シュタルガルト病
シュタルガルト病
その他の名前シュタルガルト黄斑ジストロフィーおよび変性症、若年性黄斑変性症、黄色斑眼底
光干渉断層撮影法はシュタルガルト病の診断に使用されます。
専門眼科
症状中心視力の喪失、視力の低下
通常の発症子供時代
間隔生涯
原因遺伝的
診断方法スリットランプ
処理なし

シュタルガルト病は、最も一般的な遺伝性単一遺伝子網膜疾患である。[ 1 ]この疾患の最初の記述では、[ 2 ]常染色体劣性遺伝様式を呈し、後にABCA4遺伝子の両対立遺伝子変異（STGD1）と関連付けられている。しかしながら、STGD3およびSTGD4と呼ばれる、類似表現型を示すシュタルガルト病様疾患も存在し、これらはそれぞれELOVL4遺伝子またはPROM1遺伝子の欠陥により常染色体優性遺伝様式をとる。小児期、青年期、または成人期に発症する黄斑変性を特徴とし、進行性の視力低下をもたらす。[ 3 ]

兆候と症状

症状は通常、小児期または青年期に現れますが、発症年齢の上限はなく、遅く発症することもあります。主な症状は、眼鏡では矯正できない視力の低下です。これは、読書や遠くのものを見るときに細かい部分が見えなくなることで現れます。症状は通常、20歳までに現れ（発症年齢の中央値：約17歳）、[ 4 ]波状視覚、盲点、ぼやけ、奥行き知覚の喪失、グレアへの敏感さ、色覚障害、[ 4 ]および薄暗い照明への順応の困難（暗順応の遅延）などが含まれます。経験する症状と視力の低下速度には個人差があります。視力低下は、光受容細胞におけるビタミンAの副産物の蓄積に起因する可能性があり、周辺視野は通常、細かい中心（中心窩）視野よりも影響が小さいです。

遺伝学

歴史的には、シュタルガルトが自身の名を冠した疾患を初めて記述してから最近まで、診断は眼の検査と検査を用いた表現型の観察に基づいて行われてきました。遺伝子検査の出現以来、状況はより複雑になっています。1つの疾患と考えられていたものが、実際にはおそらく少なくとも3つの異なる疾患であり、それぞれが異なる遺伝子変化に関連しています。そのため、シュタルガルト病とは何かを定義するのは現在少し混乱しています。シュタルガルト病 (STGD1) は、両対立遺伝子の ABCA4 遺伝子変異 (すなわち常染色体劣性) によって引き起こされます。重要なのは、正確な遺伝子型 (すなわち、両方の ABCA4 変異体の組み合わせと追加の遺伝子修飾因子の存在[ 5 ] ) が、発症年齢と疾患の進行の予後を非常によく予測できることです。[ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]

常染色体優性シュタルガルト様疾患は、PROM1 (STGD3) や ELOVL4 (STGD4) などの遺伝子と関連付けられており、ミスセンス変異がどのような役割を果たしているかはまだわかっていません。

一般人口におけるABCA4アレルの保因者頻度は5～10%です。ABCA4遺伝子の組み合わせによって、発症年齢や網膜病変は大きく異なります。疾患の重症度はABCA4の機能に反比例し、ABCA4関連疾患は網膜色素変性症、錐体桿体ジストロフィー、加齢黄斑変性（AMD）などの他の疾患にも関与していると考えられています。[ 10 ]

病態生理学

STGD1では、遺伝子の欠陥により、視覚光情報伝達サイクルのATP結合カセットトランスポーター（ABCA4）タンパク質の機能不全が引き起こされます。ABCA4の欠陥により、網膜全体にわたるビタミンAの適切な輸送が阻害され、毒性のあるビタミンA二量体（ビスレチノイドとも呼ばれる）の形成が促進され、それに伴う分解副産物も生じます。ビタミンA二量体とその他の副産物は、STGD1の原因として広く認められています。そのため、ビタミンA二量体の形成を遅らせることが、シュタルガルト病の治療につながる可能性があります。ビタミンA二量体と副産物が網膜細胞を損傷すると、網膜の網膜色素上皮にリポフスチンと呼ばれる蛍光顆粒が現れ、 [ 13 ]その損傷を反映します。

