マイトジェン活性化プロテインキナーゼ
マイトジェン活性化プロテインキナーゼ
識別子
EC番号2.7.11.24
CAS番号142243-02-5
データベース
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遺伝子オントロジーアミゴー/クイックゴー
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NCBIタンパク質

マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPKまたはMAPキナーゼ）は、セリン／スレオニン特異的プロテインキナーゼの一種であり、 マイトジェン、浸透圧ストレス、熱ショック、炎症性サイトカインなど、多様な刺激に対する細胞応答の制御に関与しています。MAPキナーゼは、増殖、遺伝子発現、分化、有糸分裂、細胞生存、アポトーシスなどの細胞機能を制御します。[ 1 ]

MAP キナーゼは真核生物にのみ存在しますが、非常に多様性に富んでおり、すべての動物、菌類、植物、さらにはさまざまな単細胞真核生物にも存在します。

MAPKはCMGC（CDK/MAPK/GSK3/CLK）キナーゼグループに属します。MAPKに最も近い類似体はサイクリン依存性キナーゼ（CDK）です。[ 2 ]

発見

最初に発見されたマイトジェン活性化プロテインキナーゼは、哺乳類のERK1 （MAPK3）でした。ERK1とその近縁種であるERK2（MAPK1）はどちらも成長因子シグナル伝達に関与しているため、このファミリーは「マイトジェン活性化」と名付けられました。しかし、他のメンバー、さらには植物など、遠い生物からも発見されるにつれて、この名称は誤りであることがますます明らかになってきています。なぜなら、ほとんどのMAPKは実際には、潜在的に有害な非生物的ストレス刺激（高浸透圧、酸化ストレス、DNA損傷、低浸透圧、感染など）への反応に関与しているからです。植物はストレスから「逃げる」ことができないため、陸生植物は生物あたり最も多くのMAPK遺伝子を有しています。したがって、哺乳類ERK1/2キナーゼの細胞増殖制御因子としての役割は、一般的なものではなく、高度に特殊化した機能です。

種類

ほとんどのMAPKは、活性化に2つのリン酸化イベントが必要であること、3層経路構造、類似した基質認識部位など、いくつかの共通の特性を持っています。これらは「古典的」MAPキナーゼです。しかし、上記で概説したように、このグループには、2つのリン酸化部位を持たず、2層経路のみを形成し、他のMAPKが基質結合に必要とする特性を欠く、古くから存在するMAPKも存在します。これらは通常、「非定型」MAPKと呼ばれます。[ 3 ]非定型MAPKが古典的MAPKと区別される単一のグループを形成するかどうかは、まだ明らかになっていません。

哺乳類の MAPK キナーゼファミリーには、次の 3 つのサブファミリーが含まれます。

  1. 細胞外シグナル制御キナーゼ（ERK）
  2. c-Jun N末端キナーゼ（JNK）
  3. p38ミトゲン活性化プロテインキナーゼ（p38s）[ 4 ] [ 5 ]

一般的に、ERKは成長因子やミトゲンによって活性化され、一方、細胞ストレスや炎症性サイトカインはJNKやp38を活性化する。[ 4 ]

アクティベーション

活性型ERK2 MAPキナーゼのX線構造。リン酸化残基は赤で表示。pdbエントリー2ERKに基づくレンダリング。

マイトジェン活性化プロテインキナーゼは、塩基状態では触媒活性を持たない。活性化するには、活性化ループにおいて（場合によっては複数回の）リン酸化反応が必要となる。これは、STEプロテインキナーゼ群に属する特殊な酵素によって行われる。このように、タンパク質の動態は、長距離アロステリーを介してタンパク質の構造にコンフォメーション変化を引き起こすことができる。

古典的なMAPキナーゼの場合、活性化ループには特徴的なTxY（スレオニン-x-チロシン）モチーフ（哺乳類ERK1およびERK2ではTEY 、ERK5ではTDY 、JNKではTPY 、p38キナーゼではTGY）が含まれており、キナーゼドメインを触媒能のある立体構造に固定するためには、スレオニン残基とチロシン残基の両方がリン酸化される必要がある。in vivoおよびin vitroでは、チロシンのリン酸化はスレオニンのリン酸化に先行することが多いが、どちらかの残基がリン酸化されなくても、もう一方の残基がリン酸化されることもある。

