルカチニブは経口摂取されます。[ 6 ]

最も一般的な副作用には、臨床検査値の変化（肝酵素の上昇、血糖値の上昇、白血球数と血小板数の減少、タンパク質レベルの減少、カルシウムの減少、総コレステロールの上昇、クレアチニンの上昇、ナトリウムの減少など）、口渇、下痢、高血圧、疲労、浮腫、発疹、便秘などがあります。[ 6 ] [ 9 ] [ 10 ]

セルペルカチニブはRETキナーゼ阻害剤であり、がん細胞内で変異し、細胞に増殖シグナルを送るタンパク質RET受容体キナーゼを阻害します。RETキナーゼを阻害することで、がん細胞の主要な増殖シグナルが遮断され、細胞の分裂が阻害されます。[ 6 ] [ 9 ]

セルパーカチニブは、RET遺伝子変異を有する癌患者向けに特別に承認された最初の治療薬です。[ 9 ] セルパーカチニブは、2020年に12歳以上の患者を対象にこの適応症で迅速承認を受けました。[ 9 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 10 ] 2024年6月、米国食品医薬品局は、2歳以上の人を対象にセルパーカチニブに従来承認を与えました。[ 13 ]

医療用途

米国では、セルペルカチニブは以下の治療に適応されている。 [ 6 ]

  • FDA承認の検査でRET遺伝子融合が検出された局所進行性または転移性非小細胞肺癌の成人患者。[ 6 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 14 ]
  • FDA承認の検査でRET変異が検出された進行性または転移性甲状腺髄様がん（MTC）で、全身療法を必要とする12歳以上の患者。[ 6 ] [ 9 ] [ 10 ]
  • FDA承認の検査でRET遺伝子融合が検出された進行性または転移性甲状腺がんを有する12歳以上の患者で、全身療法が必要であり、放射性ヨウ素に抵抗性である（放射性ヨウ素が適切な場合）。[ 6 ] [ 9 ] [ 10 ]
  • 全身療法中または治療後に進行した、あるいは満足のいく代替治療法がない、RET遺伝子融合遺伝子を有する局所進行性または転移性固形腫瘍の成人患者。[ 6 ] [ 15 ]

欧州連合では、セルペルカチニブは単剤療法として、成人の以下の治療に適応がある：[ 7 ]

  • 免疫療法および/またはプラチナ製剤ベースの化学療法による前治療後に全身療法を必要とする進行性RET融合遺伝子陽性非小細胞肺癌[ 7 ]
  • ソラフェニブおよび/またはレンバチニブによる前治療後に全身療法を必要とする進行性RET融合遺伝子陽性甲状腺癌[ 7 ]

カボザンチニブおよび/またはバンデタニブによる前治療後に全身療法を必要とする、進行性RET変異甲状腺髄様癌（MTC）を有する12歳以上の患者の治療にも使用される。[ 7 ]

2024年9月、FDAは、全身療法を必要とする、FDA承認の検査でRET変異が検出された進行性または転移性甲状腺髄様がんを有する2歳以上の人に対して、セルペルカチニブに従来承認を与えた。[ 16 ]セルペルカチニブは、2020年に12歳以上の人に対してこの適応症の迅速承認を受けた。[ 16 ] [ 17 ] 2024年5月、FDAは、2歳以上の人に対してこの適応症の迅速承認を与えた。[ 16 ]

副作用

セルペルカチニブは、肝毒性、高血圧、心臓の電気的活動の延長（QT延長）による心拍リズムの変化、出血、アレルギー反応、創傷治癒障害などの重篤な副作用を引き起こす可能性があります。[ 6 ] [ 9 ] [ 10 ]

セルペルカチニブは胎児や新生児の発育に悪影響を及ぼす可能性もあります。[ 6 ] [ 9 ]

最も多くみられた副作用（25%以上）は、浮腫、下痢、疲労、口渇、高血圧、腹痛、便秘、発疹、吐き気、頭痛でした。最も多くみられたグレード3または4の臨床検査値異常（5%以上）は、リンパ球減少、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）上昇、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）上昇、ナトリウム減少、カルシウム減少でした。[ 13 ]

歴史

セルペルカチニブは、2020年に12歳以上の患者を対象にこの適応症で迅速承認を受けた。[ 9 ] [ 18 ] [ 12 ] [ 10 ]

セルペルカチニブは、3種類の腫瘍それぞれを有する15〜92歳の参加者702人を対象としたLIBRETTO-001臨床試験（NCT03157128）の結果に基づいて承認されました。[ 9 ] [ 12 ] [ 10 ]臨床試験中、参加者は病気の進行または許容できない毒性が現れるまで、1日2回160 mgのセルペルカチニブを経口投与されました。[ 9 ]主要な有効性評価項目は、一定量の腫瘍縮小がみられた参加者の割合を反映する全奏効率（ORR）と奏効期間（DOR）でした。[ 9 ]この試験は、米国、カナダ、オーストラリア、香港、日本、韓国、シンガポール、台湾、スイス、ドイツ、デンマーク、スペイン、フランス、英国、イタリア、イスラエルの84の施設で実施されました。[ 10 ]非小細胞肺がんに対する通常承認への変更は、追加の172人の参加者のデータと、反応の持続性を評価するための18ヶ月間の追加追跡調査に基づいて行われた。[ 14 ]

