ファルネシル二リン酸ファルネシルトランスフェラーゼ

スクアレン合成酵素
ヒトスクアレン合成酵素と阻害剤の複合体。PDB 3q30 [ 1 ]
識別子
EC番号	2.5.1.21
CAS番号	9077-14-9
データベース
インテンズ	IntEnzビュー
ブレンダ	ブレンダエントリー
エクスパス	NiceZymeビュー
ケッグ	KEGGエントリー
メタサイクル	代謝経路
プリアモス	プロフィール
PDB構造	RCSB PDB PDBe PDBsum
遺伝子オントロジー	アミゴー/クイックゴー
検索 PMC 記事 パブメッド 記事 NCBI タンパク質

ファルネシル二リン酸ファルネシルトランスフェラーゼ1
識別子
シンボル	FDFT1
NCBI遺伝子	2222
HGNC	3629
オミム	184420
参照シーケンス	NM_004462
ユニプロット	P37268
その他のデータ
EC番号	2.5.1.21
軌跡	第8章p23.1-p22
検索する 構造 スイスモデル ドメイン インタープロ

スクアレン合成酵素（SQS）またはファルネシル二リン酸：ファルネシル二リン酸ファルネシルトランスフェラーゼは、小胞体の膜に局在する酵素です。SQSはイソプレノイド生合成経路に関与し、2つの同一分子のファルネシルピロリン酸（FPP）がNADPHを消費してスクアレンに変換される2段階反応を触媒します。^{[ 2 ]} SQSによる触媒は、生成されたスクアレンが複雑な多段階経路を経てコレステロールなどのさまざまなステロールに排他的に変換されるため、ステロール合成の最初のコミットされたステップです。SQSはスクアレン/フィトエン合成酵素ファミリーのタンパク質に属します。

多様性

スクアレン合成酵素は、動物、植物、酵母において特徴づけられています。^{[ 3 ]} 構造と機構の点では、スクアレン合成酵素は、別のプレニルトランスフェラーゼであるフィトエン合成酵素（PHS）と非常によく似ています。PHSは植物や細菌においてスクアレン合成酵素と同様の役割を果たし、カロテノイド化合物の前駆体であるフィトエンの合成を触媒します。^{[ 4 ]}

構造

スクアレン合成酵素（SQS）は、小胞体（ER）の膜にのみ局在する。^{[ 5 ]} SQSは、短いC末端膜貫通ドメイン によって膜に固定されている。 ^{[ 6 ]}酵素のN末端触媒ドメインは細胞質に突出しており 、そこで可溶性基質が結合する。^{[ 2 ]} 哺乳類のSQSは約47 kDaで、約416個のアミノ酸からなる。ヒトSQSの結晶構造は2000年に決定され、タンパク質が完全にαヘリックスで構成されていることが明らかになった。酵素は、大きな中央チャネルを特徴とする単一のドメインに折り畳まれている。SQSによって触媒される2つの半反応の両方の活性部位は、このチャネル内に位置する。チャネルの一方の端は細胞質に開いており、もう一方の端は疎水性ポケットを形成している。^{[ 5 ]} SQSには2つの保存されたアスパラギン酸に富む配列が含まれており、これが触媒機構に直接関与していると考えられています。^{[ 7 ]}これらのアスパラギン酸に富むモチーフは、クラスIイソプレノイド生合成酵素で保存されているいくつかの構造的特徴の1つですが、これらの酵素は配列相同性 を共有していません。^{[ 5 ]}

スクアレン合成酵素（ヒト）。中央チャネル内の主要な残基は球体で示されている。

機構

スクアレン合成酵素（SQS）は、ファルネシルピロリン酸（FPP）の還元的二量化を触媒し、2つの同一分子のFPPが1つのスクアレン分子に変換されます。この反応は2段階で進行し、中間体であるプレスクアレンピロリン酸（PSPP）を経由します。FPPは15個の炭素原子（C _{15 ）を含む}可溶性のアリル化合物であるのに対し、スクアレンは不溶性のC ₃₀イソプレノイドです。^{[ 2 ] [ 4 ]} この反応は、2つのFPP分子が両方ともC4位で結合し、1-1'結合を形成するため、頭対頭のテルペン合成です。これは、イソプレン生合成において4-4'結合よりも1'-4結合の方がはるかに一般的であるのとは対照的です。^{[ 8 ] [ 9 ]} SQSの反応機構では、FPP上のピロリン酸基の結合を促進するために、二価カチオン（多くの場合Mg ^{2+ ）が必要である。 [ 10 ]}

