メトラゾン
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| 臨床データ | |
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| 商号 | ザロキソリン |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a682345 |
| 妊娠カテゴリー |
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| 投与経路 | 経口摂取 |
| ATCコード | |
| 法的地位 | |
| 法的地位 |
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| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 約65% |
| 代謝 | 腎臓（最小限） |
| 消失半減期 | 14時間 |
| 排泄 | 主に尿 |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニイ | |
| ケッグ |
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| チェビ | |
| チェムブル |
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| CompToxダッシュボード（EPA） | |
| ECHA 情報カード | 100.037.748 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | C 16 H 16 Cl N 3 O 3 S |
| モル質量 | 365.83 g·mol −1 |
| 3Dモデル（JSmol） | |
| 融点 | 260℃（500℉） |
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 北 はい （これは何ですか？）（確認） | |
メトラゾンは、ザイタニックス、メトズ、ザロキソリン、マイクロックスなどの製品名で販売されているチアジド系利尿薬です。主にうっ血性心不全と高血圧の治療に使用されます。メトラゾンは、腎臓で血流に再吸収される水分量を間接的に減少させることで、血液量を減らし、尿量を増加させます。これにより血圧が下がり、心不全における過剰な体液蓄積を防ぎます。メトラゾンは、フロセミドやブメタニドなどのループ利尿薬と併用されることもありますが、これらの非常に強力な併用は、脱水や電解質異常を引き起こす可能性があります。
1966年に特許を取得し、1974年に医療用として承認されました。[ 1 ]
医療用途
メトラゾンの主な用途の一つは、うっ血性心不全（CHF）に伴う浮腫（体液貯留）の治療である。軽度の心不全では、メトラゾンまたは他の利尿薬を単独で、または中等度または重度の心不全では他の利尿薬と併用して使用することができる。体液貯留の予防に加え、メトラゾンの使用は患者が必要なナトリウム制限の量を緩和することを可能にする。ほとんどのチアジド系利尿薬は腎不全で効果を失うが、メトラゾンは糸球体濾過率（GFR）が30～40 mL/分を下回る場合（中等度の慢性腎臓病）でも活性を維持する。腎不全と心不全はしばしば併存し、体液貯留の一因となるため、メトラゾンは他のチアジド系利尿薬に比べて大きな利点を有する。[ 2 ]
メトラゾンは、慢性腎臓病やネフローゼ症候群などの腎臓病にも使用されることがあります。慢性腎臓病は過剰な体液貯留を引き起こし、多くの場合、食事療法と利尿薬で治療されます。[ 2 ]メトラゾンは、うっ血性心不全、慢性腎臓病、ネフローゼ症候群における利尿薬抵抗性を治療するために、他の利尿薬（通常はループ利尿薬）と併用される場合があります。 [ 3 ]メトラゾンとループ利尿薬を併用すると、どちらか一方を単独使用するよりも相乗的に利尿作用が高まります。この併用により、ネフロンの 2 つの異なる部分で利尿作用が発現します。つまり、ループ利尿薬はヘンレループに作用し、メトラゾンは遠位曲尿細管に作用します。メトラゾンはループ利尿薬に加えて処方されることがよくあります。メトラゾンは、肝硬変によって引き起こされる浮腫にも使用されることがあります。
メトラゾンのもう一つの主要な用途は、高血圧症の治療です。チアジド系利尿薬は、通常はメトラゾンとは異なりますが、軽度高血圧症の第一選択薬として単独で使用されることが非常に多くなっています。また、治療困難な高血圧症や重症高血圧症に対しては、他の薬剤と併用して使用されることもあります。「高血圧の予防、検出、評価、治療に関する合同国家委員会第7回報告書」（JNC 7）では、高血圧症治療の第一選択薬としてチアジド系利尿薬が推奨されています。メトラゾンは前述のように中等度の慢性腎臓病患者に使用されますが、ヒドロクロロチアジドはメトラゾンよりも研究が進んでおり、価格も約4分の1と安価であるため、圧倒的に多く使用されています。[ 4 ]
毒性
チアジド系利尿薬は腎臓における電解質と水の運搬に影響を及ぼすため、水分バランスや電解質レベルの異常を引き起こす可能性がある。体液除去量が多すぎると体液量減少や低血圧を引き起こす可能性がある。低ナトリウム血症（ナトリウム低下）、低カリウム血症（カリウム低下）、低クロール血症（塩素低下）、低マグネシウム血症（マグネシウム低下）、高カルシウム血症（カルシウム高値）、高尿酸血症（尿酸高値）など、さまざまな電解質異常が起こる可能性がある。これらにより、めまい、頭痛、不整脈（動悸）が起こる可能性がある。[ 4 ]まれではあるが重篤な副作用には、再生不良性貧血、膵炎、無顆粒球症、血管性浮腫などがある。メトラゾンは他のチアジド系利尿薬と同様に、特に痛風治療薬との相互作用により、潜在性糖尿病を顕在化させたり、痛風を悪化させたりすることがあり、痛風の治療薬との相互作用でその可能性が高くなる。さらに、メトラゾンを含むチアジド系利尿薬はスルホンアミドであり、スルホンアミドに過敏症（「サルファ剤アレルギー」）のある人はメトラゾンにもアレルギーを起こす可能性がある。[ 4 ]
作用機序
メトラゾンを含むすべてのチアジド系利尿薬の主な標的は、腎臓のネフロンの一部である遠位曲尿細管であり、ここでチアジド系利尿薬はナトリウム-塩化物共輸送体を阻害します。
