構造生物学

構造生物学は、生体物質（生体細胞によって形成、構成、維持、精製される物質）のあらゆる組織レベルでの構造解析を扱います。[ 1 ]

19世紀から20世紀初頭にかけての初期構造生物学者は、主に肉眼の視力の限界まで、または拡大鏡や光学顕微鏡を使って構造を研究することしかできませんでした。20世紀には、生体分子の3D構造を調べるための様々な実験技術が開発されました。最も顕著な技術は、X線結晶構造解析、核磁気共鳴、電子顕微鏡です。X線の発見とタンパク質結晶への応用により、構造生物学は革命を起こし、科学者は生体分子の3D構造を原子レベルで詳細に得ることができるようになりました。[ 2 ]同様に、NMR分光法によってタンパク質の構造とダイナミクスに関する情報が得られるようになりました。[ 3 ]最後に、21世紀には、よりコヒーレントな電子源、電子顕微鏡の収差補正、および高解像度のクライオ電子顕微鏡の実装を可能にした再構成ソフトウェアの開発により、電子顕微鏡法も劇的な革命を遂げ、オングストロームの解像度で3次元の個々のタンパク質や分子複合体の研究が可能になりました。

これら 3 つの技術の発達により、構造生物学の分野は拡大し、分子生物学、生化学、生物物理学の一部門となり、生体高分子(特にアミノ酸からなるタンパク質、ヌクレオチドからなるRNAやDNA、脂質からなる膜) の分子構造、それらの構造の獲得方法、構造の変化が機能に及ぼす影響などを研究するようになりました。[ 4 ]この研究分野は生物学者にとって大きな関心事です。なぜなら、高分子は細胞の機能のほとんどを担っており、特定の 3 次元形状に巻くことによってのみこれらの機能を果たすことができるからです。この構造、つまり分子の「三次構造」は、各分子の基本構成、つまり「一次構造」に複雑に依存しています。低解像度では、FIB-SEMトモグラフィーなどのツールにより、細胞とその細胞小器官を3次元的に、そして様々な細胞外マトリックスの各階層がどのように機能に寄与しているか（例えば骨）をより深く理解することが可能になりました。近年では、生物学的構造の実験的研究を補完するために、高精度の物理分子モデルを予測することも可能になりました。 [ 5 ]分子動力学シミュレーションなどの計算技術は、経験的な構造決定戦略と組み合わせて使用​​することで、タンパク質の構造、コンフォメーション、および機能の拡張と研究に活用できます。[ 6 ]

赤血球に含まれる酸素を運ぶタンパク質であるヘモグロビン
タンパク質データバンク（PDB）のタンパク質構造の例

歴史

1912年、マックス・フォン・ラウエは結晶化した硫酸銅にX線を照射し、回折パターンを生成した。[ 7 ]これらの実験はX線結晶構造解析の発展につながり、生物学的構造の探究に利用されるようになった。[ 5 ] 1951年、ロザリンド・フランクリンとモーリス・ウィルキンスはX線回折パターンを用いて初めてデオキシリボ核酸（DNA）の画像を撮影した。フランシス・クリックとジェームズ・ワトソンは1953年に同じ手法を用いてDNAの二重らせん構造をモデル化し、1962年にウィルキンスと共にノーベル医学生理学賞を受賞した。[ 8 ]

ペプシン結晶は、 1962年にノーベル化学賞を受賞したセオドア・スヴェドベリによって、X線回折に使用するために結晶化された最初のタンパク質でした。 [ 9 ]最初の三次タンパク質構造であるミオグロビンは、 1958年にジョン・ケンドリューによって発表されました。[ 10 ]この頃、タンパク質構造のモデリングはバルサ材または針金モデルを使用して行われました。[ 11 ] 1970年代後半にCCP4などのモデリングソフトウェアが発明されたことにより、 [ 12 ]現在ではモデリングはコンピュータの支援を受けて行われています。この分野における最近の進歩には、生体分子のダイナミクスと運動の分析を可能にするX線自由電子レーザーの生成と、[ 13 ]合成生物学を支援する構造生物学の使用が含まれます。[ 14 ]

