細胞老化
ヘイフリック限界によれば、平均的な細胞は老化と呼ばれる段階に達するまでに約50回分裂する。細胞分裂が進むにつれて、線状染色体の末端にあるテロメアは短くなり、最終的には染色体上にテロメアは存在しなくなる。この最終段階こそが、テロメアの劣化と老化を結びつける概念である。
上：老化前の初代マウス胎児線維芽細胞（MEF）。紡錘形を呈する。下：継代培養後、MEFは老化した。細胞は肥大化し、扁平化し、細胞老化のマーカーである老化関連β-ガラクトシダーゼ（SABG、青色領域）を発現する。

細胞老化は、細胞分裂の停止を特徴とする現象である。[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] 1960年代初頭の実験において、レナード・ヘイフリックとポール・ムーアヘッドは、培養された正常なヒト胎児線維芽細胞が、老化に至るまでに最大約50回の細胞集団倍加に達することを発見した。[ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]ヘイフリック限界と呼ばれるこのプロセスは、複製によって引き起こされるため、「複製老化」とも呼ばれる。ヘイフリックによる死細胞の発見は、細胞老化の分子経路の発見と理解への道を切り開いた。[ 7 ]細胞老化は、様々なストレス誘発因子によって引き起こされる可能性がある。これらのストレス因子には、環境的および内部的な損傷事象、異常な細胞増殖、酸化ストレス、オートファジー因子など、多岐にわたるものが含まれる。[ 8 ]

細胞老化の生理学的重要性は、発癌の予防、そして最近では老化、発達、組織修復に起因していると考えられている。[ 9 ]老化細胞は、虚弱症候群、サルコペニア、加齢関連疾患などの老化表現型に寄与する。[ 10 ]老化したアストロサイトとミクログリアは神経変性に寄与する。[ 11 ] [ 12 ]

細胞メカニズム

ストレス反応とDNA損傷

機構的には、複製老化はテロメアの短縮によるDNA 損傷反応によって引き起こされる可能性がある。細胞は、活性酸素種(ROS) の増加、がん遺伝子の活性化、細胞間融合に反応して DNA 損傷によっても老化が誘導される可能性がある。通常、細胞老化はさまざまな要因 (テロメア短縮と酸化ストレスの両方) の組み合わせによって達成される。[ 13 ] DNA 損傷応答(DDR) は、二本鎖切断(DSB)などの DNA 損傷が修復されるまで細胞周期の進行を停止させる。老化細胞は、内因性DNA 修復活性に抵抗すると思われる持続的な DDR を示す。長期にわたる DDR は ATM および ATR DNA 損傷キナーゼの両方を活性化する。これら 2 つのキナーゼによって開始されるリン酸化カスケードは、最終的に細胞周期の停止を引き起こす。 DNA損傷の程度によっては、細胞は修復できなくなり、アポトーシスまたは細胞老化へと進む可能性があります。[ 8 ]哺乳類の培養細胞や組織中のこのような老化細胞は、DSBとDDRマーカーを保持しています。[ 14 ]保持されたDSBが老化プロセスの主要な要因であると提唱されています。ゲノム維持に関連する遺伝子の変異は早期老化疾患と関連付けられており、老化における細胞老化の役割を裏付けています。[ 15 ]

NAD+の枯渇は血管平滑筋細胞のDNA損傷や細胞老化につながる可能性がある。[ 16 ]

老化細胞は複製できなくなりますが、代謝は活発に行われ、免疫系によって排除される免疫原性表現型をとることがよくあります。 [ 17 ]この表現型は、炎症誘発性セクレトーム、免疫リガンドの上方制御、生存促進反応、無差別遺伝子発現（pGE）、および老化関連β-ガラクトシダーゼ活性の染色陽性で構成されます。[ 18 ]老化関連β-ガラクトシダーゼとp16 Ink4Aという2つのタンパク質は、細胞老化のバイオマーカーと見なされています。しかし、これは、老化関連β-ガラクトシダーゼを持つ成熟組織マクロファージやp16 Ink4Aを持つT細胞など、これらの2つのタンパク質を自然に持つ細胞に対して偽陽性をもたらします。[ 13 ]

老化細胞の核は、老化関連ヘテロクロマチンフォーカス（SAHF）と老化を促進するクロマチン変化を伴うDNAセグメント（DNA-SCARS）によって特徴付けられる。[ 19 ]老化細胞は腫瘍抑制、創傷治癒、そしておそらくは胎児・胎盤の発育に影響を及ぼし、加齢関連疾患における病理学的役割も果たしている。[ 20 ]

細胞の成長とサイズ

細胞の成長は細胞増殖において重要な役割を果たし、細胞サイズの動的な変化を通じて細胞の恒常性と細胞周期の進行を制御します。[ 1 ]また、DNA損傷と同様に、細胞周期の長期的な停止を引き起こし、老化を促進する可能性があります。[ 5 ]細胞サイズの増加は細胞周期活性化因子の濃度を制御しますが、[ 1 ] [ 12 ]過剰な成長は、細胞周期シグナル伝達経路と閾値とのさまざまなメカニズムの相互作用の結果として、細胞増殖を永久に停止させる可能性があります。[ 21 ]

細胞が十分な増殖をせずにサイズが大きくなると、細胞の恒常性を維持することがますます困難になり、細胞質希釈が起こり、永久に細胞周期から外れてしまいます。[ 21 ] [ 22 ]より具体的には、この過増殖によって引き起こされる浸透圧ストレスは、G0/G1 停止中のp21の蓄積に関係しており、結果としてS 期への再進入を妨げます。[ 23 ] [ 24 ]さらに、この停止中にmTORシグナル伝達によって駆動される細胞の持続的な増殖は、細胞肥大、 SASP 、リソソーム機能亢進などの老化細胞に特徴的な表現型を引き起こします。[ 25 ]細胞周期に再入できる肥大した細胞はDNA 損傷を受けやすく、修復シグナル伝達（NHEJ 経路）に異常が生じ、最終的には複製が失敗し、永久に細胞周期から外れてしまいます。[ 24 ]

全体として、細胞サイズの増加と老化の間には一貫した相関関係が確立されている。このメカニズム的関係を理解することは、臨床現場における様々な治療感受性への対応に有用である。増殖シグナル変異を有する腫瘍の場合、細胞老化の細胞サイズ依存性を考慮すると、細胞周期阻害剤（CDK4/6阻害剤およびCDK7阻害剤）はより有用な治療薬となる可能性がある。[ 26 ] [ 21 ]