このタンデム活性化ループのリン酸化（細胞環境に応じて分配的または進行的であると提唱されている）は、MAP2キナーゼとしても知られるSte7タンパク質キナーゼファミリーのメンバーによって行われる。MAP2キナーゼもまた、上流の様々なセリン-スレオニンキナーゼ（MAP3キナーゼ）によるリン酸化によって活性化される。MAP2キナーゼは、対応するMAPK以外の基質に対してはほとんど活性を示さないため、古典的なMAPK経路は多層的でありながら比較的直線的な経路を形成する。これらの経路は、細胞膜（多くのMAP3Kが活性化される）から核（MAPKのみが進入できる）または他の多くの細胞内標的へと刺激を効果的に伝達することができる。

3層構造の古典的MAPK経路と比較すると、一部の非定型MAPキナーゼはより古い2層構造を持つように思われる。ERK3 （MAPK6）とERK4 （MAPK4）は、最近、 PAKキナーゼ（他のMAP3キナーゼと関連）によって直接リン酸化され、活性化されることが示された。 [ 6 ]古典的MAPキナーゼとは対照的に、これらの非定型MAPKは、活性化ループ内の1つの残基がリン酸化されるだけでよい。NLKとERK7 （MAPK15）の活性化の詳細は未だ不明である。

MAPKの不活性化は、多くのホスファターゼによって行われます。非常に保存された専用ホスファターゼファミリーの一つに、二重特異性ホスファターゼ（DUSP）のサブグループである、いわゆるMAPキナーゼホスファターゼ（MKP）があります。[ 7 ]その名が示すように、これらの酵素はホスホチロシン残基とホスホトレオニン残基の両方からリン酸を加水分解することができます。どちらかのリン酸基を除去するとMAPKの活性が大幅に低下し、シグナル伝達が実質的に阻害されるため、一部のチロシンホスファターゼもMAPキナーゼの不活性化に関与しています（例えば、哺乳類の ホスファターゼHePTP、STEP、PTPRR ）。

シグナル伝達カスケード

MAP3キナーゼの内部構造の例：哺乳類Rafタンパク質の活性化サイクル（簡略化した概要）[ 8 ] [ 9 ]

上で述べたように、MAPK は通常、多層経路を形成し、実際の MAP キナーゼよりも数レベル上の入力を受け取ります。MAPK およびMAP2Kの比較的単純なリン酸化依存性活性化メカニズムとは対照的に、MAP3K は驚くほど複雑な制御を受けます。c -Raf、MEKK4、MLK3などのよく知られているMAP3Kの多くは、活性化に複数のステップを必要とします。これらは通常、アロステリックに制御される酵素であり、複数のメカニズムによって不活性状態にしっかりと固定されています。活性化への最初のステップは、より小さなリガンド ( c-Rafの場合はRas、MEKK4の場合はGADD45 [ 10 ] 、 MLK3 の場合はCdc42 [ 11 ]など) による自己阻害の解除です。これは通常 (常に起こるわけではありませんが)、ほとんどの活性化因子が結合している細胞膜で起こります (小さな G タンパク質はプレニル化により恒常的に膜結合していることに留意)。このステップに続いて、アクセス可能になったキナーゼドメインが左右にホモおよびヘテロ二量体化します。最近決定された複合体の構造は、これらの二量体が両方の基質結合領域をフリーなままにする方向に形成されることを明らかにしました。[ 12 ]重要なのは、この二量体化イベントによってMAP3キナーゼドメインが部分的に活性な構造をとらざるを得なくなることです。これらの二量体が活性化ループ上で互いをトランスリン酸化して初めて、完全な活性が達成されます。後者のステップは、補助的なタンパク質キナーゼ（MAP4キナーゼ、Ste20ファミリーのメンバー）によって達成または支援されることもあります。MAP3キナーゼが完全に活性化すると、その基質であるMAP2キナーゼをリン酸化することができ、今度はMAP2キナーゼがMAPキナーゼ基質をリン酸化します。

