スルホンアミド（医薬品）

スルホンアミド官能基
ヒドロクロロチアジドはスルホンアミドおよびチアジドです。
フロセミドはスルホンアミドであり、チアジドではありません。
スルファメトキサゾールは抗菌性スルホンアミドです。

スルホンアミドは、スルホンアミド、サルファ剤、またはサルファ剤と呼ばれるいくつかの薬剤群の基礎となる官能基（分子の一部）です。元々の抗菌性スルホンアミドは、スルホンアミド基を含む合成抗菌剤です。抗菌作用を持たないスルホンアミドもあり、例えば抗てんかん薬のスルチアムなどが挙げられます。スルホニル尿素薬とチアジド系利尿薬は、抗菌性スルホンアミドをベースとした新しい薬剤群です。[ 1 ] [ 2 ]

スルホンアミド系抗生物質に対するアレルギーは一般的です。サルファ剤系抗生物質の副作用発生率は約3%で、ペニシリンとほぼ同程度です[ 3 ]。そのため、スルホンアミド系抗生物質を含む薬剤は慎重に処方されます。

スルホンアミド系薬剤は、全身的に使用できる初めての広範囲に効果のある抗菌剤であり、医学における抗生物質革命への道を開いた。

関数

細菌において、抗菌性スルホンアミドは、葉酸合成に関与する酵素であるジヒドロプテロイン酸合成酵素（DHPS）の競合阻害剤として作用する。したがって、スルホンアミドは静菌作用を有し、細菌の増殖を阻害するが、殺菌はしない。細菌とは異なり、ヒトは葉酸（ビタミンB9 ）を食事から摂取する。[ 4 ]

スルファニルアミド（左）とPABA（中央）の構造的類似性が、スルファ薬によるテトラヒドロ葉酸（右）生合成阻害作用の基礎となっています。

スルホンアミドは、アレルギーや咳の治療に使用されるほか、抗真菌作用や抗マラリア作用も有します。この成分は、抗菌薬以外の薬剤にも含まれています。例えば、チアジド系利尿薬（ヒドロクロロチアジド、メトラゾン、インダパミドなど）、ループ利尿薬（フロセミド、ブメタニド、トルセミドなど）、アセタゾラミド、スルホニル尿素薬（グリピジド、グリブリドなど）、一部のCOX-2阻害薬（例：セレコキシブ）などです。

スルファサラジンは抗生物質として使用されるほか、炎症性腸疾患の治療にも使用されます。[ 5 ]

歴史

スルホンアミド薬は、全身的に使用された初めての広範囲に有効な抗菌剤であり、医学における抗生物質革命への道を開いた。最初のスルホンアミドである商標名プロントシルは、プロドラッグであった。プロントシルの実験は、当時ドイツの巨大な化学企業グループIGファルベンの一部門であったバイエルAGの研究所で1932年に始まりました。バイエルのチームは、細菌や寄生虫に優先的に結合できるコールタール染料が、体内の有害な生物を攻撃するために使用できると考えました。何百もの染料についての何年もの無益な試行錯誤の後、医師/研究者のゲルハルト・ドーマク[ 6 ]率いるチーム（IGファルベンの役員ハインリッヒ・ヘルラインの総指揮下で作業）は、ついに効果のある染料を見つけました。バイエルの化学者ヨーゼフ・クララーが合成した赤い染料で、マウスの細菌感染を阻止する顕著な効果がありました。[ 7 ]この画期的な発見についての最初の公式発表は、クララーと彼の研究パートナーであるフリッツ・ミーチュによって薬の特許が取得されてから2年以上経った1935年まで公表されませんでした。

バイエル社が新薬「プロントシル」と名付けたこの薬は、体内の様々な細菌感染症を効果的に治療できる初めての薬として発見された。語源の「プロント」は「即効性」を意味する。[ 8 ]血液感染症、産褥熱、丹毒など、連鎖球菌による感染症に対して強力な予防効果があり、他の球菌による感染症にはそれほど効果はなかった。しかし、試験管内では全く効果がなく、生きた動物にのみ抗菌作用を発揮した。その後、パスツール研究所のエルネスト・フルノー率いるフランスの研究チーム、ダニエル・ボベット、[9] フェデリコ・ニッティ、ジャック・トレフエル、テレーズ・トレフエルによって、この薬が体内で2つの部分に代謝され、不活性な色素部分からスルファニルアミドと呼ばれる無色の活性化合物が放出されることが発見された。[ 10 ]この発見は「バイオアクティベーション」の概念を確立するのに役立ち、ドイツ企業の莫大な利益の夢を打ち砕きました。活性分子であるスルファニルアミド（またはサルファ）は1906年に初めて合成され、染料製造業界で広く使用されていましたが、その後特許が切れ、この薬は誰でも入手できる状態になりました。[ 11 ]