テロメアの役割

テロメアは染色体の末端にある DNA のタンデムリピートであり、細胞分裂のたびに短くなる。[ 27 ]近年、細胞老化におけるテロメアの役割が、特にクローニングの遺伝学的悪影響の可能性の観点から、一般の関心を集めている。各細胞周期で染色体のテロメアが連続的に短くなると、細胞分裂回数が制限され、老化に寄与すると考えられている。十分に短くなると、TRF2 などのテロメア構造を維持するタンパク質が置き換えられ、テロメアが二本鎖切断部位として認識される。[ 21 ]これにより複製老化が誘発される。[ 23 ] 理論的には、生物学的不死の正確なメカニズムが発見されれば、同じ能力を持つ細胞を遺伝子操作で作ることが可能である。テロメア鎖の長さは老化に影響を与える。テロメアの短縮は、選択的RNAスプライシングの広範な変化を活性化し、プロゲリンなどの老化毒素を産生し、組織を劣化させ、機能不全を起こしやすくします。[ 28 ]

がん遺伝子の役割

BRAF V600EとRasは細胞老化に関与する2つのがん遺伝子です。BRAF V600EはIGFBP7の合成と分泌を介して老化を誘導します。[ 24 ] RasはMAPKカスケードを活性化し、p53の活性化とp16 INK4aのアップレギュレーションを促進します。[ 29 ]がん遺伝子の変異による老化状態への移行は不可逆的であり、がん遺伝子誘導性老化（OIS）と呼ばれています。[ 30 ]

興味深いことに、組織の発がん性活性化の後でも、何人かの研究者が老化表現型を特定しています。研究者らは、特異的にRasの増加を引き起こす欠陥を持つ神経線維腫患者の発がん性変異を伴う皮膚の良性病変で老化表現型を特定しました。この発見は、良性前立腺病変、紫外線照射HGF/SFトランスジェニックマウスのメラノサイト病変、[ 31 ] N-Rasトランスジェニックマウスのリンパ球と乳腺、[ 26 ] E2F活性が調節されていないマウスの下垂体過形成[ 32 ]で非常に再現性がありました。これらの発見の鍵となるのは、老化反応を無効にする遺伝子操作が、これらの癌腫の完全な悪性化につながったことです。そのため、老化細胞は腫瘍の前悪性段階に関連している可能性があることを示唆する証拠があります。さらに、老化表現型は、がんのステージ分類における有望なマーカーとなる可能性が示唆されています。in vitroにおける老化には2つのタイプがあります。INK4a/Rbおよびp53経路によって媒介される不可逆的な老化と、p53によって媒介される可逆的な老化表現型です。これは、p53経路が、老化を誘導し、最終的には腫瘍形成を抑制するための治療介入として効果的に利用できる可能性を示唆しています。[ 4 ]

p53は腫瘍学において有望な治療的意義を持つことが示されています。2007年のNature誌に掲載されたXueらの論文では、RNAiを用いて肝癌モデルにおける内因性p53の制御が示されました。Xueらはキメラ肝癌マウスモデルを用いて、このモデルにrasがん遺伝子を導入しました。彼らは胎児前駆細胞を採取し、これらの細胞にがん遺伝子rasとテトラサイクリントランスアクチベーター（tta）タンパク質を導入し、テトラサイクリン類似体であるドキシサイクリンとテトラサイクリン応答性短鎖ヘアピンRNA（shRNA）を用いてp53の発現を制御しました。Doxが存在しない状態では、マイクロRNAレベルの上昇に伴いp53は積極的に抑制されていました。そのため、Doxが投与されるとp53マイクロRNAがオフになり、p53の発現が促進されました。 Rasを発現する肝癌は、p53の再活性化後に老化の兆候を示し、老化関連β-ガラクトシダーゼタンパク質の増加がみられた。p53の発現が一時的に活性化または不活性化された場合でも、SA β-ガラクトシダーゼを介した老化が観察された。Xueらは、機能的なp53活性を持たない腫瘍においてp53を短時間再活性化すると、腫瘍の退縮が観察されることを示した。細胞老化の誘導は、SASPに基づいて予想されるように、炎症性サイトカインの増加と関連していた。このマウスモデルにおいて、老化と免疫活性の増加の両方の存在は、肝癌の退縮と増殖の抑制につながる可能性がある。[ 33 ]

シグナル伝達経路

細胞老化につながるシグナル伝達経路はいくつか報告されており、その中にはp53経路やp16 Ink4a経路などがある。[ 30 ]これらの経路はいずれも細胞ストレスに反応して活性化され、細胞周期の阻害を引き起こす。p53はp21を活性化し、p21はサイクリン依存性キナーゼ2（Cdk2）を不活性化する。Cdk2が欠乏すると、網膜芽細胞腫タンパク質（pRB）は活性型で低リン酸化状態のままとなり、重要な細胞周期調節因子である転写因子E2F1に結合してしまう。[ 34 ]これによりE2F1の転写標的が抑制され、G1期以降の細胞周期が停止する。

p16 Ink4aもpRBを活性化しますが、これはサイクリン依存性キナーゼ4（Cdk 4）とサイクリン依存性キナーゼ6（Cdk 6）の不活性化を介して行われます。p16 Ink4aは、ストレス誘発性の早期老化を誘導する役割を果たします。[ 34 ]これは不可逆的ではありません。p16 Ink4aのプロモーターメチル化またはp16 Ink4a遺伝子座の削除によるp16 Ink4aのサイレンシングにより、p16 Ink4aの活性化によって老化が開始された場合、細胞は細胞周期を再開することができます。

老化関連分泌表現型（SASP）遺伝子発現は、 C/EBPβを含むいくつかの転写因子によって誘導され、その中で最も重要なのはNF-κBである。[ 35 ]異常な癌遺伝子、DNA損傷、酸化ストレスは、NF-κBの上流調節因子であるミトゲン活性化プロテインキナーゼを誘導する。[ 36 ]

ラパマイシンの機構標的（mTOR ）の阻害は細胞老化を抑制するため、ラパマイシンによって細胞老化が阻害される。[ 37 ]

老化細胞の特徴

老化細胞は非常に不均一であるため、この分野のほとんどの権威者は、老化細胞の普遍的なマーカーは見つからないだろうと考えており、老化細胞の検出には複数のマーカーを用いたアプローチが必要であると考えている。[ 38 ]このため、細胞老化プログラムネットワークは、さまざまな体組織の老化細胞を識別し、特徴付けるために設立された。[ 38 ] [ 39 ]

老化細胞は特に皮膚や脂肪組織に多く見られます。[ 10 ]老化細胞は通常、非老化細胞よりも大きいです。[ 40 ]分裂細胞が非分裂老化細胞に変化する過程はゆっくりとしており、最大6週間かかることもあります。[ 40 ]