1930年代後半から1940年代初頭にかけて、イジドール・ラビ、フェリックス・ブロッホ、エドワード・ミルズ・パーセルらの研究が融合し、核磁気共鳴（NMR）が開発されました。現在、固体NMRは構造生物学の分野でタンパク質の構造と動的性質（タンパク質NMR）の解明に広く利用されています。[ 15 ]

1990年、リチャード・ヘンダーソンは極低温電子顕微鏡（クライオ電子顕微鏡）を用いて、バクテリオロドプシンの初めての3次元高解像度画像を作成しました。 [ 16 ]それ以来、クライオ電子顕微鏡は生物学的画像の3次元高解像度構造を決定するためのますます普及した技術として登場しました。[ 17 ]

近年では、生物学的構造をモデル化し研究するための計算手法が開発されています。例えば、分子動力学（MD）は、生物学的分子の動的運動を解析するために広く用いられています。1975年には、MDを用いた生物学的フォールディングプロセスの最初のシミュレーションがNature誌に掲載されました。[ 18 ]最近では、AlphaFoldと呼ばれる新しい機械学習手法によって、タンパク質構造予測が大幅に改善されました。[ 19 ]計算手法が構造生物学研究分野をリードし始めていると主張する人もいます。[ 20 ]

テクニック

生体分子は、最先端の光学顕微鏡を用いても詳細に観察するには小さすぎます。構造生物学者が生体分子の構造を決定するために用いる手法は、通常、膨大な数の同一分子を同時に測定することです。これらの手法には以下が含まれます。

研究者は、これらの手法を高分子の「本来の状態」を研究するために用いることが最も多い。しかし、これらの手法のバリエーションは、新生分子や変性分子が本来の状態をとったり、再びとったりする様子を観察するためにも用いられる。タンパク質の折り畳み構造を参照のこと。

構造生物学者が構造を理解するために用いる3つ目のアプローチは、多様な配列の中から特定の形状を生み出すパターンを探すバイオインフォマティクスです。研究者は、疎水性解析によって予測される膜トポロジーに基づいて、膜内在性タンパク質の構造の側面を推測できることがよくあります。タンパク質構造予測を参照してください。

アプリケーション

構造生物学が創薬にどのように役立つかを示すフローチャート

構造生物学者は、ヒト疾患の根底にある分子成分とメカニズムの解明に大きく貢献してきました。例えば、クライオ電子顕微鏡（cryo-EM）とssNMRは、アルツハイマー病、パーキンソン病、2型糖尿病に関連するアミロイド線維の凝集を研究するために使用されてきました。[ 21 ]アミロイドタンパク質に加えて、科学者たちはクライオ電子顕微鏡を使用して、アルツハイマー病患者の脳内のタウ線維の高解像度モデルを作成しており、これは将来、より優れた治療法の開発に役立つ可能性があります。[ 22 ]構造生物学のツールは、病原体と宿主の相互作用を説明するためにも使用できます。例えば、構造生物学のツールにより、ウイルス学者はHIVエンベロープがどのようにウイルスにヒトの免疫反応の回避を可能にするかを理解できました。[ 23 ]

構造生物学も創薬の重要な要素である。[ 24 ]科学者はゲノミクスを用いて標的を特定し、構造生物学を用いてそれらの標的を研究し、それらの標的に適した薬を開発することができる。具体的には、リガンドNMR、質量分析、X線結晶構造解析は、創薬プロセスで一般的に用いられる技術である。例えば、研究者たちは構造生物学を用いて、癌の重要な創薬標的であるプロトオンコゲンによってコードされるタンパク質であるMetをより深く理解してきた。[ 25 ]同様の研究が、エイズ患者の治療を目的としたHIV標的についても行われている。[ 24 ]研究者たちはまた、構造駆動型創薬を用いて結核菌感染症に対する新しい抗菌薬の開発も行っている。[ 24 ]

