セラリズマブ

セラリズマブ
モノクローナル抗体
タイプ全抗体
ソースヒト化（マウス由来）
ターゲットCD28
臨床データ
投与経路静脈内
ATCコード
  • なし
法的地位
法的地位
識別子
CAS番号
ケムスパイダー
  • なし
ユニイ
  （確認する）

セラリズマブ（別名TGN1412、CD28-SuperMAB、TAB08）は、ヴュルツブルク大学の免疫学者トーマス・ヒューニグ氏が開発した免疫調節薬です。 2006年3月にロンドンでパレクセル社が実施したヒト初の臨床試験で重度の炎症反応と慢性臓器不全を引き起こしたため、開発が中止されました。[ 2 ]開発会社の TeGenero Immuno Therapeutics ( TeGenero ) は、免疫学者トーマス・ヒューニグ氏、共同設立者兼最高科学責任者(CSO) のトーマス・ハンケ氏、最高経営責任者(CEO) のベネディクテ・ハッツ氏を中心としたヴュルツブルク大学発の企業でしたが、その年の後半に倒産しました。[ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]その後、ロシアの新興企業TheraMABが商業権を取得しました。[ 5 ]この薬は TAB08 と改名されました。関節炎については第I相および第II相臨床試験が完了しており[ 6 ]、癌については臨床試験が開始されている。

もともとB細胞慢性リンパ性白血病（B-CLL）および関節リウマチの治療を目的としていた[ 7 ] TGN1412は、免疫系のT細胞のCD28受容体に結合するだけでなく、その強力なアゴニストでもあるヒト化モノクローナル抗体です。[ 8 ] CD28はT細胞受容体の共受容体であり、そのリガンドの1つ（ B7ファミリー）を介して反応の相互作用パートナーの受容体に結合します。

この薬は2005年3月に欧州医薬品庁により希少疾病用医薬品に指定され、TeGenero社が開発し、Parexel社が試験し、Boehringer Ingelheim社が製造した。[ 9 ] [ 10 ] TeGenero社はTGN1412の第I相臨床試験の開始のほぼ1年前に、CD28の分子構造を初めて解明したと発表した。

生産

近交系BALB/cマウスを、組み換えヒトCD28-Fc融合タンパク質で免疫し、ヒトCD28を発現するようにトランスフェクトしたBリンパ腫細胞株で追加免疫した。B細胞とハイブリドーマパートナーX63Ag8.653を融合させることでハイブリドーマを作製し、ヒトCD28との反応性およびTCR非依存性マイトジェン活性についてスクリーニングした。その結果、5.11A1および9D7と呼ばれる2つのモノクローナル抗体が同定された。この2つのうち、より活性の高い5.11A1は、マウスIgG1免疫グロブリンである。

5.11A1の相補性決定領域はヒトIgGのフレームワークにクローニングされ、IgG1（TGN1112）またはIgG4（TGN1412）の定常領域と結合した。同社の研究者向けパンフレットによると、「TGN1412はヒトCD28抗原を標的とするヒト化モノクローナル抗体です。この分子は、マウス抗ヒトC28モノクローナル抗体（5.11A1、Luhder et al., 2003）の重鎖および軽鎖可変領域配列から相補性決定領域（CDR）をヒト重鎖および軽鎖可変フレームワークに移植することにより遺伝子工学的に作製されました。その後、ヒト化可変領域は、IgG4ガンマ鎖をコードするヒト遺伝子およびヒトカッパ鎖をコードするヒト遺伝子とそれぞれ組み換えられました。」[ 11 ]

組み換え遺伝子をチャイニーズハムスター卵巣細胞に導入し、培養上清から組み換え抗体を採取しました。

薬理学

作用機序

T リンパ球活性化経路は、T 細胞が感染細胞または食細胞の表面で MHC 分子に結合した同族抗原に遭遇すると開始されます。

T細胞の活性化には通常、抗原受容体への結合（シグナル1）と共刺激（シグナル2）の両方が必要です。マウス、ラット、またはヒトCD28に特異的なモノクローナル抗体を用いた研究では、抗原受容体への同時刺激なしにT細胞を刺激できる、いわゆる「スーパーアゴニスト」抗体が同定されました（シグナル1）。この活性がより強力な活性なのか、それとも異なる活性なのかは不明です。