老化細胞は腫瘍の抑制、創傷治癒、そしておそらくは胎児/胎盤の発達に影響を及ぼし、加齢関連疾患において病理学的役割を果たしている。[ 20 ]老化を媒介することが知られている主な腫瘍抑制経路は2つある。p14arf / p53とINK4A/RBである。[ 4 ]より具体的には、p16INK4a-pRb腫瘍抑制因子とp53は老化のエフェクターとして知られている。ほとんどの癌細胞は変異したp53とp16INK4a-pRbを有し、それによって癌細胞は老化の運命から逃れることができる。[ 41 ] p16タンパク質はサイクリン依存性キナーゼ（CDK）阻害剤であり、Rb腫瘍抑制因子を活性化する。[ 42 ] p16はCDK4/6に結合してキナーゼ活性を阻害し、リン酸化を介してRb腫瘍抑制因子を阻害する。[ 43 ] Rb腫瘍抑制因子は、モノリン酸化型のE2F1（転写に必要なタンパク質）と会合し、G1/S期遷移に関与する下流標的遺伝子の転写を阻害することが示されています。[ 44 ]フィードバックループの一環として、Rbのリン酸化の増加はCdk4/6を阻害するp16の発現を増加させます。Cdk4/6キナーゼ活性の低下は、Rbの低リン酸化（モノリン酸化）型のレベル上昇をもたらし、結果としてp16の発現レベルの低下につながります。[ 43 ]

凝集した p16 INK 4A 陽性老化細胞を除去すると、組織の機能不全を遅らせ、最終的には寿命を延ばすことができます。2011年のNature誌に掲載された Baker らの論文では、新規トランスジーン INK-ATTAC が使用され、小分子誘導性カスパーゼ 8活性化の作用により、アポトーシスを引き起こし、p16 INK4A 陽性老化細胞を誘導的に除去しました。老化の臨床病理学的特徴（不妊、脊椎の異常な湾曲、サルコペニア、白内障、脂肪減少、皮膚の菲薄化、不整脈など）を呈することが知られている BubR1 H/H マウスモデルを使用して、p16INK4a 除去の影響を検証しました。これらのマウスでは、骨格筋や眼筋、脂肪組織などの老化組織に p16 INK4a が凝集します。老化細胞を除去することで、加齢に伴う疾患の進行を遅らせることができることが分かりました。p16は老化において重要な役割を果たすだけでなく、進行すると運動機能障害につながる関節リウマチなどの自己免疫疾患においても重要な役割を果たします。[ 42 ]

神経系では、老化はアストロサイトとミクログリアで説明されていますが、ニューロンではあまり理解されていません。[ 22 ]老化は細胞分裂を停止させるため、脳の老化に関する研究は主にグリア細胞に焦点を当てており、分裂していないニューロンに焦点を当てた研究は少なかった。[ 45 ]ヒトの脳の単核RNA-Seqデータを解析すると、p19が老化ニューロンのマーカーであることが示唆され、これは神経原線維変化を含むニューロンと強く関連しています。[ 46 ]

SASP

老化細胞のセクレトームは非常に複雑である。その産物は主に炎症、増殖、細胞外マトリックスの変化に関連している。[ 47 ] [ 41 ]炎症性サイトカイン、成長因子、プロテアーゼからなる老化関連分泌表現型（SASP）は、老化細胞のもう一つの特徴である。[ 48 ]オートクリンまたはパラクリンシグナル伝達を利用するSASPエフェクター機構が多数存在する。SASPは、折り畳まれていないタンパク質の蓄積により小胞体で折り畳まれていないタンパク質反応を誘導し、 細胞機能のタンパク質毒性による障害を引き起こす。 [ 49 ]オートファジーは生存を促進するために上方制御され、[ 49 ] [ 50 ]同時に炎症老化が誘導される。[ 51 ] [ 52 ]

サイトカインを考慮すると、SASP分子IL-6とIL-8は、健康な隣接細胞に影響を与えずに老化を引き起こす可能性が高い。IL -1betaは、IL-6やIL-8とは異なり、パラクリンシグナル伝達によって正常細胞の老化を誘導することができる。IL -1betaはまた、カスパーゼ-1によるIL-1の切断に依存しており、炎症誘発反応を引き起こす。[ 53 ]成長因子、GM-CSF、VEGFもSASP分子として機能する。[ 54 ]細胞の観点からは、転写因子NF-κBとC/EBPβの協力により、SASPの発現レベルが上昇する。[ 41 ] [ 55 ] SASPの調節は転写レベルのオートクリンフィードバックループによって管理されているが、最も重要なのは持続的なDDRである。[ 56 ] [ 57 ]タンパク質p53、p21、p16ink 4a、[ 58 ]およびBmi-1は主要な老化シグナル伝達因子と呼ばれており、マーカーとして機能することができる。[ 59 ]その他のマーカーは、形態変化、クロマチンの再編成、アポトーシス抵抗性、代謝変化、細胞質肥大または核の異常な形状を記録する。[ 60 ] SASP は細胞の状況に応じて、炎症性または抗炎症性、腫瘍性または抗腫瘍性効果など、異なる効果を発揮する。腫瘍形成促進効果と考えられているが、健康な細胞を形質転換に移行させるのではなく、既に腫瘍プライミングされている細胞をサポートする可能性が高い。[ 60 ]同様に、SASP は、貪食細胞による損傷細胞の排除を促進することにより、抗腫瘍保護因子として機能する[ 61 ]。 SASPは、2型糖尿病[ 62 ]や動脈硬化症[ 13 ]など、多くの加齢関連疾患と関連しています。このため、研究者は高齢者の健康を改善するために老化細胞を殺して除去するセノリティック薬の開発に取り組んでいます。 [ 13 ]老化細胞の核は、老化関連ヘテロクロマチンフォーカス（SAHF）と老化を促進するクロマチン変化を伴うDNAセグメント（DNA-SCARS）によって特徴付けられる。[ 60 ]

免疫システムによる老化細胞の除去

老化細胞の不均一な性質のため、異なる免疫系細胞が異なる老化細胞を排除する。[ 63 ] [ 64 ]老化細胞から分泌される老化関連分泌表現型（SASP）因子の特定の成分は、自然免疫系と獲得免疫系の両方の異なる成分を引き寄せ、活性化する。[ 63 ]

ナチュラルキラー細胞（NK細胞）とマクロファージは老化細胞の除去において重要な役割を果たしている。[ 65 ]ナチュラルキラー細胞は老化細胞を直接殺し、老化細胞を除去するマクロファージを活性化するサイトカインを産生する。[ 65 ]老化細胞はマクロファージだけでなく好中球によっても貪食される。[ 66 ]老化細胞にアポトーシスを誘導するセノリティック薬は、貪食免疫系細胞を利用してアポトーシスを起こした細胞を除去する。[ 64 ]

