セネシオニン
セネシオニン
名称
推奨IUPAC名
(3 Z ,5 R ,6 R ,9a 1 R ,14a R )-3-エチリデン-3,4,5,6,9,9a 1 ,11,13,14,14a-デカヒドロ[1,6]ジオキサシクロドデシノ[2,3,4- gh ]ピロリジン-2,7-ジオン
その他の名称
オーレン
識別番号
3Dモデル（JSmol）
94450
ChEBI
ChEMBL
ChemSpider
ECHA情報カード100.125.118
EC番号
  • 603-379-6
KEGG
大学
  • InChI=1S/C18H25NO5/c1-4-12-9-11(2)18(3,22)17(21)23-10-13-5-7-19-8-6-14(15(13)19)24-16(12)20/h4-5,11,14-15,22H,6-10H2,1-3H3/b12-4-/t11-,14-,15-,18-/m1/s1 チェックはい
    キー: HKODIGSRFALUTA-JTLQZVBZSA-N チェックはい
  • O=C1O[C@@H]3CCN2C\C=C(\COC(=O)[C@](C)(O)[C@H](C)CC1=[C@H]C)[C@@H]23
性質
C 18 H 25 N O 5
モル質量335.400  g·mol
密度1.25 g/cm 3
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）における材料のものです。
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セネシオニンは、様々な植物源から単離された毒性のあるピロリジジンアルカロイドです。セネシオ属にちなんで名付けられ、ヤコバエア・ブルガリス（Senecio jacobaea ）を含む、同属の多くの異なる植物によって生成されます。また、ブラキグロティス・レパンダ、エミリア、エレクタイト・ヒエラキイフォリウス、ペタシテス、シネイレシス、クロタラリア、カルタ・レプトセパラ、カスティリャなど、他のいくつかの植物からも単離されています。[ 1 ]

この化合物は有毒であり、摂取すると肝障害、癌、ピロリジジンアルカロイドーシスを引き起こす可能性があります。そのため、この化合物を生産する植物を摂取すると、ヒトと動物の両方で中毒症状が引き起こされることがあります。[ 2 ]

毒性

他のピロリジジンアルカロイドと同様に、セネシオニンは摂取すると毒性があります。摂取された分子はプロトキシンであり、代謝されて活性型になります。[ 3 ]

大量に摂取すると、痙攣や死に至る重篤な疾患を引き起こす可能性があります。げっ歯類を用いた研究では、LD50は65mg/kgであることが示されています。[ 4 ]致死量に達しない少量の摂取でも中毒を引き起こす可能性がありますが、曝露量によっては、臨床的な兆候や症状が曝露後数ヶ月まで現れない場合もあります。[ 5 ]

摂取すると肝臓とDNA の両方に損傷が生じる可能性があります。

肝毒性

急性中毒と慢性中毒の両方における肝障害は、肝静脈閉塞症（VOS）を引き起こす可能性があり、その徴候と症状には、吐き気、嘔吐、肝腫大、血性下痢などがあります。[ 5 ]さらに、急性中毒は出血性壊死と肝不全を引き起こす可能性があり、徴候と症状には、体重減少、黄疸、うつ病、行動の変化、腹水などがあります。光線過敏性皮膚炎も見られる場合があります。[ 5 ]慢性曝露のその他の症状と徴候には、脱力感、門脈圧亢進症、肝硬変などがあります。[ 5 ] [ 6 ]

DNA損傷

セネシオニンの摂取もDNA損傷を引き起こす可能性があります。セネシオニン中毒と直接関連するヒトの癌の症例はほとんどありませんが、げっ歯類の研究では、肝臓、肺、皮膚、脳、脊髄、膵臓、消化管に腫瘍形成を引き起こす可能性があることが示されています。[ 6 ]

診断

セネシオニンの毒性診断は、病歴、身体検査、肝生検に基づいて行われます。[ 5 ]臨床検査値には、胆汁酸濃度の上昇、高ビリルビン血症、低タンパク血症、肝機能検査（LFT）異常などが挙げられます。しかしながら、慢性的に曝露された動物では、肝障害が進行しているにもかかわらず、数か月から数年間、臨床検査値が正常である場合があるという観察結果もあります。[ 7 ]生検における組織学的異常には、他の肝毒性摂取や免疫系障害と同様に、巨赤芽球症、壊死、線維化、胆汁過形成などがあります。[ 5 ]

その他の生物活性

セネシオニンは抗菌剤としても評価されています。セネシオニンを含むピロリジジンアルカロイドのカクテルは、ミリモル濃度でフザリウム菌に対して毒性があることが示されています。[ 6 ]

治療

現在、セネシオニン中毒を治療できる薬剤や解毒剤は知られていません。治療は肝再生を促す支持療法で、脱水や電解質の不均衡を是正するための静脈内（IV）輸液、ブドウ糖の静脈内投与、皮膚炎が主症状である場合は抗生物質による創傷ケアなどが含まれます。 [ 5 ]さらに、腹水を軽減するためにアルブミン点滴が使用される場合もあります。セネシオニン中毒を減らすための最良の方法は予防であり、セネシオニンを含む植物の摂取を避け、それらの植物への寄生を防ぐための殺虫剤の使用を避けることが含まれます。 [ 5 ]