動物では

哺乳類におけるMAPK経路の簡略化された概要。3つの主要なシグナル伝達モジュール（ERK1/2、JNK/p38、ERK5）に分類されています。

哺乳類のERK1 /2経路は、おそらく最もよく特徴づけられている MAPK システムです。この経路の最も重要な上流活性化因子は、成長因子 ( EGF、FGF、PDGFなど)への応答の重要なメディエーターである Raf タンパク質 ( A-Raf、B-Rafまたはc-Raf ) ですが、 c-Mos やTpl2/Cotなど他の MAP3Kも同じ役割を果たすことができます。これらの酵素はすべて、ERK1およびERK2の高度に特異的な活性化因子であるMKK1および/またはMKK2キナーゼをリン酸化して活性化します。ERK2 は、細胞増殖、細胞周期の進行、細胞分裂および分化に重要ないくつかの基質( RSK キナーゼ、 Elk-1転写因子など) をリン酸化します。

比較的よく分離されたERK1/2 経路とは対照的に、哺乳類のp38およびJNK キナーゼは、その活性化因子のほとんどが MAP3K レベルで共有されています ( MEKK1、MEKK4、ASK1、TAK1、MLK3、TAOK1など)。さらに、一部の MAP2K 酵素は p38 と JNK の両方を活性化する可能性があります ( MKK4 )。一方、他の酵素は JNK ( MKK7 ) または p38 ( MKK3およびMKK6 )のいずれかに特異性があります。これらの連動により、p38 を同時に活性化することなく JNK を活性化させるか、または逆転させることができる刺激は、あったとしてもごくわずかです。[ 13 ] JNK および p38 シグナル伝達経路は両方とも、サイトカイン、紫外線照射、熱ショック、浸透圧ショックなどのストレス刺激に反応し、ストレスへの適応、アポトーシス、または細胞分化に関与しています。 JNK には、JNK だけがリン酸化できる専用の基質がいくつかあり ( c-Jun、NFAT4など)、p38 にも独自のターゲットがあり ( MAPKAP キナーゼMK2およびMK3など)、ストレスの刺激に反応するためには両方が必要になります。

ERK5は、哺乳類でかなり明確に分離された経路の一部である。唯一の特異的上流活性化因子MKK5は、MAP3キナーゼMEKK2およびMEKK3に応答して活性化される。これらの相互作用の特異性は、N末端PB1ドメインを含むMKK5とMEKK2/3の独自の構造によって提供され、互いに直接ヘテロ二量体化を可能にする。[ 14 ] MKK5のPB1ドメインは、ERK5-MKK5相互作用にも寄与し、（ MKK5に見られるDモチーフに加えて）特別なインターフェースを提供し、それを通じてMKK5は基質ERK5を特異的に認識することができる。[ 15 ]分子レベルの詳細はほとんど分かっていないが、MEKK2とMEKK3は特定の発生シグナルに応答して、内皮形成と心臓形態形成を誘導する。脳の発達にも関係していることが示唆されているが、心臓異常によるERK5不活性化の胎生致死性は、哺乳類の血管新生におけるERK5の中心的役割を強調している。[ 16 ]成体動物におけるERK5の条件付きノックアウトも、内皮バリアの広範な破壊により致死的であることは注目に値する。[ 17 ] ERK5経路の上流成分（CCM複合体）の変異は、ヒトの脳海綿状血管奇形の原因であると考えられている。

菌類では

酵母におけるMAPK経路の概要。5つの既知のモジュール（接合、フィラメント形成、高浸透圧、細胞壁の完全性、胞子形成経路）の非標準的な構成要素は青色で示されています。

真菌のMAPK経路もよく研究されている。酵母では、Fus3 MAPKがフェロモン刺激に反応して細胞周期停止と接合を担っている。フェロモンα因子は7つの膜貫通型受容体によって感知される。Fus3経路構成要素のリクルートと活性化は、ヘテロ三量体Gタンパク質の活性化に厳密に依存している。接合MAPK経路は3層（Ste11-Ste7-Fus3）で構成されるが、MAP2およびMAP3キナーゼは別の経路、Kss1または糸状成長経路と共有されている。Fus3とKss1は密接に関連したERK型キナーゼであるが、酵母細胞は、接合経路のGタンパク質によって選択的にリクルートされる足場タンパク質Ste5の助けを借りて、それらを個別に活性化することができる。問題は、Ste5は三次複合体の基質としてFus3と会合してSte7を「ロック解除」できるのに対し、Kss1の場合は同じことができず、糸状成長経路はSte5のリクルートメントがない場合にのみ活性化されるという点である。[ 18 ]