ナチュラルキラー細胞はNKG2Dキラー活性化受容体を利用して、老化細胞上で活性化するMICAおよびULBP2リガンドを検出することができる。 [ 16 ] [ 67 ]老化細胞は、パーフォリン孔形成細胞溶解性タンパク質を使用して殺される。[ 66 ] CD8+細胞傷害性Tリンパ球もNKG2D受容体を利用して老化細胞を検出し、NK細胞と同様に殺傷を促進する。[ 66 ]

免疫系の老化（免疫老化）は、免疫系の老化細胞を除去する能力を低下させ、老化細胞の増加につながる。[ 65 ]老化細胞からのSASPによる慢性炎症もまた、免疫系の老化細胞を除去する能力を低下させる可能性がある。[ 66 ] T細胞、B細胞、NK細胞はいずれも老化することが報告されている。[ 68 ]老化様老化CD8+細胞傷害性Tリンパ球は、構造と機能においてより本質的になり、NK細胞に類似するようになる。[ 69 ] 免疫系細胞はSASPによって老化細胞に動員され、その後、老化細胞からのSASPが免疫系細胞の老化を誘導する可能性がある。[ 64 ]

キメラ抗原受容体T細胞は、老化細胞を除去するためのセロリティックドラッグの代替手段として提案されている。[ 64 ]ウロキナーゼ受容体は老化細胞で高発現していることが判明しており、研究者はマウスの老化細胞を除去するためにキメラ抗原受容体T細胞を使用している。 [ 70 ] [ 71 ]キメラ抗原受容体ナチュラルキラー細胞は、老化細胞を除去する同種手段 として提案されている。[ 72 ]

一時的な老化

細胞老化は本質的に否定的な現象ではないことを認識することが重要です。哺乳類の胚発生においては、プログラムされた細胞老化がマクロファージの浸潤とそれに続く老化細胞の除去を介して組織リモデリングに役割を果たします。[ 73 ]マウスの中腎と内リンパ嚢に関する研究では、細胞老化がそれぞれ胚の腎臓と内耳の最終的な形態形成に重要であることが示されました。 [ 73 ]

これらは組織の修復と再生を誘導する役割を果たします。[ 29 ]細胞老化は、筋線維芽細胞が機能を終えると細胞周期を停止させることで、創傷閉鎖時の線維化を抑制します。[ 29 ]これらの細胞がこれらの役割を終えると、免疫系によって除去されます。この現象は急性老化と呼ばれます。[ 30 ]肝星細胞の老化は肝線維化の進行を防ぐ可能性がありますが、これは治療法として実施されておらず、肝機能障害のリスクを伴う可能性があります。[ 74 ]

細胞老化の悪影響は、急性老化から慢性老化への移行期に現れる。免疫系が老化細胞の生成速度に追いつかず、老化細胞を除去できない場合、おそらく加齢に伴う免疫機能の低下が原因で、これらの細胞の蓄積が組織の恒常性の破綻につながる。[ 75 ]

哺乳類疾患における細胞老化

わずか数個（10,000個に1個）の老化細胞を痩せた中年マウスに移植するだけで、虚弱性、老化関連疾患の早期発症、早死を引き起こすのに十分であることが示された。[ 76 ]

細胞老化のバイオマーカーは高齢者の組織に蓄積することが示されている。 [ 77 ]加齢に伴って脊椎動物の組織に老化細胞が蓄積することは、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、2型糖尿病を含む内分泌疾患、および様々な癌などの老化関連疾患の発症に寄与すると考えられている。[ 13 ] [ 78 ] [ 79 ] [ 80 ] [ 81 ]

プロジェリアは、細胞老化に関連する可能性のある疾患のもう一つの例です。この疾患は、DNA損傷応答の変異、テロメアの短縮、あるいはその両方によって引き起こされると考えられています。[ 82 ]プロジェロイド症候群はすべて、細胞老化が関与していると考えられる老化疾患の例です。

早老症候群のリスト

老化抑制薬

老化細胞を標的とすることは、加齢に伴う疾患を克服し、同時に複数の合併症を軽減し、虚弱性の影響を軽減するための有望な戦略です。アポトーシスを誘導して老化細胞を除去するのが最も直接的な選択肢であり、これを達成することが示されている薬剤がいくつかあります。[ 13 ]これらの老化細胞除去薬の中には、老化細胞抗アポトーシス経路（SCAP）を利用するものがあります。これらの経路に関与するタンパク質の発現をノックアウトすることで、老化細胞を死滅させ、健康な細胞を残すことができます。[ 84 ]

老化を欠く生物

細胞老化は、多年生植物、海綿動物、サンゴ、ロブスターなど一部の生物では観察されません。一方、細胞老化が観察される他の生物では、細胞は最終的に有糸分裂後段階に移行します。つまり、細胞分裂のプロセスを通じて自己複製できなくなります（つまり、細胞は複製老化を経験するのです）。一部の種において細胞が有糸分裂後段階に移行する仕組みと理由は、これまで多くの研究と推測の対象となってきましたが、細胞老化は癌の発生と拡散を防ぐための手段として進化してきたのではないかと考えられています。[ 85 ] 何度も分裂した体細胞はDNA変異を蓄積しており、細胞分裂が続けば癌になりやすくなります。そのため、老化細胞は免疫系によって排除される免疫学的表現型に変換されることが明らかになりつつあります。[ 17 ]