生合成と化学

セネシオニンの生合成[ 8 ]

セネシオ属では、セネシオニンの生合成はL-アルギニンまたはL-オルニチンから始まります。[ 9 ]植物はL-オルニチンの脱炭酸酵素を持たないため、まずL-アルギニンに変換する必要があります。その後、アルギニンは容易にプトレッシンとスペルミジンに変換されます。次に、ホモスペルミジン合成酵素（HSS）によって触媒されるNAD+依存性反応において、プトレッシンのアミノプロピル基がスペルミジンに転移され、ホモスペルミジンが生成され、1,3-ジアミノプロパンが遊離します（生合成スキームを参照）。[ 10 ] HSSはこの生合成に明確に関与していることが示唆されている唯一の酵素です。[ 8 ]

ホモスペルミジンは次に酸化され、続いて環化されて立体特異的なピロリジジン骨格を形成する。次にアルデヒドは還元され、ピロリジジン骨格は未だ解明されていないメカニズムによって不飽和化および水酸化され、レトロネシンを形成する。レトロネシンは、2当量のL-イソロイシンから生成されるセネシック酸によってアシル化される。この工程によりセネシオニンのN-オキシドが形成され、これが還元されてセネシオニンが生成される。[ 8 ]

セネシオニンは、不飽和ピロリジドであるレトロネシンを核構造とし、その核に12員環ラクトン環が結合している。 [ 11 ]ピロリジジン核の窒素原子は弱塩基性であり、pKaは5.9と推定される。[ 12 ]

代謝と作用機序

ピロリジジンアルカロイドの毒性の代謝と作用機序。Nuc=求核性タンパク質残基またはDNA塩基[ 13 ]

セネシオニンは経口摂取後、消化管から吸収されます。肝臓に到達すると、N-酸化、酸化、エステル加水分解の3つの経路で代謝されます。N-酸化と加水分解は解毒経路であり、これらの反応生成物は抱合されて腎臓から排泄されます。しかし、N-酸化物はシトクロムP-450 （CYP450）モノオキシゲナーゼによってセネシオニンに戻る可能性があります。セネシオニンがデヒドロピロリジジンに酸化されることが、その毒性作用の原因です。[ 6 ]

毒性経路では、コアの2-ピロリンが酸化反応によって不飽和化され、ピロールエステルが形成される。この代謝物はグルタチオンと共役していればその後も除去される。しかし、この代謝物は求電子剤として作用するため毒性がある。DNA塩基対または肝タンパク質中のアミノ酸残基によって攻撃され、 DNA 塩基対、肝タンパク質、またはその両方間の架橋付加物を含む毒性付加物が形成される。 [ 14 ]これらの付加物はDNAを損傷して遺伝毒性や発がん性を引き起こし、肝酵素や肝細胞を損傷して肝毒性を引き起こす可能性がある。[ 6 ]

生物学と社会

オオカバマダラは、防御機構によって捕食者を撃退し、フェロモンを作るためにセネシオニンを摂取します[ 15 ] [ 16 ]

セネシオ属の植物であるグラウンドセルとサワギクはどちらも一般的な植物で、多くの地域で見られますが、耕作地の雑草として最もよく見られます。サワギクは 特にヨーロッパで蔓延しており、摂取すると家畜の中毒や死亡の原因となっています。アフリカ、オーストラリア、アメリカ合衆国では、低木状のハーブであるクロタラリア属が同様の家畜の死亡原因となっていることが確認されています。馬はサワギクの摂取によるセネシオニン中毒に特にかかりやすいようです。馬の中毒症状（「馬のよろめき」として知られる）には、神経過敏、あくび、疲労、ふらつきなどがあります。[ 17 ]

一部の種は、セネシオニンを自らの利益のために活用するように進化しました。オオカバマダラ（Danaus chrysippus）は、セネシオニンを含む植物を安全に摂取することができ、その味は非常に苦く、捕食者にとって不快なものとなります。[ 15 ]この適応は、ゾノセラス属のバッタ[ 18 ]やシナバルガの幼虫にも見られます。[ 19 ]さらに、オオカバマダラはセネシオニンを交尾に必要なフェロモンに変換することができます。その結果、食事からセネシオニンを含むピロリジジンアルカロイドを摂取できないオスは、交尾の成功率が低下することが実験で示されています。[ 16 ]

セネシオニンを含むハーブは、民間療法では糖尿病、出血、高血圧の治療や子宮刺激剤として使用されてきましたが、これらの症状に効果があるという証拠は文書化されておらず、毒性の証拠は圧倒的です。[ 20 ]

人間の場合、サボテンに汚染されたパンはセネシオニン中毒（南アフリカでは俗に「パン中毒」と呼ばれる）を引き起こしたことがある。西インド諸島では、クロタラリアを使ったハーブティーの摂取による中毒が報告されている。[ 17 ]

参照

参考文献

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