その結果、サルファ剤が大流行した。[ 12 ] 1930年代後半の数年間、何百もの製造業者が無数の形のサルファ剤を製造した。このことと試験要件の欠如が、1937年秋の不老不死薬スルファニルアミド事故につながり、少なくとも100人がジエチレングリコールで中毒になった。これをきっかけに、1938年に米国で連邦食品・医薬品・化粧品法が可決され、食品医薬品局（FDA）に食品、医薬品、医療機器、化粧品の安全性を監督する権限が与えられた。ペニシリン以前の数年間で利用可能になった最初で唯一の効果的な広域スペクトル抗生物質であったサルファ剤の大量使用は、第二次世界大戦の初期まで続いた。[ 13 ]フランクリン・デラノ・ルーズベルト・ジュニア（米国大統領フランクリン・デラノ・ルーズベルトの息子）やウィンストン・チャーチルを含む何万人もの患者の命を救ったとされている。[ 14 ] [ 15 ]サルファ剤は戦争中、創傷感染予防に重要な役割を果たした。アメリカ兵にはサルファ剤の錠剤と粉末が入った救急箱が支給され、開いた傷口に散布するよう指示された。[ 16 ]

スルファニルアミド化合物はプロトン化された形態の方が活性が高い。この薬剤はpK aが10.6 [ 17 ]、pK bが11.6 [ 18 ]であるため、溶解性が非常に低く、腎臓で結晶化することがあります。これは非常に苦痛を伴うため、患者には大量の水で服用するよう指示されます。新しい類似化合物はpK aが低いため、この合併症を予防できます。例えば、スルファメトキサゾールはpK a1が1.6、pK a2が5.7 [ 19 ]であり、より可溶性のままでいる可能性が高くなります。

サルファ剤は広く普及した後、平均寿命を延ばすことが示されました。サルファ剤は結核（TB）には効果がなかったため、研究者たちはサルファ剤が治療できる疾患と治療できない疾患の死亡率の差を追跡することができました。1930年代の医学的大躍進であったサルファ剤に関する研究では、サルファ剤が米国におけるいくつかの感染症の死亡率を大幅に低下させたことが明らかになりました。1937年から1943年の間に、サルファ剤は妊産婦死亡率を25～40%、肺炎による死亡率を17～36%、猩紅熱による死亡率を52～67%低下させました。全体として、サルファ剤は死亡率を2～4%低下させ、平均寿命を0.4～0.8年延ばしました。[ 20 ]

スルファニルアミド構造を含む分子は、その発見以来、数千種類も（ある報告によると1945年までに5,400種類以上の変化が）作られ、より有効で毒性の低い製剤が開発されました。サルファ剤は、ニキビや尿路感染症などの症状に現在でも広く使用されており、スルホンアミドサブユニットを含む分子は、抗菌、抗真菌、抗寄生虫、抗酸化、抗腫瘍作用を持つ物質として、ますます注目を集めています。[ 21 ]

準備

スルホンアミドは、スルホニルクロリドとアンモニアまたはアミンとの反応によって製造されます。特定のスルホンアミド（スルファジアジンまたはスルファメトキサゾール）は、ジヒドロ葉酸還元酵素に作用する薬剤トリメトプリムと混合されることがあります。2013年現在、アイルランドは世界最大のスルホンアミド輸出国であり、総輸出量の約32%を占めています。[ 22 ]

品種

副作用

スティーブンス・ジョンソン症候群の患者
抗生物質によって引き起こされる皮膚のアレルギー性蕁麻疹

スルホンアミド系薬剤は、尿路障害、造血障害、ポルフィリン症、過敏症反応など、様々な副作用を引き起こす可能性があります。高用量で使用すると、強いアレルギー反応を引き起こす可能性があります。これらの副作用の中で最も重篤なものは、重篤な皮膚副作用（SCAR）に分類され、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症（ライエル症候群とも呼ばれる）、DRESS症候群、そしてそれほど重篤ではないSCAR反応である急性汎発性発疹性膿疱症などが含まれます。これらのSCARのいずれかが、特定のスルホンアミド系薬剤によって引き起こされる可能性があります。[ 3 ]