ヒトCD28に特異的な2つの抗体が同定されました。2つのうち活性の高い方のTGN1112（当初は5.11A1と呼ばれていました）は、免疫グロブリンのIgG1クラスに属していました。もう1つのTGN1412（クローン9D7）は、IgG4クラスに属していました。これらの抗体のTCR非依存性アゴニズムは、CD28分子のCDループと呼ばれる特定部分への結合を伴う。[ 12 ] 当初、この特性を持つ抗体は、免疫抑制患者の免疫系を刺激する治療に有用である可能性があると仮説が立てられた。しかし、動物実験からのin vitroおよびin vivoデータにより、投与により制御性T細胞が優先的に活性化され、T細胞のダウンレギュレーションの総合的な効果が得られることが示唆された。同社のウェブサイトには、「動物モデルにおいてCD28-SuperMABによって媒介される顕著なT細胞の活性化と増殖は、TCR複合体を標的とする他​​の薬剤によって誘発される炎症誘発性メディエーターの重篤なサイトカイン放出症候群ではなく、IL-10などの抗炎症性サイトカインの発現を伴う」と書かれている。[ 7 ]結局、ヒトでの最初の試験の結果は、これが常に当てはまるとは限らないことを示している。

Clinical Immunology誌に掲載された論文によって、この試験の失敗に対する新たな説明が示唆された。Pillaiらは、従来のTCR刺激によって活性化されたすべてのT細胞が、一時的に制御性となり、FOXP3を発現することを発見した。しかし、最終的にはこれらの細胞の大部分が制御能を低下させ、エフェクター細胞となる。したがって、FOXP3陽性T細胞を誘導しようとすると、組織損傷を引き起こす能力を持つエフェクター細胞も誘導される可能性がある。[ 13 ]

ヒトにおいてCD28結合によって活性化される他の細胞には好酸球顆粒球があり、IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-13を放出します。[ 14 ] [ 15 ]しかし、ほとんどのin vitro実験では、これらの細胞を含まない精製末梢血単核細胞（PBMN）の使用に限定されています。

TGN1412がアゴニストとして機能するためには、定常（Fc）領域を含む完全な抗体である必要があると示唆されている。TeGeneroの報告によると、F(ab)2では必要な刺激を生成できない。 [ 16 ]関連クローンTGN1112（IgG1）とは異なり、TGN1412はIgG4サブクラスに属する。この選択は、TGN1112がCD28+ Jurkat細胞に対して抗体依存性細胞傷害活性を示したためである。したがって、Fcγ受容体を介した抗体結合機能は、免疫調節の要件であると思われる。しかし、抗体による細胞オプソニン化は通常、 HIVの場合に見られるように、標識細胞の貪食につながる。[ 17 ]

歴史

最初の人間臨床試験では、動物で安全であると判明した投与量の約500分の1である、1kgあたり0.1mgという想定される亜臨床投与量で投与されたにもかかわらず、被験者に壊滅的な全身臓器不全を引き起こした。[ 18 ] 2006年3月13日に6人のボランティアが入院した。そのうち少なくとも4人は多臓器不全を患っていた。

フェーズI臨床試験は、2006年3月13日にロンドンのノースウィックパークとセントマークス病院の敷地内の賃貸スペースにある独立した臨床試験ユニットでパレクセル社によって実施されました。 [ 19 ] [ 18 ]パレクセル社は製薬会社やバイオテクノロジー会社に代わって薬物試験を実施する会社です。健康なボランティアが2,000ポンドの手数料で研究のために募集されました。この試験の結果、薬を投与されたボランティア6人全員が入院し、そのうち少なくとも4人に多臓器不全が見られました。[ 20 ]この試験は二重盲検ランダム化プラセボ対照試験であり、8人の被験者のうち2人にプラセボが、6人にカニクイザルを使った以前の実験で使用された最高用量の500分の1が投与されました。薬を投与された被験者6人は全員男性で、年齢は19歳から34歳（中央値29.5歳）でした。いずれも特記すべき病歴はなく、治験前の2週間は全員が健康であった。[ 18 ]薬は静脈内注入で投与され、午前8時に開始され、患者間の間隔は約10分で、各注入は3～6分間続いた。[ 18 ]最初の参加者が投与されてから約50分後、彼は頭痛を​​訴え、その後すぐに発熱と痛みを訴えた。彼はシャツを脱ぎ、焼けるような感じがすると訴えた。その後まもなく、実際の薬を投与された残りの参加者も気分が悪くなり、嘔吐し、激しい痛みを訴えた。最初の患者は点滴から12時間後にノースウィックパーク病院の集中治療室に搬送され、他の患者もその後4時間以内に搬送された。[ 18 ]重症のボランティアである28歳のモハメド・アブダラは、頭が風船のように膨らんだと説明された。このため、彼は「エレファントマン」に似ていると説明された。ボランティアの1人も、この薬を注射された結果、手指と足指を失いました。[ 21 ] 