参照

参考文献

  1. ^ a b c Øvrebø, Jan Inge; Ma, Yiqin; Edgar, Bruce A. (2022). 「細胞増殖と細胞周期：未解決の疑問に対する新たな知見」. BioEssays . 44 ( 11) 2200150. doi : 10.1002/bies.202200150 . ISSN  1521-1878 . PMC  10193172. PMID 36222263  .
  2. ^ Beausejour, CM (2003-08-15). 「ヒト細胞老化の逆転：p53およびp16経路の役割」 . The EMBO Journal . 22 (16): 4212– 4222. doi : 10.1093/emboj / cdg417 . ISSN 1460-2075 . PMC 175806. PMID 12912919 .   
  3. ^ Kuehnemann, Chisaka; Hughes, Jun-Wei B.; Desprez, Pierre-Yves; Melov, Simon; Wiley, Christopher D.; Campisi, Judith (2022-12-20). 「抗レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤は、薬剤除去により可逆的な細胞老化の特徴を誘導する」 . Aging Cell . 22 (1) e13750. doi : 10.1111 / acel.13750 . ISSN 1474-9718 . PMC 9835573. PMID 36539941 .   
  4. ^ a b c Collado M, Blasco MA, Serrano M (2007年7月). 「がんと老化における細胞老化」 . Cell . 130 (2): 223– 233. doi : 10.1016/j.cell.2007.07.003 . PMID 17662938. S2CID 18689141 .  
  5. ^ a b Hayat M (2014).腫瘍の休眠、静止、老化、第2巻：老化、癌、非癌性病理. Springer. p. 188.
  6. ^ Tollefsbol T (2010).老化のエピジェネティクス. Springer. p.  227. ISBN 978-1-4419-0638-0。
  7. ^ Shay JW, Wright WE (2000年10月). 「ヘイフリック、彼の限界、そして細胞老化」. Nature Reviews. Molecular Cell Biology . 1 (1): 72– 76. doi : 10.1038/35036093 . PMID 11413492. S2CID 6821048 .  
  8. ^ a b Kuilman T, Michaloglou C, Mooi WJ, Peeper DS (2010年11月). 「老化の本質」 . Genes & Development . 24 (22): 2463– 2479. doi : 10.1101/gad.1971610 . PMC 2975923. PMID 21078816 .  
  9. ^ van Deursen JM (2014年5月). 「老化における老化細胞の役割」 . Nature . 509 (7501): 439– 446. Bibcode : 2014Natur.509..439V . doi : 10.1038/nature13193 . PMC 4214092. PMID 24848057 .  
  10. ^ a b Wyld L, Bellantuono I, Tchkonia T, Morgan J, Turner O, Foss F, et al. (2020年7月). 「老化とがん：老化とがん治療の臨床的意義のレビュー」 . Cancers . 12 ( 8) e2134. doi : 10.3390/cancers12082134 . PMC 7464619. PMID 32752135 .  
  11. ^ Rivera-Torres J, San José E (2019). 「Srcチロシンキナーゼ阻害剤：免疫、抗ウイルス、および老化治療における可能性に関する新たな展望」 . Frontiers in Pharmacology . 10 : 1011. doi : 10.3389/fphar.2019.01011 . PMC 6759511. PMID 31619990 .  
  12. ^ a bシャフカット・アリーズ; カーン・サイフルラー; オメル・モハメド・H.; ニアズ・マヌール; アルバルキ・イブラヒム; アルカッタン・カリード; ヤキヌディン・アハメド; チコニア・タマラ; カークランド・ジェームズ・L.; ハシュミ・シャールク・K. (2023). 「脳老化と認知機能低下における細胞老化」 .老化神経科学のフロンティア. 15. doi : 10.3389 / fnagi.2023.1281581 . ISSN 1663-4365 . PMC 10702235. PMID 38076538 .   
  13. ^ a b c d e f Childs BG, Durik M, Baker DJ, van Deursen JM (2015年12月). 「老化と加齢関連疾患における細胞老化：メカニズムから治療へ」 . Nature Medicine . 21 (12): 1424– 1435. doi : 10.1038/nm.4000 . PMC 4748967. PMID 26646499 .  
  14. ^ Galbiati A, Beauséjour C, d'Adda di Fagagna F (2017年4月). 「新たな単一細胞法が、老化細胞および老化した哺乳類組織における持続的なDNA損傷の直接的な証拠を提供する」 . Aging Cell . 16 (2): 422– 427. doi : 10.1111/acel.12573 . PMC 5334542. PMID 28124509 .  
  15. ^ White RR, Vijg J (2016年9月). 「DNA二本鎖切断は老化を促進するのか？」 . Molecular Cell . 63 (5): 729– 738. doi : 10.1016/j.molcel.2016.08.004 . PMC 5012315. PMID 27588601 .  
  16. ^ a b Song P, Zhao Q, Zou MH (2020年7月). 「心血管疾患の進行を緩和するための老化細胞の標的化」 . Ageing Research Reviews . 60 101072. doi : 10.1016/j.arr.2020.101072 . PMC 7263313. PMID 32298812 .  
  17. ^ a b Burton DG, Faragher RG (2015). 「細胞老化：成長停止から免疫原性転換へ」 . Age . 37 ( 2): 27. doi : 10.1007/s11357-015-9764-2 . PMC 4365077. PMID 25787341 .  
  18. ^ Campisi J (2013). 「老化、細胞老化、そしてがん」 . Annual Review of Physiology . 75 : 685–705 . doi : 10.1146/annurev-physiol-030212-183653 . PMC 4166529. PMID 23140366 .  
  19. ^ Rodier F , Campisi J (2011年2月). 「細胞老化の4つの側面」 . The Journal of Cell Biology . 192 (4): 547– 556. doi : 10.1083/jcb.201009094 . PMC 3044123. PMID 21321098 .  
  20. ^ a b Burton DG, Krizhanovsky V (2014年11月). 「細胞老化の生理学的および病理学的影響」 .細胞および分子生命科学. 71 (22): 4373– 4386. doi : 10.1007/s00018-014-1691-3 . PMC 4207941. PMID 25080110 .  
  21. ^ a b c d Takai H, Smogorzewska A , de Lange T (2003年9月). 「機能不全テロメアにおけるDNA損傷巣」 Current Biology . 13 (17): 1549– 1556. Bibcode : 2003CBio...13.1549T . doi : 10.1016/S0960-9822(03)00542-6 . PMID 12956959 . S2CID 5626820 .  
  22. ^ a b Vazquez-Villaseñor I, Garwood CJ, Heath PR, Simpson JE, Ince PG, Wharton SB (2020年2月). 「ALS/MND脳の前頭連合野におけるp16とp21の発現は、疾患初期における神経細胞周期の調節異常とアストロサイトの老化を示唆する」 . Neuropathology and Applied Neurobiology . 46 (2): 171– 185. doi : 10.1111/nan.12559 . PMC 7217199. PMID 31077599 .  
  23. ^ a b Victorelli S, Passos JF (2017年7月). 「テロメアと細胞老化 - サイズは重要ではない」 . eBioMedicine . 21 : 14–20 . doi : 10.1016/j.ebiom.2017.03.027 . PMC 5514392. PMID 28347656 .  