STGD4では、非常に長鎖脂肪酸の伸長に関与する膜結合タンパク質をコードする遺伝子の変異によって、蝶型ジストロフィーが引き起こされます（ELOVL4）[ 14 ]

診断

診断は、まず病歴と細隙灯顕微鏡を用いた検査によって臨床的に行われます。特徴的な所見が見つかった場合、実施される検査は現地で入手可能な機器に依存し、網膜病変に関連する自己蛍光領域を強調表示する走査型レーザー眼底検査が含まれる場合があります。スペクトル領域光干渉断層撮影法、網膜電図記録法、微小視野測定法も診断および予後予測の目的で有用です。フルオレセイン蛍光眼底造影法は、以前ほど頻繁には使用されていません。誤診を避けるために、これらの検査の後に遺伝子検査が行われる場合があります。他の疾患はシュタルガルト病と重複する表現型的特徴を有する可能性があり、この疾患自体にも複数の変異型があります。ある研究では、身体眼科検査でシュタルガルト病と診断された患者の35%が、その後の遺伝子検査で誤診されていたことがわかりました。[ 15 ]遺伝子検査は、正しい診断と正しい治療適用を確実にするために利用できます。

処理

現在、シュタルガルト病に対する遺伝子治療法はありません。しかし、眼科医は進行を遅らせる可能性のある対策を推奨しています。これらの推奨を裏付ける前向き臨床試験はありませんが、疾患の病態メカニズムに関する科学的理解に基づいています。医師が推奨する潜在的な有害事象軽減策は3つあります。網膜への有害な紫外線曝露を減らすこと、リポフスチンの蓄積を減らすことを期待して過剰なビタミンA摂取を避けること、そして良好な健康状態と食生活を維持することです。

MD Stem Cells社の骨髄由来幹細胞を用いたアプローチは、様々な網膜疾患に有効であることが示されています。Stargardt試験では、患者の94.1%で視力の改善または視力の安定が認められ、高い統計的有意性（p=0.0004）を示しました。[ 16 ] 改善の理由としては、細胞小器官（ミトコンドリア、リソソーム）の移植、有害なビタミンA副産物の除去促進、光受容体の神経保護などが挙げられます。[ 17 ]

紫外線は可視光線よりもエネルギーが高く、より有害な波長スペクトルを持っています。これを軽減するために、眼科医の中には、屋外にいる際につばの広い帽子やサングラスを着用することを患者に勧める人もいます。[ 18 ]また、医師は、屋内や人工照明、あるいはデジタルスクリーンの前にいる際に、青色光を遮断する黄色の色付きメガネを着用するよう患者に指示することもあります。

特定の食品、特にニンジンにはビタミンAが豊富に含まれていますが、食品からの摂取量は有害ではありません。[ 18 ]ビタミンA含有量の高い食品は、カボチャ、パンプキン、サツマイモなど、黄色やオレンジ色をしていることが多いですが、レバーなど一部の食品はそうではありません。市販のサプリメントの中には、1日あたりの摂取量を超えるビタミンAを含むものもありますが、摂取は避けるべきです。ただし、摂取量については各自が医師に相談する必要があります。

喫煙、過体重または肥満、そして質の悪い食生活も、黄斑変性の進行を早める可能性があります。一方、加齢黄斑変性症の治療に医師が推奨する食事と同様の、脂肪分の多い魚介類の摂取は、病気の進行を遅らせるのに役立ちます。

技術の進歩により、視力が低下しているスターガルト症候群の患者が自立した生活を送るための機器が登場しました。視力低下の補助器具には、ハンドコンタクトレンズから電子機器まで多岐にわたり、視力低下患者が日常生活を送ることができるように支援しています。[ 18 ]患者によっては、対面サービスを選択する場合もあります。

予後

シュタルガルト病患者の長期予後は発症年齢や遺伝子アレルによって大きく異なります。[ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]

患者の大多数は法的失明に進行し、中心視力を失います。しかし、視野検査および微小視野検査による研究では、患者のかなりの割合（50%以上）において、周辺部の光感度が長期間維持されることが示されています。[ 7 ] [ 19 ]シュタルガルト病は一般的な健康状態には影響がなく、平均余命は正常です。[ 20 ] 一部の患者、特に晩発型の患者は、長期間にわたって優れた視力を維持できるため、読書や運転などの作業を行うことができます。[ 14 ]