非小細胞肺がんに対する有効性は、プラチナ化学療法による治療を受けたことがある、RET融合遺伝子陽性の非小細胞肺がんの成人参加者105名で評価されました。[ 9 ]以前に非小細胞肺がんの治療を受けた105名の参加者のうち64%で腫瘍の完全または部分的な縮小が見られ、そのうち81%で6ヶ月以上持続しました。[ 10 ]治療を受けたことのない39名の参加者のうち、84%で腫瘍の完全または部分的な縮小が見られ、そのうち58%で6ヶ月以上持続しました。[ 10 ]

髄様甲状腺がん（MTC）に対する有効性は、12歳以上のRET変異型MTC患者で評価されました。[ 9 ]この研究では、以前にカボザンチニブ、バンデタニブ、またはその両方（化学療法）による治療を受けた進行性または転移性RET変異型MTC患者143人と、以前にカボザンチニブまたはバンデタニブによる治療を受けたことのない進行性または転移性RET変異型MTC患者143人が登録されました。[ 9 ]以前にMTCの治療を受けた55人の患者のうち69％で腫瘍の完全または部分的な縮小が見られ、その76％で6か月以上持続しました。[ 10 ]承認薬による治療を受けたことのない88人の患者のうち、73％で腫瘍の完全または部分的な縮小が見られ、その61％で6か月以上持続しました。[ 10 ]

トランスフェクション中に再配列された（RET）融合遺伝子陽性甲状腺がんに対する有効性は、12歳以上の参加者で評価されました。[ 9 ]この研究には、放射性ヨウ素治療抵抗性（適切な治療選択肢であればRAI）で以前に別の全身治療を受けたRET融合遺伝子陽性甲状腺がん患者19人と、RAI抵抗性で追加の治療を受けていないRET融合遺伝子陽性甲状腺がん患者8人が登録されました。[ 9 ]以前に治療を受けた甲状腺がん患者19人のうち79％で腫瘍の完全または部分的な縮小が見られ、その87％で6か月以上持続しました。[ 10 ]放射性ヨウ素療法以外の治療を受けなかった8人の参加者全員で腫瘍の完全または部分的な縮小が見られ、その75％で6か月以上持続しました。[ 10 ]

LIBRETTO-001（NCT03157128）は、全身治療中または治療後に病勢進行した、あるいは満足のいく代替治療選択肢がない、RET融合遺伝子（RET）融合遺伝子を有する局所進行または転移性固形腫瘍に対する有効性が、多施設共同、非盲検、多コホート試験で実証された。この試験では、全身治療中または治療後に病勢進行した、あるいは満足のいく代替治療選択肢がないRET融合遺伝子陽性腫瘍（非小細胞肺がんおよび甲状腺がん以外）を有する41名の参加者を評価した。[ 15 ]有効性評価は、製品ラベルにすでに記載されている同じ試験に登録されたRET融合遺伝子陽性非小細胞肺がんおよび甲状腺がんの参加者343名のデータによって裏付けられた。[ 15 ]参加者は、病勢進行または許容できない毒性が現れるまでセルペルカチニブを投与された。[ 15 ]

社会と文化

米国食品医薬品局（FDA）は、セルペルカチニブの優先審査、希少疾病用医薬品、画期的治療薬の指定を承認した。[ 9 ] [ 19 ]また、レテブモの承認をイーライリリー社の子会社であるロクソオンコロジー社に付与した。[ 9 ]

2020年12月、欧州医薬品庁（EMA）のヒト用医薬品委員会（CHMP）は、RET遺伝子変異（RET）を示すがん、すなわちRET融合遺伝子陽性非小細胞肺がん、RET融合遺伝子陽性甲状腺がん、およびRET変異甲状腺髄様がん（MTC）の治療を目的とした医薬品Retsevmoの条件付き販売承認の付与を推奨する肯定的な意見を採択しました。[ 20 ]この医薬品の申請者はEli Lilly Nederland BVです。セルペルカチニブは、2021年2月に欧州連合で医療用として承認されました。 [ 7 ]

2024年6月、米国食品医薬品局（FDA）は、進行性または転移性RET融合遺伝子陽性甲状腺がん患者で、全身療法が必要であり、放射性ヨウ素治療抵抗性（放射性ヨウ素治療が適切な場合）の2歳以上の患者を対象に、セルペルカチニブを従来承認しました。申請者はイーライリリー・アンド・カンパニーです。[ 13 ]