FPP凝縮

最初の半反応では、ファルネシルピロリン酸（FPP）の同一の分子2つがスクアレン合成酵素（SQS）に順次結合する。FPP分子は酵素の異なる領域に、異なる結合親和性で結合する。^{[ 11 ]} 下記の触媒サイクルの上から始まり、反応はFPPのイオン化で始まり、アリルカルボカチオンを生成する。チロシン残基（Tyr-171）は、ピロリン酸の引き抜きを促進するプロトン供与体として働くことにより、このステップで重要な役割を果たしている。さらに、結果として生じるフェノラートアニオンは、カチオン-π相互作用を介して、結果として生じるカルボカチオンを安定化することができ、この相互作用は、フェノラートアニオンの高度に電子豊富な性質により特に強力となる。生成されたアリルカチオンは、次にFPPの2番目の分子のオレフィンによって攻撃され、三級カルボカチオンを与える。先に生成されたフェノラートアニオンは、この付加物からプロトンを引き抜く塩基として機能し、シクロプロパン生成物であるプレスクアレンピロリン酸（PSPP）を形成します。生成されたPSPPは、2番目の反応のためにSQSと結合したままになります。^{[ 5 ] [ 10 ]} このプロセスにおけるチロシン残基の重要性は、ラットSQS（rSQS）を用いた変異誘発研究によって実証されました。^{[ 7 ]}また、Tyr-171は既知のすべてのSQS（およびPHS ）で保存されているという事実によっても実証されました。^{[ 2 ]} rSQSでは、Tyr-171は芳香族残基PheおよびTrp、およびヒドロキシル含有残基Serに変換されました。これらの変異体はいずれもFPPをPSPPまたはスクアレンに変換できなかったため、芳香族環またはアルコールだけではFPPをPSPPに変換するのに不十分であることが示されました。

PSPPの再配置と削減

SQS の後半の反応では、プレスクアレンピロリン酸 (PSPP) が SQS 内の 2 番目の反応部位に移動する。PSPP を SQS の中央チャネルに保持することで、反応中間体が水と反応するのを防ぐことができると考えられる。^{[ 5 ]} PSPP からは、一連のカルボカチオン転位によってスクアレンが生成される。^{[ 12 ] [ 13 ]} このプロセスはピロリン酸のイオン化から始まり、シクロプロピルカルビニルカチオンが生じる。このカチオンは、シクロプロパン C–C 結合の1,2 転位によってカルボカチオンに転位し、青で示した結合を形成してシクロブチルカルボカチオンとなる。続いて、2 回目の 1,2 転位が起こり、別のシクロプロピルカルビニルカチオンが形成され、このカチオンは三級炭素上に位置得られたカルボカチオンはNADPHによって供給される水素化物によって開環され、スクアレンが生成されます。スクアレンはSQSによって小胞体膜に放出されます。^{[ 2 ]}

シクロプロピルカルビニル-シクロプロピルカルビニル転位は、個別のシクロブチルカチオン中間体を経て進行する可能性があるが、モデル研究では、想定されるシクロブチルカチオンを捕捉できなかった。したがって、シクロブチルカチオンは、個別の中間体ではなく、2つのシクロプロピルカルビニルカチオン間の遷移状態である可能性がある。中間体の立体化学と最終生成物におけるオレフィン構造は、1,2-シフトの超面性および立体電子的要件によって決定される。他の機構も提案されているが、上記に示した機構は、2番目のシクロプロピルカルビニルカチオンが水で捕捉されて生成されるアルコールであるリリンゴールの単離によって支持されている。

規制

FPP におけるメバロン酸経路のステロールおよび非ステロール産物への分岐。

FPP は、メバロン酸経路における重要な代謝中間体であり、テルペノイド経路の主要な分岐点となる。^{[ 2 ] [ 14 ]} FPP は、ステロール（スクアレン経由）に加えて、ユビキノン^{[ 15 ]}やドリコール^{[ 16 ]}など 、いくつかの重要なクラスの化合物の形成に用いられる。 SQS は、FPP からのステロール生合成における最初のコミットステップを触媒するため、ステロールと非ステロール生成物へのフラックスを制御するために重要である。 SQS の活性は、メバロン酸経路の律速段階を触媒するHMG-CoA 還元酵素の活性と密接に関連している。 LDL由来コレステロール値が高いと、メバロン酸がステロール生成に不要になるため、HMG-CoA 還元酵素の活性が著しく阻害される。しかし、LDLレベルが非常に高い場合でも、残留HMG-CoA還元酵素活性が観察されるため、FPPは細胞の成長に不可欠な非ステロール産物の形成に使用できます。^{[ 17 ]} ステロールが豊富な場合にこの残留FPPがステロール合成に使用されないようにするため、LDLレベルが高い場合はSQS活性が大幅に低下します。^{[ 18 ]} このSQS活性の抑制は、コレステロールレベルを調節する方法というよりも、フラックス制御メカニズムとして考えた方が適切です。これは、HMG-CoA還元酵素がコレステロール合成を制御するためのより重要な制御因子であるためです（LDLレベルが高い場合、その活性は98％阻害されます）。^{[ 17 ]}