参照

参考文献

  1. ^ Liljas, Anders (2009). 「構造生物学とは何か、そしていつ始まったのか」 .構造生物学教科書. World Scientific. pp.  7– 9. ISBN 978-981-277-207-7。
  2. ^カリー、スティーブン（2015年7月3日）. 「構造生物学：見えない世界への1世紀にわたる旅」 .学際科学レビュー. 40 (3): 308– 328. Bibcode : 2015ISRv...40..308C . doi : 10.1179/0308018815Z.000000000120 . PMC 4697198. PMID 26740732 .  
  3. ^ Campbell, Iain D. (2013). 「タンパク質NMRの進化」 .生物医学分光法とイメージング. 2 (4): 245– 264. doi : 10.3233/BSI-130055 .
  4. ^バナザック、レナード・J. (2000).構造生物学の基礎. エルゼビア. ISBN 978-0-08-052184-8。
  5. ^ a b Jumper, John; Evans, Richard; Pritzel, Alexander; Green, Tim; Figurnov, Michael; Ronneberger, Olaf; Tunyasuvunakool, Kathryn; Bates, Russ; Žídek, Augustin; Potapenko, Anna; Bridgland, Alex; Meyer, Clemens; Kohl, Simon AA; Ballard, Andrew J.; Cowie, Andrew (2021-07-15). 「AlphaFoldによる高精度タンパク質構造予測」 . Nature . 596 (7873): 583– 589. Bibcode : 2021Natur.596..583J . doi : 10.1038/s41586-021-03819-2 . ISSN 1476-4687 . PMC 8371605 . PMID 34265844。   
  6. ^ Karplus, Martin; McCammon, J. Andrew (2002年9月). 「生体分子の分子動力学シミュレーション」. Nature Structural Biology . 9 (9): 646– 652. doi : 10.1038/nsb0902-646 . PMID 12198485 . 
  7. ^ Curry S (2015年7月). 「構造生物学：見えない世界への1世紀にわたる旅」 .学際科学レビュー. 40 (3): 308– 328. Bibcode : 2015ISRv...40..308C . doi : 10.1179/ 0308018815z.000000000120 . PMC 4697198. PMID 26740732 .  
  8. ^ 「1962年のノーベル生理学・医学賞」NobelPrize.org . 2022年10月1日閲覧。
  9. ^ Jaskolski M, Dauter Z, Wlodawer A (2014年9月). 「高分子結晶学の簡潔な歴史：系統樹とノーベル賞受賞例で解説」 . The FEBS Journal . 281 (18): 3985– 4009. doi : 10.1111/febs.12796 . PMC 6309182. PMID 24698025 .  
  10. ^ Kendrew JC, Bodo G, Dintzis HM, Parrish RG, Wyckoff H, Phillips DC (1958年3月). 「X線解析によるミオグロビン分子の3次元モデル」. Nature . 181 ( 4610): 662– 666. Bibcode : 1958Natur.181..662K . doi : 10.1038/181662a0 . PMID 13517261. S2CID 4162786 .  
  11. ^ Garman EF (2014年3月) . 「生体高分子のX線結晶構造決定における発展」. Science . 343 (6175): 1102–1108 . Bibcode : 2014Sci...343.1102G . doi : 10.1126/science.1247829 . PMID 24604194. S2CID 21067016 .  
  12. ^ 「CCP4について」 . legacy.ccp4.ac.uk . 2021年4月2日閲覧。
  13. ^ Waldrop MM (2014年1月). 「X線科学：注目の銃」 . Nature . 505 (7485): 604– 606. Bibcode : 2014Natur.505..604W . doi : 10.1038/505604a . PMID 24476872 . 
  14. ^ Kiel C, Serrano L (2012年11月). 「細胞シグナル伝達ネットワークの一般的な設計原理を研究するための合成生物学アプローチにおける構造データ」 . Structure . 20 (11): 1806–1813 . doi : 10.1016/j.str.2012.10.002 . hdl : 10230/23121 . PMID 23141693 . 
  15. ^ Wüthrich K (2001年11月). 「タンパク質のNMR構造への道」. Nature Structural Biology . 8 (11): 923– 925. doi : 10.1038/nsb1101-923 . PMID 11685234. S2CID 26153265 .  
