バルサルタン

バルサルタン
臨床データ
販売名ディオバン、その他
AHFS / Drugs.comモノグラフ
メドラインプラスa697015
ライセンスデータ
妊娠カテゴリー
投与経路経口
薬物クラスアンジオテンシンII受容体拮抗薬
ATCコード
法的地位
法的地位
薬物動態データ
バイオアベイラビリティ25%
タンパク質結合95%
消失半減期6時間
排泄腎臓30%、胆管70%
識別子
  • ( S )-3-メチル-2-( N -{[2'-( 2H -1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}ペンタナミド)ブタン酸
CAS番号
PubChem CID
IUPHAR/BPS
ドラッグバンク
ケムスパイダー
ユニイ
KEGG
ChEBI
ChEMBL
コンプトックスダッシュボード（EPA）
ECHA情報カード100.113.097
化学および物理データ
配合表C 24 H 29 N 5 O 3
モル質量435.528  g·mol
3Dモデル ( JSmol )
  • CCCCC(=O)N(Cc1ccc(-c2ccccc2-c2nn[nH]n2)cc1)C(C(=O)O)C(C)C
  • InChI=1S/C24H29N5O3/c1-4-5-10-21(30)29(22(16(2)3)24(31)32)15-17-11-13-18(14-12-17)19-8-6-7-9-20(19)23-25-27-28-26-23/h6-9,11-14,16,22H,4-5,10,15H2,1-3H3,(H,31,32)(H,25,26,27,28)/t22-/m0/s1 チェックはい
  • キー:ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N チェックはい
  （確認）

バルサルタンは、ディオバンなどのブランド名で販売されており、高血圧、心不全、糖尿病性腎疾患の治療薬です。[ 7 ]アンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）です。高血圧の初期治療薬として適しています。[ 7 ]経口投与されます。[ 7 ]

一般的な副作用としては、疲労感、めまい、高血中カリウム、下痢、関節痛などがあります。[ 7 ]その他の重篤な副作用としては、腎障害、低血圧、血管性浮腫などがあります。[ 7 ]妊娠中の使用は乳児に悪影響を与える可能性があり、授乳中の使用は推奨されません。[ 8 ]これはアンジオテンシンII受容体拮抗薬であり、アンジオテンシンIIの作用を阻害することで作用します。[ 7 ]

バルサルタンは1990年に特許を取得し、1996年に医療用として使用されるようになりました。[ 9 ]ジェネリック医薬品として入手可能です。[ 10 ] 2023年には、米国で85番目に処方されている薬となり、700万回以上の 処方がありました。[ 11 ] [ 12 ]

医療用途

バルサルタンは、高血圧、心不全の治療、および心臓発作後の左室機能不全患者の死亡率を低下させるために使用されます。[ 13 ] [ 6 ]

高血圧

バルサルタン（および他の抗高血圧薬）は、 ACE阻害薬、サイアザイド系利尿薬、カルシウム拮抗薬と同様に、高血圧で他の併存疾患のないほとんどの人にとって適切な初期治療選択肢です。[ 14 ]糖尿病または腎臓病を併発している患者の場合は、他のクラスの血圧薬よりもARBまたはACE阻害薬が考慮される場合があります。[ 15 ] [ 16 ]

心不全

バルサルタンは、心不全の治療において、単独で、またはβ遮断薬と併用して使用された場合、死亡率および心不全による入院率を減少させた。 [ 17 ]重要なのは、バルサルタンとACE阻害薬の併用は罹患率または死亡率の利益を示しておらず、むしろβ遮断薬とACE阻害薬の併用療法に追加した場合の死亡リスクを増加させ、高カリウム血症、低血圧、腎不全などの有害事象のリスクを増加させることである。[ 17 ] [ 18 ] PARADIGM-HF研究で示されているように、心不全の治療においてバルサルタンとサクビトリルの併用は、心不全による全死因死亡率および心血管疾患による死亡率と入院を有意に減少させた。[ 19 ]

糖尿病性腎臓病

2型糖尿病患者において、バルサルタンを用いた降圧療法は、アルブミン尿（尿中のアルブミン）の進行速度を低下させ、正常アルブミン尿への改善を促進し、末期腎疾患への進行速度を低下させる可能性があります。[ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]

禁忌

バルサルタンのパッケージには、糖尿病患者にはレニン阻害剤アリスキレンと併用してはならないという警告が記載されています。また、重度の腎機能障害における安全性は確立されていないとも記載されています。[ 6 ]

バルサルタンには胎児毒性に関する黒枠警告が含まれている。 [ 6 ] [ 8 ]妊娠 が判明したら直ちにこれらの薬剤の使用を中止し、代替薬の使用を開始することが推奨される。[ 6 ] 授乳は推奨されない。[ 6 ] [ 23 ] [ 24 ]