腎臓では、血液はネフロンの尿細管の内腔、つまり開いた空間に濾過されます。尿細管に残ったものは尿として膀胱へ送られ、最終的に排泄されます。尿細管の内壁細胞は、内部の液体を変化させ、一部の物質を吸収し、残りの物質を排泄します。細胞の片側（頂端側）は内腔に面し、反対側（基底外側側）は血管付近の間質に面しています。他の側は隣接する細胞としっかりと結合しています。
他の領域と同様、遠位曲尿細管の尿細管細胞にはATP を動力源とするナトリウム-カリウム対向輸送体( Na + /K + -ATPase ) があり、これは ATP エネルギーを使用して 3 つのナトリウム イオンを基底外側表面から (血管に向かって) 排出すると同時に、2 つのカリウム イオンを細胞内に取り込みます。遠位曲尿細管細胞の頂端側にはナトリウム - 塩化物共輸送体もあり、これは 1 つのナトリウム イオンと 1 つの塩化物イオンが内腔 (尿が形成される場所) から細胞内部に一緒に拡散することを受動的に許可します。ナトリウムが ATPase によって細胞外に排出されると、その細胞内濃度が低下し、追加のナトリウムが補充として尿細管内腔から拡散し始めます。共輸送体は塩化物も輸送する必要があります。等張性を維持するために水が受動的に続きます。過剰な塩化物とカリウムは水と塩化物、そしてATPaseによって送り出されたナトリウムは血流に吸収されます。
メトラゾンをはじめとするチアジド系利尿薬は、ナトリウム・塩素共輸送体の機能を阻害し、ナトリウムと塩素、ひいては水も管腔から尿細管細胞へ移行するのを阻害します。その結果、水は管腔内に留まり、血流に再吸収されずに尿として排泄されます。濾液が遠位尿細管に到達するまでに、管腔内のナトリウムの大部分は既に再吸収されているため、チアジド系利尿薬は水分バランスや電解質レベルに限られた影響しか及ぼしません。[ 4 ]しかしながら、低ナトリウム濃度、体液量減少、低血圧などの副作用 を引き起こす可能性があります。
薬物動態学
メトラゾンは経口剤のみで入手可能です。摂取量の約65%が血流中に吸収されます。半減期は約14時間で、インダパミドと同程度ですが、ヒドロクロロチアジドよりもかなり長くなっています。メトラゾンの効力はヒドロクロロチアジドの約10倍です。排泄は主に尿中に行われ（約80%）、残りの5分の1は胆汁排泄と不活性型への代謝に均等に分配されます。 [ 4 ]
化学
活性化アントラニル酸誘導体を使用すると、アミンが反応しないか入手が困難な場合にアミドの製造が容易になります。
このように、(1)とホスゲンとの反応により、反応性の高いイサト酸無水物(2)が得られる。これをオルト-トルイジンと縮合させると、二酸化炭素の損失を伴うアシル化生成物(3)が得られる。これを無水酢酸と加熱することでキナゾロン(4)に変換する。塩化アルミニウム存在下で水素化ホウ素ナトリウムと反応させると、二重結合が選択的に還元され、利尿剤メトラゾン(5)が得られる。
構造と分類
メトラゾンはキナゾリンであり、類似の利尿薬であるキネタゾンの誘導体であり、またスルホンアミドでもあります。1,2,4-ベンゾチアジジン-1,1-ジオキシド（ベンゾチアジアジン）の類似体と関連があります。このような薬剤はベンゾチアジアジド、または略してチアジドと呼ばれますが、化学的にはメトラゾンは置換ベンゾチアジアジンではないため、厳密にはチアジドではありません。しかし、メトラゾン（およびインダパミドなどの他の薬剤）はチアジドと同じ標的に作用し、同様の薬理学的挙動を示すため、「チアジド様利尿薬」とみなされています。そのため、メトラゾンや類似の薬剤は、それ自体がチアジドではないにもかかわらず、チアジド系利尿薬に分類されることがよくあります。[ 4 ]
歴史
メトラゾンは1970年代に開発されました。その創始者であるインド生まれの化学者、ボラ・ヴィタル・シェッティ博士は、米国食品医薬品局（FDA）による医薬品申請の審査や新薬開発に積極的に協力してきました。 [ 6 ]メトラゾンは、慢性腎臓病 患者において、他の利尿薬（特にサイアザイド系）と比較して腎毒性が低いことから、急速に人気を博しました。
参考文献
- ^ Fischer J, Ganellin CR (2006).アナログベースの創薬. John Wiley & Sons. p. 457. ISBN 9783527607495。
- ^ a b Braunwald E (2005). 「心不全と肺性心」. Kasper DL, et al. (編). Harrison's Principles of Internal Medicine (第15版). ニューヨーク: McGraw-Hill .
- ^ Rosenberg J, Gustafsson F, Galatius S, Hildebrandt PR (2005年8月). 「難治性心不全外来患者におけるメトラゾンとループ利尿薬の併用療法：観察研究と文献レビュー」. Cardiovascular Drugs and Therapy . 19 (4): 301–6 . doi : 10.1007/s10557-005-3350-2 . PMID 16189620. S2CID 23704590 .
- ^ a b c d e f Jackson EK (2006). 「利尿薬」. Brunton LL他編. Goodman & Gilman著『The Pharmacological Basis of Therapeutics』（第11版）. ニューヨーク: McGraw-Hill .
- ^ Shetty BV, Campanella LA, Thomas TL, Fedorchuk M, Davidson TA, Michelson L, et al. (1970年9月). 「いくつかの3-アリール-および3-アラルキル-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-オキソ-6-キナゾリンスルホンアミドの合成と活性」. Journal of Medicinal Chemistry . 13 (5): 886– 95. doi : 10.1021/jm00299a022 . PMID 5458377 .
- ^カタログDB. 「化学レビュー担当者はまだ研究室にいる」(PDF) . News Along the Pike . 2 (10).食品医薬品局医薬品評価研究センター.
