Tetメチルシトシンジオキシゲナーゼ2

TET2
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスTET2、KIAA1546、MDS、tetメチルシトシンジオキシゲナーゼ2、Tetメチルシトシンジオキシゲナーゼ2、IMD75
外部IDオミム: 612839 ; MGI : 2443298 ;ホモロジーン: 49498 ;ジーンカード: TET2 ; OMA : TET2 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

54790

214133

アンサンブル

ENSG00000168769

ENSMUSG00000040943

ユニプロット

Q6N021

Q4JK59

RefSeq (mRNA)

NM_001127208 NM_017628

NM_001040400 NM_145989 NM_001346736

RefSeq（タンパク質）

NP_001120680 NP_060098

NP_001035490 NP_001333665

場所（UCSC）4章: 105.15 – 105.28 Mb3 章: 133.17 – 133.25 Mb
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ウィキデータ
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Tetメチルシトシンジオキシゲナーゼ2（TET2）はヒト遺伝子である。[ 5 ]この遺伝子は染色体4q24に位置し、様々な骨髄悪性腫瘍の患者において反復性微小欠失とコピー中立性ヘテロ接合性消失（CN-LOH）を示す領域にある。

関数

TET2 は、修飾されたDNA塩基メチルシトシンを 5-ヒドロキシメチルシトシンに 変換する触媒となるタンパク質をコードします。

最初のメカニズム報告では、2009年にヒトで5-ヒドロキシメチルシトシン（5hmC ）の組織特異的蓄積とTET1による5mCから5hmCへの変換が示された。 [ 6 ] [ 7 ]これらの2つの論文で、KriaucionisとHeintz [ 6 ]は、特定の組織に5hmCが豊富に存在するという証拠を示し、Tahilianiら[ 7 ]は、 TET1依存的な5mCから5hmCへの変換を実証した。がんにおけるTET1の役割は2003年に報告され、MLL（骨髄性/リンパ性または混合系統白血病1）（KMT2A）との複合体として機能することが示された。[ 8 ] [ 9 ]がん制御の役割にちなんで名付けられた遺伝子転写の正のグローバル制御因子。 2009年に5mCを修飾できる酵素の計算的探索によって、タンパク質の機能に関する説明が示されました[ 10 ]。当時、メチル化は遺伝子サイレンシング、哺乳類の発生、レトロトランスポゾンサイレンシングに重要であることが知られていました。哺乳類のTETタンパク質は、トリパノソーマ・ブルーセイの塩基J結合タンパク質1（JBP1）およびJBP2の相同遺伝子であることがわかりました。塩基Jは真核生物DNAで知られる最初の過剰修飾塩基であり、1990年代初頭にT.ブルーセイのDNAで発見されていました[ 11 ]。しかし、DNA修飾の異常な形態の証拠は少なくとも1980年代半ばにまで遡ります[ 12 ] 。

2011年にサイエンス誌に連続して発表された2つの論文では、まず[ 13 ]（1）TETが5mCを5fCと5caCに変換すること、（2）5fCと5caCはともにマウスの胚性幹細胞と臓器に存在すること、そして[ 14 ]（1）TETが5mCと5hmCを5caCに変換すること、（2）5caCはその後チミンDNAグリコシラーゼ（TDG）によって切除されること、（3）TDGの枯渇がマウス胚性幹細胞における5caCの蓄積を引き起こすことが実証されました。

一般的に、DNAメチル化は特定の配列を遺伝子発現に利用できない状態にします。脱メチル化のプロセスは、5mCから5hmC、5fCなどへの修飾によって開始されます。シトシン（C）を修飾されていない状態に戻すために、この部位はTDG依存性塩基除去修復（TET-TDG-BER）の対象となります。[ 13 ] [ 15 ] [ 16 ] TDG（チミンDNAグリコシラーゼ）の「チミン」は誤称であると考えられます。TDGは以前、G/Tミスマッチからチミン部分を除去することで知られていました。