真菌にも、哺乳類のJNK/p38シグナル伝達に類似した経路が存在する。これはHog1経路であり、高浸透圧（サッカロミセス・セレビシエ）または他の多くの非生物的ストレス（シゾサッカロミセス・ポンベ）によって活性化される。この経路のMAP2キナーゼはPbs2（哺乳類のMKK3/4/6/7と関連）と呼ばれ、活性化に関与する専用のMAP3キナーゼはSsk2とSSk22である。サッカロミセス・セレビシエのこのシステムは、Sho1およびSln1タンパク質からなる高度な浸透圧感知モジュールによって活性化されるが、他の刺激がどのようにしてHog1の活性化を引き起こすのかはまだ明らかではない。酵母にも、細胞壁完全性経路（Mpk1/Slt2）や胞子形成経路（Smk1）など、動物には近縁関係のないMAPK経路が数多く存在する。[ 19 ]

植物では

MAPK遺伝子の数が多いにもかかわらず、高等植物のMAPK経路は動物や真菌のものほど研究されていません。シグナル伝達は非常に複雑に見えますが、シロイヌナズナのMPK3、MPK4、MPK6キナーゼは、浸透圧ショック、酸化ストレス、寒冷への反応の重要なメディエーターであり、抗病原体反応に関与しています。[ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] Asai et al. 2002のMAPK介在免疫モデルでは、エフェクター認識シグナルがFLS2 ⇨ MEKK1 ⇨ MKK4またはMKK5 ⇨ MPK3およびMPK6 ⇨ WRKY22またはWRKY29に渡されます。 [22] しかし、Mészáros et al. 2006とSuarez-Rodriguez et al. 2007の研究では、エフェクター認識シグナルがFLS2 ⇨ MEKK1 ⇨ MKK4またはMKK5 ⇨ MPK3およびMPK6 ⇨ WRKY22またはWRKY29に渡されます。[ 23 ] 2007年、この経路には別の指令が与えられており、これらは同時に機能する並行経路である可能性がある。[ 22 ] MPK4変異体は重度の小人症を示すことから、それらは形態形成にも関与している。[ 23 ]

進化的関係

ヒトミトゲン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）の進化的起源[ 15 ] [ 24 ]

MAPKファミリーのメンバーは、これまでに調査されたすべての真核生物に見られます。特に、古典的および非定型MAPキナーゼはどちらも、主要な真核生物群の放散の起源にまで遡ることができます。陸生植物には、無数の非生物的ストレスへの応答に関与する4つのグループの古典的MAPK（MAPK-A、MAPK-B、MAPK-C、MAPK-D）が含まれています。[ 25 ]しかし、これらのグループのいずれも、後生動物（菌類および動物）に見られる古典的MAPKのクラスターと直接同一視することはできません。後者では、古典的MAPKの主なサブグループは、ERK/Fus3様ブランチ（後生動物ではさらにERK1/2およびERK5サブグループに細分される）とp38/Hog1様キナーゼ（多細胞動物ではp38およびJNKサブグループに分岐する）を形成します。[ 26 ]さらに、真菌と動物の両方に複数のMAPKが存在し、その起源は明らかではありません。これは、NLKのように分岐度が高いためか、あるいはMAPKファミリー全体（ERK3、ERK4、ERK7）の初期の分岐である可能性があるためです。脊椎動物では、頭索動物と脊椎動物の分岐後に起こった2回のゲノム重複により、[ 27 ]各グループに複数のパラログが存在します。例えば、ERK1とERK2はどちらもショウジョウバエのキナーゼrolledに対応し、JNK1、JNK2、JNK3はすべてショウジョウバエの遺伝子バスケットと相同です。 p38グループの中で、p38アルファとベータは明らかに相同なペアであり、脊椎動物のp38ガンマとデルタも同様であるが、多くの後生動物がすでに複数のp38ホモログを持っていることを考えると、塩基分割のタイミングは明確ではない（ショウジョウバエには3つのp38型キナーゼ、Mpk2（p38a）、p38b 、 p38cがある）。単一のERK5タンパク質は、どこに存在しても非常に特殊な役割（脊椎動物の血管発達に必須）を果たしているようである。この系統は、その上流経路構成要素（MEKK2/3、MKK5）とともに前口動物では欠失しているが、刺胞動物、海綿動物、さらには多細胞動物の起源に密接に関連する特定の単細胞生物（例えば、襟鞭毛虫のMonosiga brevicollis ）には明らかに存在している。 [ 28 ]