  24. ^ a b c Wajapeyee N, Serra RW, Zhu X, Mahalingam M, Green MR (2008年2月). 「発癌性BRAFは分泌タンパク質IGFBP7を介した経路で老化とアポトーシスを誘導する」. Cell . 132 ( 3): 363– 374. doi : 10.1016/j.cell.2007.12.032 . PMC 2266096. PMID 18267069 .  
  25. ^ Blagosklonny, Mikhail V. (2023-02-19). 「細胞老化：成長刺激と細胞周期停止の出会い」 . Aging . 15 (4): 905– 913. doi : 10.18632/aging.204543 . ISSN 1945-4589 . PMC 10008486. PMID 36805938 .   
  26. ^ a b Braig M, Lee S, Loddenkemper C, Rudolph C, Peters AH, Schlegelberger B, et al. (2005年8月). 「リンパ腫発症における初期障壁としてのがん遺伝子誘導性老化」Nature . 436 (7051): 660– 665. Bibcode : 2005Natur.436..660B . doi : 10.1038/nature03841 . PMID 16079837 . S2CID 4373792 .  
  27. ^ Rivera T, Haggblom C, Cosconati S, Karlseder J (2017年1月). 「伸長とトリミングのバランスが幹細胞におけるテロメアの安定性を制御する」 . Nature Structural & Molecular Biology . 24 (1): 30– 39. doi : 10.1038/nsmb.3335 . PMC 5215970. PMID 27918544 .  
  28. ^ Cao K, Blair CD, Faddah DA, Kieckhaefer JE, Olive M, Erdos MR, et al. (2011年7月). 「プロジェリンとテロメア機能不全は、正常ヒト線維芽細胞における細胞老化の引き金となる」 . The Journal of Clinical Investigation . 121 (7): 2833– 2844. doi : 10.1172/JCI43578 . PMC 3223819. PMID 21670498 .  
  29. ^ a b c Yun MH (2018-06-21). 「組織修復における細胞老化：どんな悪夢にも銀の裏地はある」 .国際発達生物学誌. 62 (6–7–8): 591– 604. doi : 10.1387/ijdb.180081my . PMID 29938770 . 
  30. ^ a b c Childs BG, Baker DJ, Kirkland JL, Campisi J, van Deursen JM (2014年11月). 「老化とアポトーシス：細胞運命の対決か相補性か？」 EMBO Reports . 15 (11): 1139– 1153. doi : 10.15252/embr.201439245 . PMC 4253488 . PMID 25312810 .  
  31. ^ Ha L, Ichikawa T, Anver M, Dickins R, Lowe S, Sharpless NE, et al. (2007年6月). 「ARFはp53非依存性老化を誘導することでメラノーマ腫瘍抑制因子として機能する」 . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 104 (26): 10968– 10973. Bibcode : 2007PNAS..10410968H . doi : 10.1073 / pnas.0611638104 . PMC 1904138. PMID 17576930 .  
  32. ^ Lazzerini Denchi E, Attwooll C, Pasini D, Helin K (2005年4月). 「E2F活性の調節不全はマウス下垂体において過形成および老化様の特徴を誘導する」 . Molecular and Cellular Biology . 25 ( 7): 2660– 2672. doi : 10.1128/MCB.25.7.2660-2672.2005 . OCLC 842574443. PMC 1061636. PMID 15767672 .   
  33. ^ Xue W, Zender L, Miething C, Dickins RA, Hernando E, Krizhanovsky V, et al. (2007年2月). 「マウス肝癌におけるp53修復は老化と腫瘍除去を誘導する」 . Nature . 445 (7128): 656– 660. doi : 10.1038/nature05529 . PMC 4601097. PMID 17251933 .  
  34. ^ a b Ben-Porath I, Weinberg RA (2005年5月). 「細胞老化を活性化するシグナルと経路」. The International Journal of Biochemistry & Cell Biology . 37 (5): 961– 976. doi : 10.1016/j.biocel.2004.10.013 . PMID 15743671 . 
  35. ^ Ghosh K, Capell BC (2016年11月). 「老化に関連する分泌表現型：皮膚がんと老化における重要なエフェクター」 . The Journal of Investigative Dermatology . 136 (11): 2133– 2139. doi : 10.1016/ j.jid.2016.06.621 . PMC 5526201. PMID 27543988 .  
  36. ^ Anerillas C, Abdelmohsen K, Gorospe M (2020年4月). 「MAPKによる老化特性の制御」 . GeroScience . 42 (2): 397– 408. doi : 10.1007/s11357-020-00183-3 . PMC 7205942. PMID 32300964 .  
  37. ^ Carosi JM, Fourrier C, Bensalem J, Sargeant TJ (202). 「老化の中心にあるmTOR-リソソーム軸」 . FEBS Open Bio . 12 (4): 739– 757. doi : 10.1002/2211-5463.13347 . PMC 8972043. PMID 34878722 .  
  38. ^ a b Gurkar AU, Gerencser AA, Passos JF (2023). 「細胞老化の空間マッピング：新たな課題と機会」 . Nature Aging . 3 (7): 776– 790. doi : 10.1038/ s43587-023-00446-6 . PMC 10505496. PMID 37400722 .  
  39. ^ SenNetコンソーシアム (2022). 「NIH SenNetコンソーシアム、ヒトの生涯にわたる老化細胞をマッピングし、生理学的健康状態を解明」 . Nature Aging . 2 (12): 1090– 1100. doi : 10.1038/s43587-022-00326-5 . PMC 10019484. PMID 36936385 .  
  40. ^ a b Kirkland JL, Tchkonia T (2020年11月). 「老化抑制薬：発見から翻訳まで」 . Journal of Internal Medicine . 288 (5): 518– 536. doi : 10.1111/joim.13141 . PMC 7405395. PMID 32686219 .  
  41. ^ a b c Kuilman T, Michaloglou C, Vredeveld LC, Douma S, van Doorn R, Desmet CJ, et al. (2008年6月). 「インターロイキン依存性炎症ネットワークを介したがん遺伝子誘発性老化の伝播」 . Cell . 133 (6): 1019– 1031. doi : 10.1016 / j.cell.2008.03.039 . PMID 18555778. S2CID 15295092 .  
  42. ^ a b Baker DJ, Wijshake T, Tchkonia T, LeBrasseur NK, Childs BG, van de Sluis B, et al. (2011年11月). 「p16Ink4a陽性老化細胞の除去は老化関連疾患の発症を遅らせる」 . Nature . 479 ( 7372): 232– 236. Bibcode : 2011Natur.479..232B . doi : 10.1038/nature10600 . PMC 3468323. PMID 22048312 .  
  43. ^ a b Rayess H, Wang MB, Srivatsan ES (2012年4月). 「細胞老化と腫瘍抑制遺伝子p16」 . International Journal of Cancer . 130 (8): 1715– 1725. doi : 10.1002/ijc.27316 . PMC 3288293. PMID 22025288 .  