ステロールによる調節

SQSの調節は主にSQS遺伝子の転写レベルで起こる。^{[ 2 ]}ステロール調節エレメント結合タンパク質（SREBP）クラスの転写因子はコレステロール恒常性に関与する遺伝子の制御に中心的な役割を果たし、SQS転写レベルの制御に重要である。ステロールレベルが低い場合、不活性型のSREBPが切断されて活性転写因子となり、これが核に移動してSQS遺伝子の転写を誘導する。既知の3つのSREBP転写因子のうち、SREBP-1aとSREBP-2のみがトランスジェニックマウスの肝臓においてSQS遺伝子の転写を活性化する。^{[ 19 ] [ 20 ]}培養されたHepG2細胞 では、SQSプロモーターの活性化の制御においてSREBP-1aはSREBP-2よりも重要であると思われる。^{[ 21 ]}しかしながら、SQSプロモーターは異なる実験系においてSREBP-1aとSREBP-2に対して異なる反応を示すことが示されている。

SREBPに加えて、SQSプロモーターを最大限に活性化するには、補助的な転写因子が必要です。ルシフェラーゼレポーター遺伝子アッセイを用いたプロモーター研究により、 Sp1、NF-Y、および/またはCREB転写因子もSQSプロモーターの活性化に重要であることが明らかになりました。NF-Yおよび/またはCREBはSREBP-1aがSQSプロモーターを完全に活性化するために必要であり、SREBP-2がSQSプロモーターを完全に活性化するためにもSp1が必要です。

インタラクティブな経路マップ

以下の遺伝子、タンパク質、代謝物をクリックすると、それぞれの記事にリンクします。^{[ § 1 ]}

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スタチン経路編集

1. インタラクティブなパスウェイマップはWikiPathwaysで編集できます：「Statin_Pathway_WP430」。

生物学的機能

スクアレン合成酵素（SQS）は、イソプレノイド生合成経路に関与する酵素である。SQS合成酵素は、ステロールと非ステロールの生合成の分岐点を触媒し、ファルネシルピロリン酸（FPP）をステロールの生成にのみ利用する。^{[ 2 ]} この経路で生成される重要なステロールはコレステロールであり、細胞膜やホルモンの合成に利用される。^{[ 22 ]} SQSは、FPPが様々なテルペノイドの前駆体であるため、FPPの利用をめぐって他の酵素と競合する。SQS活性の低下は、ステロール経路へのFPPの流入を制限し、非ステロール産物の生成を増加させる。重要な非ステロール産物には、ユビキノン、ドリコール、ヘムA、ファルネシル化タンパク質などがある^{[ 23 ]。}

スクアレン合成酵素ノックアウトマウスの開発により、スクアレン合成酵素の喪失は致命的であり、この酵素は中枢神経系の発達に必須であることが実証された。^{[ 24 ]}

疾患の関連性

スクアレン合成酵素はコレステロール値の調節標的である。マウスにおいて、スクアレン合成酵素の発現増加はコレステロール値を上昇させることが示されている。 ^{[ 24 ]} そのため、スクアレン合成酵素阻害剤は高コレステロール血症の治療および冠動脈性心疾患（CHD）の予防において大きな関心を集めている。^{[ 25 ]} また、この酵素の変異が高コレステロール血症との遺伝的関連の一部である可能性も示唆されている。^{[ 26 ]}

スクアレン合成酵素阻害剤

スクアレン合成酵素阻害剤は、コレステロールの合成を減少させるだけでなく、血漿トリグリセリド値を低下させることが示されている。^{[ 22 ] [ 27 ]} SQS阻害剤は、一部の患者に問題のある副作用があるHMG-CoA還元酵素阻害剤（スタチン） の代替となる可能性がある。 ^{[ 28 ]}心血管疾患 の予防に使用するために調査されているスクアレン合成酵素阻害剤には、ラパキスタット（TAK-475）、ザラゴジン酸、およびRPR 107393がある。 ^{[ 29 ] [ 30 ]}ラパキスタットは第II相臨床試験に到達したにもかかわらず、2008年までに中止された。^{[ 31 ] [ 32 ]}

黄色ブドウ球菌におけるスクアレン合成酵素ホモログ阻害は、現在、病原性因子に基づく抗菌療法として研究されている。^{[ 33 ]}

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33. Liu CI, Liu GY, Song Y, Yin F, Hensler ME, Jeng WY, Nizet V, Wang AH, Oldfield E (2008年3月). 「コレステロール生合成阻害剤が黄色ブドウ球菌の毒性を阻害する」(PDF) . Science . 319 (5868): 1391–4 . Bibcode : 2008Sci...319.1391L . doi : 10.1126 / science.11 ​​53018. PMC 2747771. PMID 18276850 .  

外部リンク

• 米国国立医学図書館の医学主題標目表（MeSH）におけるファルネシル二リン酸+ファルネシルトランスフェラーゼ