疫学

2017年に実施された前向き疫学研究では、12ヶ月間にわたりSTGD患者81名を対象に、発症率は1万人あたり1～1.28人と報告されています。発症年齢の中央値は27歳（範囲：5～64歳）で、そのほとんど（90%）に症状が見られ、視力の中央値はスネレン視力換算で20/66でした。[ 21 ]

歴史

カール・シュタルガルト（1875-1927）はベルリン生まれのドイツ人眼科医である。キール大学で医学を学び、1899年に資格を取得した。後にボン大学眼科クリニックの院長となり、その後マールブルク大学眼科教授に就任した。1909年、彼は劣性遺伝性の黄斑ジストロフィー（現在シュタルガルト病として知られる）の患者7名を報告した。この疾患は、10代から20代にかけて発症する進行性かつ重度の中心視力低下とされている。[ 22 ] [ 2 ]

研究

遺伝子治療、幹細胞治療、薬物療法、人工網膜など、複数の潜在的な治療領域において、様々な段階の臨床試験が複数実施されています。一般的に、これらの試験はすべて、第I相試験または第II相試験において、それぞれの治療法の安全性とベネフィットを検証しています。これらの試験は、第I相試験では少数の被験者を対象に安全性、投与量、有効性を評価するように設計されており、第II相試験ではより大規模な被験者を対象に同様の基準を評価しますが、潜在的な副作用に関するより深い洞察も含まれています。

遺伝子治療は、修正された遺伝子のコピーを網膜細胞に挿入することを目的としています。細胞機能を正常に戻すことが期待されており、この治療によって疾患の進行を阻止できる可能性があります。ただし、この治療法では視力障害を正常に戻すことはできません。この研究は、サノフィとオックスフォード・バイオメディカの提携によって行われています。レンチウイルスベクターを用いて、網膜下注射により正常な遺伝子を標的組織に送達します。この治療法はSAR422459として知られていますが、医薬品開発の中止により早期に中止されました。[ 23 ]

クボタビジョンは、シュタルガルト病の治療薬として、RPE65の活性を調節する視覚サイクル調節薬の第III相臨床試験を実施しています。クボタビジョンは、エミクススタトと呼ばれる薬剤の用量範囲試験の結果を発表しました。この結果は、2022年6月に完了予定の第III相試験における用量選択に影響を与えるものとなります。[ 24 ]

幹細胞療法は、分化して機能する網膜細胞へと成熟する能力を持つ細胞を注入する治療法です。この治療法は、疾患の進行を抑制し、長期的には視力を改善する可能性があります。視力を改善するには、この技術で網膜の複雑な多層構造と神経構造を再現する必要があります。幹細胞を用いた研究を行っている研究グループは数多く存在し、その一つがOcata Therapeuticsです。[ 25 ]

アルケウス・ファーマは、重水素化ビタミンAを薬剤ALK-001として評価しています。重水素化ビタミンAは、網膜における有毒なビタミンA代謝物の蓄積を抑制し、視力低下の速度を遅らせることが期待されています。重水素化ビタミンAを製造するには、一部の水素原子を中性子を1つ多く持つ同位体重水素に置換する必要があります。重水素は標準的な水素の2倍の原子量を持ちます。ALK-001を用いた第II相臨床試験が現在実施されており、2024年12月に完了する予定です。[ 23 ] [ 26 ] [ 27 ]

MD Stem Cellsは、自家骨髄由来幹細胞（BMSC）を用いた医師主導臨床開発研究会社であり、現在進行中の幹細胞眼科学研究II（SCOTS2）臨床試験（NCT 03011541）におけるシュタルガルト病コホートの結果を発表しました。[ 28 ]平均視力改善率は17.96%（95% CI、16.39～19.53%）で、61.8%の眼で視力改善が見られ、23.5%の眼では視力が安定しており、有害事象は発生しませんでした。[ 29 ]

網膜インプラントは開発の初期段階にあり、多くの視覚障害者にとって有益となる可能性がありますが、視神経とインターフェースする電気機器を眼内に埋め込み、維持するには多くの課題があります。一例として、Argus社製の網膜インプラントが挙げられます。この機器は眼鏡に装着する外部機器で、カメラからの信号は処理された後、ワイヤーを介して網膜に送られ、視神経とインターフェースする電極に接続されます。 [ 30 ]

参考文献

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