副作用

副作用は、薬の使用理由によって異なります。

心不全

副作用は、心不全患者におけるプラセボとの比較に基づいています。 [ 6 ]最も一般的な副作用は、めまい（17％ vs 9％）、低血圧（7％ vs 2％）、下痢（5％ vs 4％）です。[ 6 ]あまり一般的ではない副作用は、関節痛、疲労、腰痛（すべて3％ vs 2％）です。[ 6 ]

高血圧

高血圧に対するバルサルタン治療とプラセボを比較した臨床試験では、ウイルス感染（3% vs 2%）、疲労（2% vs 1%）、腹痛（2% vs 1%）などの副作用が認められました。1%を超える頻度で発生したものの、プラセボ群と同程度であった軽微な副作用には、以下のものがあります。[ 6 ]

腎不全

バルサルタンなどの抗利尿薬（ARB）や利尿薬で治療を受けている人は、腎臓の血管の異常な狭窄、高血圧、腎動脈狭窄、心不全、慢性腎臓病、重度のうっ血性心不全、または体液減少などの低腎血流状態になりやすく、腎機能はアンジオテンシンIIによる輸出細動脈収縮などレニン-アンジオテンシン系の活動に部分的に依存しており、急性腎不全、乏尿、高窒素血症の悪化、血清クレアチニン値の上昇など、腎機能の悪化のリスクが高くなります。[ 6 ]腎臓への血流が減少すると、腎臓は一連の反応を活性化し、アンジオテンシンの放出を促して血管を収縮させ、腎臓の血流を促進します。[ 25 ]ネフロン機能の低下が進行性であるか、臨床的に問題となるレベルに達している限り、バルサルタンの投与を控えるか中止することが正当化される。[ 6 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ]

相互作用

米国の処方情報には、バルサルタンの以下の薬物相互作用が記載されています

食品との相互作用

錠剤を服用した場合、食事はバルサルタン錠剤服用者のバルサルタンへの曝露量を約40％減少させ、最高血漿濃度（Cmax）を約50％減少させることがAUCの変化によって証明されています。[ 6 ]

薬理学

作用機序

バルサルタンは、血管収縮やアルドステロンの活性化など、アンジオテンシンIIの作用を阻害して血圧を下げます。[ 30 ]この薬はアンジオテンシンI型受容体（AT1）に結合し、拮抗薬として作用します。[ 31 ]この作用機序は、アンジオテンシンIからアンジオテンシンIIへの変換を阻害するACE阻害薬とは異なります。バルサルタンは受容体に作用するため、アンジオテンシンIIはACEだけでなく他の酵素によっても生成されるため、より完全なアンジオテンシンII拮抗作用を発揮します。また、バルサルタンはACE阻害薬のようにブラジキニンの代謝に影響を与えません。[ 30 ]

薬力学

薬物動態

バルサルタンの血漿中最高濃度は、投与後2～4時間で発現する。[ 6 ]バルサルタンのAUCおよびCmax値は、治療用量範囲においてほぼ直線的に用量依存的であることが観察されている。比較的短い消失半減期のため、血漿中バルサルタン濃度は反復投与によって蓄積されない。[ 6 ]

社会と文化

経済

2010年、バルサルタン（商品名ディオバン）は、 米国で20億5,200万ドル、 世界で60億5,300万ドルの年間売上高を達成しました。[ 32 ]バルサルタンおよびバルサルタン/ヒドロクロロチアジドの特許は2012年9月に失効しました。[ 33 ] [ 34 ]

配合

コディオバン（バルサルタンとヒドロクロロチアジド）

組み合わせのバージョンとしては、バルサルタン/ヒドロクロロチアジド、[ 35 ]バルサルタン/アムロジピン、[ 36 ]バルサルタン/アムロジピン/ヒドロクロロチアジド、[ 37 ]バルサルタン/ネビボロール、[ 38 ]およびバルサルタン/サクビトリルがある。[ 7 ] [ 39 ]

バルサルタンは、アムロジピンまたはヒドロクロロチアジド（HCTZ）（あるいはその両方）と組み合わせて、複数の薬剤による高血圧の治療のための単一錠剤製剤に配合される。[ 7 ] [ 40 ] [ 41 ] [ 42 ]

バルサルタンはバルサルタン/サクビトリルの配合剤としても利用可能である。[ 39 ] [ 43 ] [ 44 ]駆出率が低下した心不全の治療に使用される。[ 44 ] [ 45 ]