  44. ^ Narasimha AM, Kaulich M, Shapiro GS, Choi YJ, Sicinski P, Dowdy SF (2014年6月). 「サイクリンDはモノリン酸化によってRb腫瘍抑制因子を活性化する」 . eLife . 3. doi : 10.7554 /eLife.02872 . PMC 4076869. PMID 24876129 .  
  45. ^ Chinta SJ, Woods G, Rane A, Demaria M, Campisi J, Andersen JK (2015年8月). 「細胞老化と脳の老化」 . Experimental Gerontology . 68 : 3–7 . doi : 10.1016/j.exger.2014.09.018 . PMC 4382436. PMID 25281806 .  
  46. ^ Dehkordi SK, Walker J, Sah E, Bennett E, Atrian F, Frost B, et al. (2021年12月). 「ヒト脳における老化細胞のプロファイリングにより、CDKN2D/p19およびタウ神経病理を有するニューロンが明らかになる」 . Nature Aging . 1 (12): 1107– 1116. doi : 10.1038/s43587-021-00142-3 . PMC 9075501. PMID 35531351 .  
  47. ^ Acosta JC, O'Loghlen A, Banito A, Guijarro MV, Augert A, Raguz S, et al. (2008年6月). 「CXCR2受容体を介したケモカインシグナル伝達は老化を促進する」 . Cell . 133 (6): 1006– 1018. doi : 10.1016 / j.cell.2008.03.038 . PMID 18555777. S2CID 6708172 .  
  48. ^ Malaquin N, Martinez A, Rodier F (2016年9月). 「老化セクレトームの制御：老化関連分泌表現型に対する分子的制御」Experimental Gerontology . 82 : 39– 49. doi : 10.1016/j.exger.2016.05.010 . PMID 27235851. S2CID 207584394 .  
  49. ^ a b Soto-Gamez A, Quax WJ, Demaria M (2019年7月). 「老化細胞における生存ネットワークの制御：メカニズムから介入へ」 . Journal of Molecular Biology . 431 (15): 2629– 2643. doi : 10.1016/j.jmb.2019.05.036 . PMID 31153901 . 
  50. ^ Liu XL, Ding J, Meng LH (2018年10月). 「がん遺伝子誘導性老化：がんにおける諸刃の剣」 . Acta Pharmacologica Sinica . 39 (10): 1553– 1558. doi : 10.1038 / aps.2017.198 . PMC 6289471. PMID 29620049 .  
  51. ^ Lyamina S, Baranovskii D, Kozhevnikova E, Ivanova T, Kalish S, Sadekov T, et al. (2023年3月). 「炎症老化のドライバーとしての間葉系間質細胞」 . International Journal of Molecular Sciences . 24 (7): 6372. doi : 10.3390 /ijms24076372 . PMC 10094085. PMID 37047346 .  
  52. ^ Baker JR, Vuppusetty C, Colley T, Hassibi S, Fenwick PS, Donnelly LE, et al. (2019年2月). 「MicroRNA-570は細胞老化と炎症老化の新たな制御因子である」 . FASEB Journal . 33 (2): 1605– 1616. doi : 10.1096/fj.201800965R . PMC 6338629. PMID 30156909 .  
  53. ^ Acosta JC, Banito A, Wuestefeld T, Georgilis A, Janich P, Morton JP, et al. (2013年8月). 「インフラマソームによって調整される複雑な分泌プログラムがパラクリン老化を制御する」 . Nature Cell Biology . 15 (8): 978– 990. doi : 10.1038/ncb2784 . PMC 3732483. PMID 23770676 .  
  54. ^ローレンス・バークレー国立研究所. 米国エネルギー省. 科学技術情報局 (2008).老化関連分泌表現型は、発癌性RASとp53腫瘍抑制因子の細胞非自律的機能を明らかにする. ローレンス・バークレー国立研究所. OCLC 893411490 . 
  55. ^ Chien Y, Scuoppo C, Wang X, Fang X, Balgley B, Bolden JE, 他 (2011年10月). 「NF-κBによる老化関連分泌表現型の制御は老化を促進し、化学感受性を高める」 . Genes & Development . 25 (20): 2125– 2136. doi : 10.1101/ gad.17276711 . PMC 3205583. PMID 21979375 .  
  56. ^ Casella G、Munk R、Kim KM、Piao Y、De S、Abdelmohsen K、Gorospe M (2019年8月)。「細胞老化のトランスクリプトームサイン」。核酸研究。47 (14): 7294–7305。土井: 10.1093/nar/gkz555。PMC 6698740。PMID 31251810。  
  57. ^ Coppé JP, Desprez PY, Krtolica A, Campisi J (2010年1月). 「老化に伴う分泌表現型：腫瘍抑制のダークサイド」 . Annual Review of Pathology . 5 (1): 99– 118. doi : 10.1146/annurev-pathol- 121808-102144 . PMC 4166495. PMID 20078217 .  
  58. ^ Serrano M, Lin AW, McCurrach ME, Beach D, Lowe SW (1997年3月). 「発癌性rasはp53およびp16INK4aの蓄積を伴う早期細胞老化を引き起こす」 . Cell . 88 (5): 593– 602. doi : 10.1016/s0092-8674(00)81902-9 . PMID 9054499. S2CID 17518294 .  
  59. ^ Milanovic M, Fan DN, Belenki D, Däbritz JH, Zhao Z, Yu Y, et al. (2018年1月). 「老化に伴うリプログラミングはがんの幹細胞性を促進する」(PDF) . Nature . 553 (7686). BioScientifica: 96– 100. Bibcode : 2018Natur.553...96M . doi : 10.1530/endoabs.56.s25.2 . PMID 29258294 . 
  60. ^ a b c Salama R, Sadaie M, Hoare M, Narita M (2014年1月). 「細胞老化とそのエフェクタープログラム」 . Genes & Development . 28 (2): 99– 114. doi : 10.1101/gad.235184.113 . PMC 3909793. PMID 24449267 .  
  61. ^ Serrano M (2011年11月). 「がん：老化の最終段階」 . Nature . 479 (7374): 481– 482. Bibcode : 2011Natur.479..481S . doi : 10.1038/479481a . PMID 22113687. S2CID 36154048 .  
  62. ^ Narasimhan A, Flores RR, Robbins PD, Niedernhofer LJ (2021年10月). 「 II型糖尿病における細胞老化の役割」 .内分泌学. 162 (10). doi : 10.1210/endocr/bqab136 . PMC 8386762. PMID 34363464 .  
  63. ^ a b Sagiv A, Krizhanovsky V (2013年12月). 「老化細胞の免疫監視：老化プログラムの明るい側面」. Biogerontology . 14 (6): 617– 628. doi : 10.1007/s10522-013-9473-0 . PMID 24114507. S2CID 2775067 .  
  64. ^ a b c d Song P, An J, Zou MH (2020年3月). 「老化と慢性疾患に対抗するための老化細胞の免疫クリアランス」 . Cells . 9 (3) E671. doi : 10.3390/cells9030671 . PMC 7140645. PMID 32164335 .  
  65. ^ a b c Antonangeli F, Zingoni A, Soriani A, Santoni A (2019年6月). 「老化細胞：生きるか死ぬかはNK細胞の問題」. Journal of Leukocyte Biology . 105 (6): 1275– 1283. doi : 10.1002/JLB.MR0718-299R . PMID 30811627. S2CID 73469394 .  