一般人口の約3%は、スルホンアミド系抗菌薬による治療を受けた場合、副作用を経験します。注目すべきは、HIV感染患者ではその有病率が約60%と、はるかに高いことです。[ 23 ]

過敏症反応は非抗生物質性スルホンアミドではそれほど一般的ではなく、議論の余地はあるものの、入手可能なエビデンスによれば、スルホンアミド系抗生物質に過敏症のある人は、非抗生物質性薬剤に対する過敏症反応のリスクが高くないことが示唆されている。[ 24 ]スルホンアミド系抗生物質に対するアレルギー反応の重要な構成要素は、スルファメトキサゾール、スルファサラジン、スルファジアジン、抗レトロウイルス薬のアンプルナビルおよびホサムプレナビルに含まれるN4のアリールアミン基である。他のスルホンアミド薬にはこのアリールアミン基が含まれない。入手可能なエビデンスによれば、アリールアミン系スルホンアミドにアレルギーのある患者は、アリールアミン基を持たないスルホンアミドに交差反応を起こさず、したがって非アリールアミン系スルホンアミドを安全に服用できる可能性がある。[ 25 ]そのため、「スルホンアミドアレルギー」や「サルファ剤アレルギー」という用語は誤解を招くものであり、特定の薬剤（例えば「コトリモキサゾールアレルギー」）への言及に置き換えるべきだと主張されている。[ 26 ]

スルホンアミド系抗生物質の化学構造の 2 つの領域が、このクラスに関連する過敏症反応に関係していると考えられています。

  • 1 つ目は N1 複素環であり、I 型過敏症反応を引き起こします。
  • 2 番目は N4 アミノ窒素であり、立体特異的なプロセスで、直接的な細胞毒性または免疫反応を引き起こす反応性代謝物を形成します。

非抗生物質スルホンアミドにはこれらの構造は両方とも欠けている。[ 27 ]

サルファ剤に対する過敏症反応の最も一般的な症状は発疹とじんましんである。しかし、サルファ剤に対する過敏症には、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死融解症、無顆粒球症、溶血性貧血、血小板減少症、劇症肝壊死、急性膵炎など、生命を脅かす症状もいくつかある。[ 28 ]