  16. ^ Henderson R, Baldwin JM, Ceska TA, Zemlin F, Beckmann E, Downing KH (1990年6月). 「高解像度電子クライオ顕微鏡法に基づくバクテリオロドプシンの構造モデル」. J​​ournal of Molecular Biology . 213 (4): 899– 929. doi : 10.1016/S0022-2836(05)80271-2 . PMID 2359127 . 
  17. ^ Callaway, Ewen (2020-02-10). 「革命的なクライオ電子顕微鏡法が構造生物学を席巻している」 . Nature . 578 (7794): 201. Bibcode : 2020Natur.578..201C . doi : 10.1038/d41586-020-00341-9 . PMID: 32047310. S2CID : 211081167 .  
  18. ^ Levitt M, Warshel A (1975年2月). 「タンパク質フォールディングのコンピュータシミュレーション」. Nature . 253 (5494): 694– 698. Bibcode : 1975Natur.253..694L . doi : 10.1038/253694a0 . PMID 1167625. S2CID 4211714 .  
  19. ^ Jumper J, Evans R, Pritzel A, Green T, Figurnov M, Ronneberger O, et al. (2021年8月). 「AlphaFoldを用いた高精度タンパク質構造予測」 . Nature . 596 (7873): 583– 589. Bibcode : 2021Natur.596..583J . doi : 10.1038/ s41586-021-03819-2 . PMC 8371605. PMID 34265844 .  
  20. ^ Nussinov, Ruth; Tsai, Chung-Jung; Shehu, Amarda; Jang, Hyunbum (2019-02-12). 「計算構造生物学：成功、将来の方向性、そして課題」 . Molecules (バーゼル、スイス) . 24 (3) E637. doi : 10.3390/ molecules24030637 . ISSN 1420-3049 . PMC 6384756. PMID 30759724 .   
  21. ^ Iadanza MG, Jackson MP, Hewitt EW, Ranson NA, Radford SE (2018年12月). 「アミロイド構造と疾患の理解に向けた新時代」 . Nature Reviews. Molecular Cell Biology . 19 (12): 755– 773. doi : 10.1038/s41580-018-0060-8 . PMC 7617691. PMID 30237470. S2CID 52307956 .   
  22. ^フィッツパトリック、アンソニー WP;ファルコン、ベンジャミン。彼、シャオダ。ムルジン、アレクセイ・G.ムルシュドフ、ガリブ。ギャリンジャー、ホリー・J.クラウザー、R.アンソニー。ゲッティ、ベルナルディーノ。ゲーデルト、ミシェル。シェーレス、ショール HW (2017-07-13)。「アルツハイマー病由来のタウフィラメントのクライオEM構造」。自然。547 (7662): 185–190。ビブコード: 2017Natur.547..185F。土井：10.1038/nature23002。ISSN 1476-4687。PMC 5552202。PMID 28678775。   
  23. ^ Engelman, Alan; Cherepanov, Peter (2012-03-16). 「HIV-1の構造生物学：メカニズムと治療への洞察」 . Nature Reviews Microbiology . 10 (4): 279– 290. doi : 10.1038/nrmicro2747 . ISSN 1740-1526 . PMC 3588166. PMID 22421880. S2CID 14088805 .    
  24. ^ a b c Thomas SE, Mendes V, Kim SY, Malhotra S, Ochoa-Montaño B, Blaszczyk M, Blundell TL (2017年8月). 「構造生物学と新規治療薬の設計：HIVと癌から結核菌感染症まで：ジョン・ケンドリューに捧ぐ論文」 . Journal of Molecular Biology . ジョン・ケンドリュー生誕100周年記念特別版. 429 (17): 2677– 2693. doi : 10.1016/j.jmb.2017.06.014 . PMID 28648615 . 
  25. ^ Wendt KU, Weiss MS, Cramer P, Heinz DW (2008年2月). 「構造と疾患」 . Nature Structural & Molecular Biology . 15 (2): 117– 120. doi : 10.1038/nsmb0208-117 . PMC 7097323. PMID 18250627 .  

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