  66. ^ a b c d Prata LG, Ovsyannikova IG, Tchkonia T, Kirkland JL (2018年12月). 「免疫系による老化細胞の除去：新たな治療機会」 . Seminars in Immunology . 40 : 101275. doi : 10.1016/j.smim.2019.04.003 . PMC 7061456. PMID 31088710 .  
  67. ^ Radosavljevic M, Cuillerier B, Wilson MJ, Clément O, Wicker S, Gilfillan S, et al. (2002年1月). 「ヒト染色体6q24.2-q25.3における10個の新規MHCクラスI関連遺伝子のクラスター」. Genomics . 79 (1): 114– 123. doi : 10.1006/geno.2001.6673 . PMID 11827464 . 
  68. ^ Frasca D (2018年7月). 「老化および加齢関連疾患における老化B細胞：抗体反応の制御における役割」 . Experimental Gerontology . 107 : 55–58 . doi : 10.1016/j.exger.2017.07.002 . PMC 5754260. PMID 28687479 .  
  69. ^ Pereira BI, Akbar AN (2016). 「ヒトの加齢における自然免疫と獲得免疫の収束」 . Frontiers in Immunology . 7 : 445. doi : 10.3389/fimmu.2016.00445 . PMC 5095488. PMID 27867379 .  
  70. ^ Wagner V, Gil J (2020年7月). 「老化を標的とするT細胞工学」 . Nature . 583 (7814): 37– 38. Bibcode : 2020Natur.583...37W . doi : 10.1038/d41586-020-01759-x . hdl : 10044/1/80980 . PMID : 32601490. S2CID : 220260026 .  
  71. ^ Amor C, Feucht J, Leibold J, Ho YJ, Zhu C, Alonso-Curbelo D, et al. (2020年7月). 「老化抑制CAR T細胞は老化関連病態を逆転させる」 . Nature . 583 (7814): 127– 132. Bibcode : 2020Natur.583..127A . doi : 10.1038/ s41586-020-2403-9 . PMC 7583560. PMID 32555459 .  
  72. ^ Kale A, Sharma A, Stolzing A, Desprez PY, Campisi J (2020). 「有害な老化細胞の除去における免疫細胞の役割」 . Immunity & Ageing . 17 : 16. doi : 10.1186/s12979-020-00187-9 . PMC 7271494. PMID 32518575 .  
  73. ^ a bムニョス=エスピン D、カニャメロ M、マラベル A、ゴメス=ロペス G、コントレラス J、ムリージョ=クエスタ S、他。 （2013年11月）。「哺乳類の胚発生中のプログラムされた細胞老化」。セル。155 (5): 1104–1118。土井: 10.1016/j.cell.2013.10.019。hdl : 20.500.11940/3668。PMID 24238962。 
  74. ^ Zhang M, Serna-Salas S, Damba T, Borghesan M, Demaria M, Moshage H (2021年10月). 「肝線維症における肝星細胞老化：特徴、メカニズム、そして展望」 . 『老化と発達のメカニズム』 . 199 111572. doi : 10.1016/j.mad.2021.111572 . PMID 34536446. S2CID 237524296 .  
  75. ^ Solana R, Tarazona R, Gayoso I, Lesur O, Dupuis G, Fulop T (2012年10月). 「自然免疫老化：ヒトの自然免疫系の細胞と受容体に対する老化の影響」Seminars in Immunology . 24 (5): 331– 341. doi : 10.1016/j.smim.2012.04.008 . PMID 22560929 . 
  76. ^ Khosla S, Farr JN, Tchkonia T, Kirkland JL (2020年5月). 「老化と内分泌疾患における細胞老化の役割」 . Nature Reviews. 内分泌学. 16 (5): 263– 275. doi : 10.1038/s41574-020-0335-y . PMC 7227781. PMID 32161396 .  
  77. ^ Bernardes de Jesus B, Blasco MA (2012年6月). 「細胞および臓器の老化バイオマーカーの評価」 . Circulation Research . 111 (1): 97–109 . doi : 10.1161/CIRCRESAHA.111.247866 . PMC 4824275. PMID 22723221 .  
  78. ^ Trias E, Beilby PR, Kovacs M, Ibarburu S, Varela V, Barreto-Núñez R, et al. (2019). 「遺伝性ALSラットモデルにおける麻痺進行過程における老化マーカーを有するミクログリアの出現」 . Frontiers in Aging Neuroscience . 11 : 42. doi : 10.3389/fnagi.2019.00042 . PMC 6403180. PMID 30873018 .  
  79. ^ Zhang P, Kishimoto Y, Grammatikakis I, Gottimukkala K, Cutler RG, Zhang S, 他 (2019年5月). 「セノリティック療法はアルツハイマー病モデルにおけるAβ関連オリゴデンドロサイト前駆細胞の老化と認知障害を軽減する」 . Nature Neuroscience . 22 (5): 719– 728. doi : 10.1038/s41593-019-0372-9 . PMC 6605052. PMID 30936558 .  
  80. ^ Aguayo-Mazzucato C, Andle J, Lee TB, Midha A, Talemal L, Chipashvili V, et al. (2019年7月). 「β細胞の老化の加速が糖尿病を決定し、老化細胞溶解が疾患転帰を改善する」 . Cell Metabolism . 30 (1): 129–142.e4. doi : 10.1016/j.cmet.2019.05.006 . PMC 6610720. PMID 31155496 .  
  81. ^ Stokar, Joshua (2023年7月). 「老化関連内分泌疾患における老化細胞の標的化」 . Nature Reviews Endocrinology . 19 (7): 382. doi : 10.1038/s41574-023-00848-x . ISSN 1759-5037 . PMID 37173439 .  
  82. ^ Sinha JK, Ghosh S, Raghunath M (2014年5月). 「プロジェリア：稀な遺伝性早期老化疾患」. The Indian Journal of Medical Research . 139 (5​​): 667– 674. PMC 4140030. PMID 25027075 .  
  83. ^ Carrero D, Soria-Valles C, López-Otín C (2016年7月). 「早老症候群の特徴：マウスと再プログラム細胞からの教訓」 . Disease Models & Mechanisms . 9 (7): 719– 735. doi : 10.1242/dmm.024711 . PMC 4958309. PMID 27482812 .  
  84. ^ Kirkland JL, Tchkonia T, Zhu Y, Niedernhofer LJ, Robbins PD (2017年10月). 「老化細胞除去薬の臨床的可能性」 .米国老年医学会誌. 65 (10): 2297– 2301. doi : 10.1111/jgs.14969 . PMC 5641223. PMID 28869295 .  
  85. ^ Sahu S, Dattani A, Aboobaker AA (2017年10月). 「不死の虫の秘密：プラナリアモデルシステムから生物学的老化について何が学べるか？」 .細胞生物学・発生生物学セミナー. 基礎生物医学研究分野における科学コミュニケーション. 70 : 108–121 . doi : 10.1016/j.semcdb.2017.08.028 . PMID 28818620 . 

さらに読む

  • ウィキメディア・コモンズの細胞老化関連メディア
「 https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Cellular_senescence&oldid=1334432171」より取得