古典的MAPキナーゼと一部の非定型MAPキナーゼとの分岐は、かなり早い時期に起こった。これは、現存する遺伝子間の大きな分岐だけでなく、原始的基底真核生物における非定型MAPKの最近の発見によっても示唆されている。ランブル鞭毛虫のゲノム配列決定により、2つのMAPK遺伝子の存在が明らかになり、そのうちの1つはすでによく知られている哺乳類MAPK（ERK、p38など）に類似し、もう1つは哺乳類のERK7タンパク質に類似性を示している。[ 29 ]多細胞アメーバのディクチオステリウム・ディスコイデウムでも状況は似ており、ddERK1タンパク質は古典的MAPKのようであるが、ddERK2は我々のERK7およびERK3/4タンパク質によりよく似ている。[ 30 ]非定型MAPKは高等植物にも見られるが、あまり知られていない。哺乳類の場合と同様に、この領域に研究の焦点が置かれていないため、非定型 MAPK のほとんどの側面は特徴付けられていません。

基質とパートナーの認識

Dモチーフ依存性MAPK相互作用と基質認識の概要。[ 31 ]引用した例はすべて哺乳類ERK2タンパク質の相互作用に関するものである。

CMGCキナーゼ群に典型的に見られるように、MAPキナーゼの触媒部位は基質に対して非常に緩いコンセンサス配列を有する。他の類似キナーゼと同様に、標的のセリン/スレオニンアミノ酸の後に小さなアミノ酸、好ましくはプロリンが続くだけでよい（「プロリン指向性キナーゼ」）。しかし、SP/TP部位はすべてのタンパク質に極めて共通しているため、シグナル伝達の忠実性を確保するために、追加の基質認識機構が進化してきた。[ 31 ]最も近い類似キナーゼであるサイクリン依存性キナーゼ（CDK）とは異なり、基質はサイクリンサブユニットによって認識されるのに対し、MAPKはキナーゼドメイン上の補助結合領域を介して基質と結合する。最も重要な領域は、疎水性ドッキング溝と負に帯電したCD領域で構成される。これらは一緒に、いわゆるMAPKドッキングまたはDモチーフ（キナーゼ相互作用モチーフ/KIMとも呼ばれる）を認識する。 D モチーフは基本的に 1 つまたは 2 つの正に帯電したアミノ酸とそれに続く交互に続く疎水性残基 (ほとんどがロイシン) で構成され、通常はリン酸化部位の 10～50 アミノ酸上流にあります。[ 32 ]既知の MAPK 基質の多くには、特定の MAPK に結合するだけでなく、特定の MAPK による特異的認識を提供するこのような D モチーフが含まれています。D モチーフは基質に限定されません。MAP2 キナーゼも、MAP2K-MAPK 相互作用および MAPK 活性化に絶対に必要なモチーフをN 末端に含んでいます。 [ 33 ]同様に、二重特異性 MAP キナーゼ ホスファターゼおよび MAP 特異的チロシン ホスファターゼはどちらも、同じドッキング サイトを介して MAP キナーゼに結合します。[ 34 ] [ 35 ] D モチーフは、特定の MAPK 経路制御因子およびスキャフォールド (例

他にも、あまりよく特徴づけられていない基質結合部位が存在する。そのような部位の 1 つ (DEF 部位) は、活性化ループ (活性コンフォメーションの場合) とその下の MAP キナーゼ特異的インサートによって形成される。この部位は、通常リン酸化部位の下流にある、FxFP コンセンサス配列を持つペプチドを収容できる。[ 36 ]後者の部位は、活性 MAP キナーゼを選択的に認識する必要があるタンパク質にのみ見られるため、基質にほぼ独占的に見られる点に注意する必要がある。D モチーフと FxFP モチーフの両方を持つ転写因子の Elk ファミリーのように、異なるモチーフが互いに協力することもある。KSR1 スキャフォールド タンパク質に FxFP モチーフが存在すると、このタンパク質は ERK1/2 基質となり、ERK1/2 活性化の適切な強度を設定するための負のフィードバック メカニズムが提供される。