リコール

2018年7月、欧州医薬品庁（EMA）は、欧州連合（EU）加盟22カ国で販売されていたバルサルタンおよびバルサルタン/ヒドロクロロチアジドフィルムコーティング錠の特定バッチをリコールしました。[ 46 ]中国臨海の浙江華海製薬有限公司（ZHP）は、発がん性物質であるN-ニトロソジメチルアミン（NDMA）に汚染された原薬を製造しました。[ 47 ]その後、有効成分はノバルティスを含む複数のジェネリック医薬品メーカーによって輸入され、子会社のサンド社のラベルでヨーロッパとアジアで販売され、英国ではデクセル・ファーマ社とアコード・ヘルスケア社によって販売されました。[ 46 ]

バルサルタンはカナダでリコールされた。[ 48 ] [ 49 ]当局は汚染の程度はごくわずかだと考えている。[ 50 ] 2018年7月、インドネシア国家医薬品食品管理庁（NA-DFCまたはBadan POM Indonesia）は、Actavis IndonesiaとDipa Pharmalab Intersainsが製造したバルサルタンを含む2つの製品の自主回収を発表した。[ 51 ] 2018年7月、米国食品医薬品局（FDA）は、Solco Healthcare LLC、Major Pharmaceuticals、 Teva Pharmaceutical Industriesが販売する米国内のバルサルタンおよびバルサルタン/ヒドロクロロチアジドの特定の供給品の自主回収を発表した。[ 52 ] [ 47 ]香港衛生署も同様のリコールを開始した。[ 53 ] 2018年8月、FDAは2つの長い更新リストを公表し、バルサルタンを含む数百の特定の米国製品をリコール対象製品と除外製品に分類した。[ 54 ] [ 55 ] 1週間後、FDAはさらに2つの製薬会社、中国の浙江天宇製薬とインドのヘテロラボリミテッドを、汚染されたバルサルタン成分の追加供給源として挙げた。[ 56 ] [ 55 ]

2018年9月、FDAは、ZHP社が中国で製造し、米国でTorrent Pharmaceuticals （インド）のブランドで販売していたリコール対象製品について、バルサルタンの全供給品の再検査で2番目の発がん性不純物であるN-ニトロソジエチルアミン（NDEA）が検出されたと発表した。[ 57 ]

ロイター通信が2018年に各国医薬品庁の記録を分析したところ、世界中で50社以上の企業が、汚染されたバルサルタン成分から製造されたバルサルタン単剤または配合剤を回収したことが明らかになった。汚染は、製造工程が変更され、EDQMとFDAの承認を受けた2012年以降、すでに存在していた可能性が高い。両機関は2018年末の検査に基づき、EUと米国におけるバルサルタン供給に関する中国とインドの製造業者の適合証明書を停止した。[ 58 ]

2019年には、汚染物質NDMAの存在により、バルサルタンとその配合剤のさらに多くの製剤がリコールされました。[ 59 ] [ 60 ]

2020年8月、欧州医薬品庁（EMA）は、販売承認保有者に対し、ヒト用医薬品におけるニトロソアミン不純物の存在を回避する方法に関するガイダンスを提供し、すべての化学的および生物学的ヒト用医薬品についてニトロソアミンの存在の可能性を検討し、リスクのある製品を試験するよう求めた。[ 61 ]

FDAは2024年9月にニトロソアミン不純物に関する改訂ガイドラインを発行した。[ 62 ]

不足

2018年7月以降、ロサルタン、バルサルタン、イルベサルタンの医薬品の多数のリコールにより、北米とヨーロッパでこれらの救命薬、特にバルサルタンの供給が著しく不足しています。2019年3月、FDAはこの問題に対処するため、バルサルタンのジェネリック医薬品を承認しました。[ 63 ] FDAによると、バルサルタンの不足は2020年4月に解消されましたが、[ 64 ]ジェネリック医薬品の入手性は2020年7月まで不安定なままでした。欧州連合（EU）の薬局には、特に高用量の薬剤の供給が2020年12月まで不安定なままになると通知されました。[ 65 ]

研究

耐糖能異常のある人では、バルサルタンは2型糖尿病の発症率を低下させる可能性があります。しかし、絶対的なリスク低下は小さく（年間1%未満）、食事療法、運動、または他の薬剤の方がより効果的である可能性があります。同じ研究では、心血管イベント（死亡を含む）の発生率の低下は示されませんでした。[ 66 ]

糖尿病のない人を対象としたある研究では、バルサルタンは主に高血圧患者において、アムロジピンよりも糖尿病の発症リスクを低下させた。 [ 67 ]

前向き研究では、アルツハイマー病と認知症の発症率と進行の減少が実証された。[ 68 ]

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