参照

参考文献

  1. ^ Henry RJ (1943). 「スルホンアミドの作用機序」 . Bacteriological Reviews . 7 (4): 175– 262. doi : 10.1128/br.7.4.175-262.1943 . PMC  440870. PMID  16350088 .
  2. ^ 「スルホンアミド系抗生物質」 chemicalland21.com . 2014年1月17日閲覧。
  3. ^ a b「サルファ剤アレルギー - サルファ剤バクトリムの薬物アレルギー」 allergies.about.com . 2014年1月17日閲覧。
  4. ^ M. Madigan、J. Martinko、D. Stahl、D. Clark、 Brock Biology of Microorganisms (13th ed.)、ピアソン エデュケーション、2012 年、p. 797 ISBN 9780321735515
  5. ^ラッキー、ジョン (2010). 『バイオメディシン辞典』 オックスフォード大学出版局. p. 543. ISBN 978-0199549351。
  6. ^ Otten H (1986). 「Domagkとスルホンアミドの開発」 . Journal of Antimicrobial Chemotherapy . 17 (6): 689– 696. doi : 10.1093/jac/17.6.689 . PMID 3525495 . 
  7. ^ヘイガー、トーマス（2006年9月1日）『顕微鏡の下の悪魔：戦場の病院からナチスの研究所まで、世界初の奇跡の薬を求める一人の医師の英雄的探求』クラウン社ISBN 978-0-307-35228-6。
  8. ^ヴォイオヴィッチ、ジェイソン（2025年5月13日）『ウシガエル、ビンゴ、そして大草原の小さな家：大恐慌時代のイノベーターたちはいかにして最悪の時代を最高のものにしたのか』ジェイウォーカー出版、  95～ 111頁。ISBN 978-1737001379。
  9. ^参照。ダニエル・ボヴェ、 Une chimie qui guérit : Histoire de la découverte des sulfamides、パリ、パヨ、コル。 « 医学と社会 »、1988 ( ISBN) 2-228-88108-2）。
  10. ^トレフエル、J.;トレフエル、テキサス州;ニッティ、F.ボヴェ、D. (1935 年 11 月 23 日)。 「アミノフェニルスルファミドによる感染症連鎖球菌の実験と感染症の活動」。CR協会バイオル。120：756
  11. ^ 「医学の歴史」ブリタニカ百科事典. 2014年1月17日閲覧。
  12. ^ 「Bad Health—Elixir Sulfanilamide」 The Blog of Bad、2009年2月9日。 2014年1月17日閲覧。
  13. ^ 「第二次世界大戦の医学史」 。 1999年10月14日時点のオリジナルよりアーカイブ。2014年4月4日閲覧。
  14. ^ 「Medicine: Prontosil」 Time誌、1936年12月28日。 2014年3月28日閲覧。
  15. ^ Kadenczki, Lajos; Szopkó, Henrietta Stefánné (2012). 「固相抽出、液体クロマトグラフィー、質量分析法によるスルホンアミドおよびその他の抗生物質測定法の適応と拡張」(PDF) . Geosciences and Engineering . 1 (1): 147. ISSN 2063-6997 . OCLC 1066656753 .  
  16. ^医療イノベーション：抗生物質国立第二次世界大戦博物館。2021年7月29日にアクセス。
  17. ^水溶液中の有機酸のイオン化定数エルゼビア・サイエンス＆テクノロジー 1979年ISBN 0080223397。
  18. ^ PubChemのスルファニルアミド CID 5333
  19. ^ Boreen, Anne L.; Arnold, William A.; McNeill, Kristopher (2004年7月). 「水生環境におけるサルファ剤の光化学的運命：5員環複素環基を含むサルファ剤」. Environmental Science & Technology . 38 (14): 3933– 3940. doi : 10.1021/es0353053 . PMID 15298203 . 
  20. ^ Jayachandran, Seema; Lleras-Muney, Adriana; Smith, Kimberly (2009年6月). 「現代医学と20世紀の死亡率低下：サルファ剤の影響に関する証拠」 .全米経済研究所. ワーキングペーパーシリーズ. doi : 10.3386/w15089 . 2025年7月9日閲覧。
  21. ^ Azevedo-Barbosa, Helloana; Dias, Danielle Ferreira; Franco, Lucas Lopardi; Hawkes, Jamie Anthony; Carvalho, Diogo Teixeira (2020). 「抗菌剤から抗腫瘍剤へ：スルホンアミドの化学的および医学的側面に関する簡潔なレビュー」. Mini-Reviews in Medicinal Chemistry . 20 (19): 2052– 2066. doi : 10.2174/1389557520666200905125738 . PMID 32888265 . 
  22. ^ 「スルホンアミドの取引」マサチューセッツ工科大学。 2013年10月26日閲覧。
  23. ^ Tilles SA (2001年8月). 「過敏症反応の管理における実際的な問題：スルホンアミド」. Southern Medical Journal . 94 (8): 817–24 . doi : 10.1097/00007611-200108000-00013 . PMID 11549195. S2CID 8493824 .  
  24. ^ Slatore CG, Tilles SA (2004). 「スルホンアミド過敏症」.北米免疫学・アレルギークリニック. 24 (3): 477– 490, vii. doi : 10.1016/j.iac.2004.03.011 . PMID 15242722 . 
  25. ^ Knowles S, Shapiro L, Shear NH (2001) . 「スルホンアミド系薬剤にアレルギーのある患者にセレコキシブは禁忌とすべきか？」. Drug Safety . 24 (4): 239– 247. doi : 10.2165/00002018-200124040-00001 . PMID 11330653. S2CID 20386434 .  
  26. ^ Veroni M. 「スルホンアミド系抗生物質に対するアレルギーと交差反応」（PDF）。西オーストラリア治療諮問グループ。2011年3月3日時点のオリジナル（PDF）からアーカイブ。 2014年2月7日閲覧。
  27. ^ Brackett CC, Singh H, Block JH (2004年7月). 「スルホンアミド系抗生物質とスルホンアミド官能基を含む他の薬剤との間の交差アレルギー誘発性の可能性とメカニズム」. Pharmacotherapy . 24 (7): 856–70 . doi : 10.1592 / phco.24.9.856.36106 . PMID 15303450. S2CID 25623592 .  
  28. ^ハリソン内科原理、第13版。McGraw-Hill Inc. 1994年、604ページ。
「 https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=サルファ剤(薬)&oldid =1333589472」より取得