足場タンパク質

酵母におけるSte5の発見以来、科学者たちは哺乳類において同様の非酵素的足場経路要素の探索を行ってきました。ERKシグナル伝達に関与するタンパク質は確かに数多く存在し、経路の複数の要素に結合可能です。MP1 はMKK1/2とERK1/2の両方に結合し、KSR1とKSR2はB-Rafまたはc-Raf、MKK1/2、ERK1/2に結合します。JNK経路についても類似のタンパク質が発見されており、JIP1 / JIP2 およびJIP3 /JIP4ファミリーのタンパク質はいずれもMLK、MKK7、そしてあらゆるJNKキナーゼに結合することが示されています。しかしながら、酵母Ste5とは異なり、これらがMAPK活性化を制御するメカニズムは未だ十分に解明されていません。Ste5は実際にはSte7およびFus3と三量体複合体を形成し、Fus3のリン酸化を促進しますが、哺乳類の既知の足場タンパク質は全く異なるメカニズムで作用するようです。例えば、KSR1とKSR2は実際にはMAP3キナーゼであり、Rafタンパク質に関連しています。[ 37 ] KSR単独ではMAP3キナーゼ活性はごくわずかですが、KSRタンパク質はRafキナーゼと側方ヘテロ二量体を形成し、各酵素を活性化するためのアロステリックペアを提供することで、Rafキナーゼの活性化に関与することができます。[ 38 ] 一方、JIPは明らかに輸送タンパク質であり、極性細胞の特定の区画におけるMAPKシグナル伝達成分の濃縮を担っています。[ 39 ]この文脈において、JNK依存性のJIP1（およびおそらくJIP2）のリン酸化は、JIPに結合した不活性な上流経路成分を放出するシグナルを提供し、強力な局所的な正のフィードバックループを駆動します。[ 40 ]この洗練されたメカニズムは、哺乳類だけでなくショウジョウバエ（Drosophila melanogaster ）においても、キネシン依存性輸送と局所的なJNK活性化を結び付けています。[ 41 ]

治療標的として

ERKシグナル伝達経路は生理的および病理的な細胞増殖の両方に関与しているため、ERK1/2阻害剤が抗腫瘍剤として望ましいクラスとなるのは当然のことです。実際、恒常活性型（変異型）受容体チロシンキナーゼ、Ras、Rafタンパク質など、多くの原発性「ドライバー」変異はERK1/2シグナル伝達に関連しています。MKK1/2阻害剤またはERK1/2阻害剤は臨床用に開発されていませんが、Rafキナーゼも阻害するキナーゼ阻害剤（例：ソラフェニブ）は、様々な種類の癌に対する効果的な抗腫瘍剤です。[ 42 ] [ 43 ] MEK阻害剤コビメチニブは、 PI3K経路阻害との併用で前臨床肺癌モデルにおいて研究されており、2つの薬剤は相乗効果をもたらしました。[ 44 ] [ 45 ]

JNKキナーゼは、肥満者のインスリン抵抗性[ 46 ]の発症や虚血状態後の神経伝達物質の興奮毒性にも関与していることが示唆されている。JNK1の阻害は、特定の動物モデルにおいてインスリン抵抗性を改善する。脳内の主要アイソフォームである機能的なJNK3遺伝子を欠損するように遺伝子操作されたマウスは、虚血耐性と脳卒中回復の増強を示す[ 47 ]。低分子JNK阻害剤は開発中であるが、いずれもヒト試験で有効性が証明されていない。ペプチドベースのJNK阻害剤（AM-111、JIP1由来の逆Dモチーフペプチド、旧称XG-102）も感音難聴の治療薬として臨床開発中である[ 48 ]。

p38はかつて抗炎症薬の完璧な標的であると考えられていました。しかし、化学的に異なる12種類以上の化合物が臨床段階で失敗したことから、p38キナーゼは自己免疫疾患の治療標的としては不適切である可能性が示唆されています。これらの化合物の多くは、様々な程度で肝毒性を示し、抗炎症効果に対する耐性は数週間以内に発現することがわかりました。 [ 49 ]代替的なアプローチとして、 ASK1などの上流MAPKを標的とする可能性を評価することが挙げられます。[ 50 ]炎症性関節炎の動物モデルを用いた研究では有望な結果が得られており、ASK1はTNF-αなどの炎症性サイトカインによって誘導されるという点で、MAPKの中では独特であることが最近明らかになりました。[ 50 ]

参照

参考文献

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