被験者全員は、重度のアレルギー反応における補体カスケードの作用に類似した、血管性浮腫（皮膚および粘膜の腫脹）を伴う重度のサイトカイン放出症候群を経験したと報告されている。患者は炎症を軽減するためにコルチコステロイドによる治療を受け、TGN1412を循環血中から除去するために血漿交換療法を受けた。皮肉なことに、被験者の白血球（免疫反応に関与するリンパ球および単球）の一部は、TGN1412投与後数時間でほぼ完全に消失していた。[ 18 ]

男性らが治療を受けたノースウェストロンドン病院NHSトラストの2006年7月5日のプレスリリースによると、患者の容態は改善を続け、「事件後1ヶ月以内に5人が退院し、1人の患者は6月26日まで入院し、その後退院した」という。[ 22 ]

TGN1412はこれまでヒトに投与されたことはありませんでしたが、この試験に先立ち、ヒト以外の霊長類を含む動物実験が行われました。同社は、これらの実験で安全性の問題は示されなかったと主張しており、これはその後のMHRA報告書でも裏付けられました。[ 23 ]米国特許出願には、「パイロットスタディにおいて、抗ヒトCD28-SuperMABを試験管内投与すると、アカゲザルにおいて臨床的に目に見える副作用なしにT細胞の顕著な活性化が誘導されることが示された」と記載されており、「この抗体は、その強力なT細胞刺激特性にもかかわらず、他の既知のT細胞活性化物質とは対照的に、生体内で非常に良好な忍容性を示す」と続いています。[ 24 ]

ヒトCD28の構造

テジェネロは事件後すぐに関係者の家族に謝罪し、影響は全く予想外のものであり、すべてのプロトコルに従ったと主張した。[ 25 ] MHRAは前臨床データとプロトコルの初期レビューで、懸念されるものは何もなく、試験は適切に承認されたと述べた。[ 23 ] 薬物試験で被害を受けた参加者は後に追加の金銭的補償を受け、ある参加者はそれを使ってパーソナルトレーナーを雇い、体力を回復した。[ 26 ]

調査

医薬品・医療製品規制庁（MHRA）は、2006年4月5日にTGN1412試験に関する中間報告書を発表し、続いて2006年5月25日に最終報告書を発表した。[ 27 ] [ 28 ] TeGeneroの前臨床研究に欠陥はなく、未公開の研究の証拠も見つからなかった。Parexelの記録とプロセスは、投与量の測定と投与を含めて整然としており、汚染や過剰摂取につながるような欠陥は見つからなかった。MHRAは、自社の行動が重篤な有害事象の一因にはならなかったと判断した。ドイツの規制当局は、ベーリンガーインゲルハイムによる材料の製造を査察し、TGN1412の製造、試験、保管、流通を調べたが、重篤な有害事象の一因となった可能性のある欠陥は確認されなかった。[ 29 ]

MHRAは、被験者における反応の原因として最も可能性が高いのは、薬が人間に対して予期せぬ生物学的作用を及ぼしたことであると結論付けた。英国保健大臣は、これらの問題を検討し、3ヶ月後に中間報告を含む今後の試験の承認に関する報告書を提出するために、一流の国際専門家グループを設置することに同意した。このグループの議長には、シェフィールド大学分子医学教授ゴードン・ダフが就任した。専門家グループが報告するまで、英国では、免疫系を標的とするモノクローナル抗体やその他の新規分子を用いたヒト初回試験を含む、さらなる臨床試験申請は承認されないこととなった。[ 30 ]

2006年12月、第1相臨床試験に関する専門家グループの最終報告書が公表された。[ 31 ]この報告書では、試験においてヒトにおける安全な投与量が考慮されておらず、当時の法律でもそれが義務付けられていなかったことが明らかになった。報告書は、高リスク試験の許可前に独立した専門家の助言を得ること、急速な副作用の発現に備えて一度に1人のボランティアのみを試験すること（参加者を順次組み入れること）、薬剤を注射ではなく点滴でゆっくりと投与することなど、22の勧告を示した。[ 32 ]

フォローアップ出版物

この裁判はいくつかの学術出版物の主題となった。

2007年、ドイツ連邦血清・ワクチン庁（ Paul Ehrlich Institute）の免疫学者たちは、TGN1412試験後のドイツの規制要件を見直しました。彼らは、前臨床動物モデルの予測値の再評価、用量設定の改良または再設計、そして高リスク抗体の基準の確立の必要性を示唆しました。さらに、前臨床段階の「無影響量」ではなく「無影響量」で用量を算出するためには、第I相臨床試験前の試験が必要であると提言しました。[ 33 ]