このプロセスには、糖-リン酸DNA骨格とミスマッチしたチミンとの間の炭素-窒素結合の加水分解が含まれる。2011年に初めて、2つの論文[ 13 ] [ 14 ]が、TDGが5-メチルシトシン の酸化生成物も除去する活性を示した。さらに、同年[ 15 ]には、TDGが5fCと5caCの両方を除去することが示された。残された部位は、塩基除去修復システムによって修復されるまで、非塩基性のままである。この生化学的プロセスは、TETとTDGを組み合わせた塩基除去修復の証拠によって、 2016年にさらに詳細に説明された[ 16 ] 。

簡単に言えば、TET-TDG-BERは脱メチル化を引き起こし、TETタンパク質は5mCを酸化してTDG依存性除去の基質を生成します。その後、塩基除去修復により5mCがCに置換されます。

臨床的意義

異常な TET 活性の最も顕著な結果は、癌の発生との関連です。

この遺伝子の変異は、4q24の欠失または片親性二染色体性を伴う骨髄腫瘍で初めて特定されました。 [ 17 ] TET2は、シトシン塩基の5番目の炭素に追加されたメチル基を触媒的に除去する 活性DNA脱メチル化の候補である可能性もあります。

TET2の有害な変異体は、TET依存性酸化に対するこのタンパク質の機能が報告されたのとほぼ同時期に、いくつかの骨髄悪性腫瘍の原因とされた。[ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]疾患ではTET2の有害な変異が発見されただけでなく、5hmCのレベルも影響を受けており、脱メチル化障害の分子メカニズムが疾患と関連していることが示された[75]。[ 25 ]マウスでは、TET2の枯渇により造血前駆細胞の分化が歪められ、[ 25 ]造血細胞または前駆細胞の再生速度が増幅された。[ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ]また、TET2によるRNAの5mC酸化はDNAよりもクロマチンを開いた状態へと向かわせるという報告もある。 [ 30 ] [ 31 ]

体細胞TET2変異は、骨髄異形成症候群（MDS）、骨髄増殖性腫瘍（MPN）、慢性骨髄単球性白血病（CMML）、急性骨髄性白血病（AML）、二次性AML（sAML）を含むMDS/MPN重複症候群で頻繁に観察される。[ 32 ]

TET2遺伝子変異は、細胞遺伝学的に正常な急性骨髄性白血病（CN-AML）における予後予測因子として有用である。この遺伝子の「ナンセンス」変異および「フレームシフト」変異は、この予後良好群の患者において、標準治療による予後不良と関連している。[ 33 ]

TET2の機能喪失変異は、Jaiswal S.らが報告したように、クローン造血の結果としてアテローム性動脈硬化症の原因となる可能性もあります。[ 34 ]体細胞変異による機能喪失は癌で頻繁に報告されていますが、ヒトではホモ接合性生殖細胞系列機能喪失が示されており、小児免疫不全症やリンパ腫を引き起こします。[ 35 ]免疫不全、自己免疫、リンパ増殖症の表現型は、ヒトの免疫システムにおけるTET2の必須の役割を浮き彫りにしています。

WIT経路

TET2は急性骨髄性白血病 (AML) 患者の 7%～23% で変異しています。[ 36 ]重要なのは、TET2はWT1、IDH1、およびIDH2と相互排他的に変異することです。[ 37 ] [ 38 ] TET2 は配列特異的なジンクフィンガー転写因子である WT1 によって WT1 標的遺伝子にリクルートされ、遺伝子のプロモーターでメチルシトシンを 5-ヒドロキシメチルシトシンに変換することで遺伝子を活性化します。[ 38 ]さらに、 IDH1とIDH2によってそれぞれコードされているイソクエン酸脱水素酵素 1 と 2 は、TET 阻害剤D -2-ヒドロキシグルタル酸を生成する変異体として存在する場合、 TET タンパク質の活性を阻害できます。[ 39 ] WT1 、IDH1/2、TET2はAMLにおけるWIT経路を定義する。[ 36 ] [ 38 ] WIT経路は、非造血系悪性腫瘍の多くがWIT遺伝子の変異を非排他的に保有していることから、腫瘍形成の抑制に広く関与している可能性もある。[ 36 ]

参考文献

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