参考文献

  1. ^ a b “Retevmo APMDS” . Therapeutic Goods Administration (TGA) . 2023年7月13日. 2023年9月20日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2023年9月10日閲覧。
  2. ^ “Retevmo (Eli Lilly Australia Pty Ltd)” . Therapeutic Goods Administration (TGA) . 2023年7月28日. 2023年9月11日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2023年9月10日閲覧。
  3. ^ "AusPAR: Retevmo" . Therapeutic Goods Administration (TGA) . 2024年2月1日. 2024年3月31日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2024年3月31日閲覧。
  4. ^ 「RetevmoのSummary Basis of Decision (SBD)」カナダ保健省、2014年10月23日。2022年5月29日時点のオリジナルよりアーカイブ。2022年5月29日閲覧。
  5. ^ “Retsevmo 40 mg hard capsules - Summary of Product Characteristics (SmPC)” . (emc) . 2022年6月27日. 2022年2月25日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2022年9月22日閲覧。
  6. ^ a b c d e f g h i j k l m「Retevmo- selpercatinib capsule」 . DailyMed . 2021年3月4日時点のオリジナルよりアーカイブ。2021年3月31日閲覧。
  7. ^ a b c d e f g「Retsevmo EPAR」 .欧州医薬品庁(EMA) . 2020年12月9日. 2021年4月23日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2021年4月23日閲覧。テキストは、欧州医薬品庁が著作権を保有するこの情報源からコピーされました。出典を明記すれば、複製は許可されます。
  8. ^ 「Retsevmo製品情報」。医薬品連合登録簿。2023年3月5日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2023年3月3日閲覧。
  9. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v「FDA、特定の遺伝子変異または融合を有する肺がんおよび甲状腺がん患者に対する初の治療法を承認」（プレスリリース）。米国食品医薬品局（FDA）。2020年5月8日。 2020年5月9日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2020年5月8日閲覧。パブリックドメインこの記事には、パブリック ドメインであるこのソースからのテキストが組み込まれています。
  10. ^ a b c d e f g h i j k l m n o「Drug Trials Snapshots: Retevmo」。米国食品医薬品局（FDA）。2020年5月8日。 2020年10月20日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2020年6月1日閲覧。パブリックドメインこの記事には、パブリック ドメインであるこのソースからのテキストが組み込まれています。
  11. ^ 「薬剤承認パッケージ：レテブモ」。米国食品医薬品局（FDA）。2020年8月7日。2022年1月18日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2022年9月22日閲覧。
  12. ^ a b c「リリー社、進行性RET誘導性肺がんおよび甲状腺がん患者を対象とした初の治療法、Retevmo（セルペルカチニブ）を米国FDAが承認」（プレスリリース）。イーライリリー・アンド・カンパニー。2020年5月8日。2020年5月9日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2020年5月8日閲覧– PR Newswire経由。
  13. ^ a b c「FDA、RET融合遺伝子陽性甲状腺がんにセルペルカチニブを承認」米国食品医薬品局（FDA）2024年6月12日。2024年6月12日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2024年6月13日閲覧。パブリックドメインこの記事には、パブリック ドメインであるこのソースからのテキストが組み込まれています。
  14. ^ a b「FDA、局所進行性または転移性RET融合遺伝子陽性非小細胞肺がんに対するセルペルカチニブを承認」（プレスリリース）。米国食品医薬品局（FDA）。2022年9月21日。 2022年9月22日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2022年9月22日閲覧。パブリックドメインこの記事には、パブリック ドメインであるこのソースからのテキストが組み込まれています。
  15. ^ a b c d「FDA、局所進行性または転移性RET融合遺伝子陽性固形腫瘍に対するセルパーカチニブを承認」（プレスリリース）。米国食品医薬品局（FDA）。2022年9月21日。 2022年9月22日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2022年9月22日閲覧。パブリックドメインこの記事には、パブリック ドメインであるこのソースからのテキストが組み込まれています。
  16. ^ a b c「FDA、髄様甲状腺がんにセルペルカチニブを承認」米国食品医薬品局（FDA ）2024年9月27日。 2024年9月27日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2024年9月27日閲覧。パブリックドメインこの記事には、パブリック ドメインであるこのソースからのテキストが組み込まれています。
  17. ^ 「FDA、RET変異を有する甲状腺髄様がんに対するセルペルカチニブを承認」米国食品医薬品局（FDA） 2024年9月27日。 2024年10月15日閲覧。パブリックドメインこの記事には、パブリック ドメインであるこのソースからのテキストが組み込まれています。
  18. ^ 「薬剤承認パッケージ：レテブモ」。米国食品医薬品局（FDA）。2020年8月7日。2022年1月18日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2022年9月22日閲覧。
  19. ^ 「FDA、RET遺伝子変異を持つ肺がんおよび甲状腺がんにセルペルカチニブを承認」米国食品医薬品局（FDA）2020年5月8日。2020年5月12日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2020年5月11日閲覧。パブリックドメインこの記事には、パブリック ドメインであるこのソースからのテキストが組み込まれています。
  20. ^ 「Retsevmo：ECの決定待ち」。欧州医薬品庁（EMA）。2020年12月11日。2020年12月11日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2020年12月11日閲覧。テキストは、欧州医薬品庁が著作権を保有するこの情報源からコピーされました。出典を明記すれば、複製は許可されます。

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