2007年初頭、科学者たちは、この薬が初めて実験動物に投与されたときと比べて、ヒトでは異なる作用を示すという説を提唱した。ヒトにおける重篤な反応は、記憶Tリンパ球を持つヒトにのみ生じたと彼らは考えている。無菌実験室で飼育された動物は、おそらく過去の病気の「記憶」を持たないため、ヒト被験者に生じた重篤な反応は示さないだろう。[ 34 ]しかし、これは研究の誤解である。研究によると、研究対象となった実験動物はヒトよりも記憶T細胞が少なく、記憶T細胞内のCD28受容体のみを介した刺激によって、記憶T細胞が臓器に浸潤し、活性化されるという。[ 35 ]

2008年に発表された実験的インビトロ研究とモデリングでは、0.1 mg/kgの開始用量が体内の全CD28受容体の86～91%に結合し、非常に低い開始用量でも予想以上の効果が得られる可能性があることが示唆されました。[ 36 ]

2009年、英国国立生物学的製剤基準管理研究所（NIBIS）は、ヒトにおける安全な開始用量が「非反応性種（カニクイザル）を用いた前臨床安全性試験の結果に基づいて」算出されたため、免疫刺激用量はほぼ最大限に近かったと報告した。また、生物学的製剤のヒト初回投与の第I相臨床試験に関する欧州ガイドラインが改訂されたことも報告した。[ 37 ]

2010年、ヒトにおける重篤なサイトカイン放出症候群の予測ができなかった理由が説明されました。試験管内データにより、TGN1412の前臨床安全性試験に使用された霊長類の一種であるマカク（Macaca fascicularis）のCD4+エフェクターメモリーT細胞はCD28の発現を欠いていることが明らかになりました。CD28はTGN1412抗体の標的であるため、マカク（Macaca fascicularis）のエフェクターT細胞はTGN1412によって刺激されませんでした。[ 38 ]

2013年には、標準的な炎症誘発マーカーであるTNFαとIL-8は、TGN1412に対する異常な炎症誘発反応を予測できず、偽陰性の結果をもたらすことが報告されました。IL-2の放出とリンパ増殖は、反応のより有用な予測因子です。[ 39 ]

2016年にヒト化マウスで実施された研究では、TGN1412の免疫系への影響が評価され、サイトカイン放出症候群、白血球の破壊、および初期のヒト試験中に観察されたその他の悪影響を引き起こす可能性があることが確認されました。[ 40 ]

論争

批評家たちは、この薬が人間に重篤な反応を引き起こすことを製薬会社は予期すべきだったと主張した。ニューサイエンティスト誌が連絡を取った匿名を希望した免疫学者は、「体内のすべてのT細胞を非特異的に活性化したら何が起こるかを理解するのに、ロケット科学者である必要はない」と述べた。[ 41 ]この薬は動物モデルでは安全と思われていたが、研究者らは、特にこの種の薬に関しては、動物モデルが人間への反応を必ずしも示さない理由があると指摘した。[ 42 ] BBCは、以前の試験で使用された20匹のサルのうち2匹でリンパ節 のサイズが増加したと報じ、この事実は研究に参加した男性たちに伝えられ、規制当局に提出された。[ 43 ] TeGenero氏は、これは一時的なもので、この薬が余分なT細胞を生成したことの証拠だと述べた。[ 44 ] CD28受容体に影響を及ぼす別の薬剤（TGN1412ほどではないが）を用いた実験でも、ヒト試験で副作用が示された。[ 45 ]取られたリスクとプロトコルの設計が適切な統計的証拠 によって十分に正当化されていないという批判もあった。[ 46 ]

動物実験の批評家たちはこの事例を引用し、人間に近い種であっても人間以外の動物に対する実験は必ずしも人間の反応を予測するものではなく、動物に与えられる危害やその結果生じる人間へのリスクを正当化することはできないと主張している。[ 47 ]

TGN1412は、ヒトのCD28受容体に完全に適合するように開発されました。マウスを用いた動物実験は、ヒトと同等の免疫活性を得るにははるかに高い投与量が必要となるため、必ずしもヒトの反応を予測できるものではありませんでした。

TGN1412のヒト臨床試験は、2017年のBBCドキュメンタリードラマ「The Drug Trial: Emergency at the Hospital」の題材となった。[ 48 ] [ 49 ]

参照

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