カルシポトリオール/ベタメタゾンジプロピオン酸エステル

カルシポトリオール/ベタメタゾンジプロピオン酸エステル
の組み合わせ
カルシポトリオールビタミンD3類似体
ベタメタゾンジプロピオン酸エステルコルチコステロイド
臨床データ
商号タクロネックス、エンスティラー、ドボベットなど
AHFS / Drugs.com専門家による医薬品情報
妊娠カテゴリー
投与経路トピック
ATCコード
法的地位
法的地位
識別子
CAS番号
PubChem CID
ケッグ

カルシポトリオール/ベタメタゾンジプロピオン酸エステルは、タクロネックスなどのブランド名で販売されており、合成ビタミンD3類似体カルシポトリオール（カルシポトリエンとしても知られる）と合成コルチコステロイドベタメタゾンジプロピオン酸エステルの固定用量配合薬であり、尋常性乾癬の治療に用いられる。[ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]軟膏、局所懸濁液/ゲル、エアロゾルフォーム、クリームの形で提供される。[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]

軟膏と局所懸濁液はどちらもジェネリック医薬品として入手可能である。[ 10 ] [ 11 ]

医療用途

カルシポトリオール/ベタメタゾンジプロピオン酸エステル（Cal/BD）は、体幹、四肢、頭皮の尋常性乾癬の治療のための局所薬です。[ 12 ] [ 13 ]この薬は、軟膏、ジェル、エアロゾルフォーム、またはクリームの製剤で入手できます。[ 13 ] [ 8 ]軟膏製剤（Dovobet/ Daivobet）は2004年にFDAの承認を受けており、局所療法が有効な尋常性乾癬の1日1回の局所治療に適応があります。[ 14 ]局所懸濁液（タクロネックス）は、2008年にFDAによって承認され、18歳以上の患者の尋常性乾癬の治療薬として、また2014年には12歳から17歳の患者の頭皮乾癬の治療薬として承認されました。 [ 7 ]泡製剤（エンスティラー）は2015年にFDAによって承認され、12歳以上の患者の尋常性乾癬の局所治療薬として適応があります。[ 8 ]クリーム製剤（ウィンゾラ）は2020年にFDAによって承認され、18歳以上の患者の尋常性乾癬の1日1回の局所治療薬として適応があります。[ 9 ] [ 15 ]

カルシポトリオール/ベタメタゾンジプロピオン酸エステル軟膏、局所懸濁液、泡状製剤、またはクリームのすべての重要な試験において、治療の成功または「治癒」または「ほぼ治癒」の達成は、乾癬面積および重症度指数（PASI）スコアの代替となる治験責任医師による全般的評価[ 16 ]によって定義されました。 [ 17 ]

禁忌

カルシポトリオール/ベタメタゾンジプロピオン酸エステルは、グルココルチコイドまたはビタミンD過敏症、あるいはカルシウム代謝障害のある患者には禁忌です。また、紅皮症性乾癬、剥脱性乾癬、膿疱性乾癬の患者にも禁忌です。[ 18 ]

副作用

この固定配合コルチコステロイドとビタミンDアナログの副作用の可能性を調査するため、多くの臨床試験が実施されてきました。カルシポトリオール/ベタメタゾンジプロピオン酸エステル（Cal/BD）軟膏の安全性と忍容性は、合計2448人の患者を対象に、4週間または8週間（週平均投与量24.5 g）の治療を受け、評価されました。Cal/BDを投与された患者に最も多くみられた副作用は、掻痒（3.1%）、頭痛（2.8%）、および鼻咽頭炎（2.3%）でした。病変部/病変周囲の副作用は、病変の境界から2cm以内に位置する副作用と定義され、Cal/BD軟膏で治療された患者の8.7%で報告されました。病変部/病変周囲の副作用発現までの期間の中央値は7日でした。[ 6 ]

泡製剤による治療中の有害事象は、尋常性乾癬患者を対象とした3件の4週間ランダム化多施設共同前向き試験（溶媒対照および／または実薬対照）で評価された。週投与量の中央値は24.8gであった。塗布部位刺激、塗布部位掻痒（かゆみ）、毛包炎（毛包の炎症）、皮膚低色素沈着（皮膚の色素消失）、高カルシウム血症（血中カルシウム濃度の上昇）、蕁麻疹、乾癬の増悪が、被験者の1%未満で報告された。ステロイドの持続的投与による局所的な長期的有害事象としては、皮膚萎縮、ストレッチマーク、毛細血管拡張症（クモ状静脈瘤）、乾燥、局所感染症、汗疹（あせも）などが考えられる。[ 14 ]

薬理学

併用療法

カルシポトリオールと強力なコルチコステロイドとの併用は、1990年代に尋常性乾癬の治療に有用な併用療法として認識され、異なる作用機序の相乗効果により単独療法よりも優れていることが示されました。[ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]カルシポトリオールはケラチノサイトのターンオーバーと分化を制御するように作用し、BDは炎症を標的とし、カルシポトリオール単独療法に関連する局所刺激を軽減します。[ 22 ]さらに、併用療法はステロイド節約効果を誘発し、長期の局所コルチコステロイドの使用に関連する皮膚萎縮と皮膚菲薄化のリスクを軽減します。[ 23 ]

薬力学

視床下部-下垂体-副腎系の抑制

カルシポトリオール/ベタメタゾンジプロピオン酸エステル（Cal/BD）軟膏を1日1回4週間投与した小規模試験では、刺激後30分におけるコルチゾール値が18 mcg/dL以下と定義される副腎抑制が認められた患者は11名（N=11）いませんでした。Cal/BD軟膏に関する他の2つの試験では、4週間投与後に19名中1名（5.3%）に副腎抑制が認められ、32名中5名（15.6%）にも副腎抑制が認められました。後者の試験では、患者が頭皮へのCal/BD外用懸濁液に加えて、体にもCal/BD軟膏を使用していたことが注目されます。[ 6 ]

泡製剤の視床下部‐下垂体‐副腎（HPA軸）機能に対する潜在的影響は、体幹と四肢の表面積の平均18％と頭皮の50％を覆う中等度から重度の尋常性乾癬を有する成人（N = 35）の臨床試験で評価されました。 [ 24 ]泡は、体幹、四肢、頭皮のすべての病変に4週間、1日1回塗布されました。平均（範囲）の週曝露量は62（13.5–113）gでした。4週間後、副腎皮質刺激ホルモン曝露後30分のコルチゾール値≤497 nmol/Lと定義される副腎抑制を示した患者はいませんでした。4週間にわたって副腎抑制が見られなかったからといって、長期曝露中にHPA軸抑制が起こる可能性が排除されるわけではありません。

カルシウム代謝への影響

カルシポトリオール/ベタメタゾンジプロピオン酸エステル（Cal/BD）軟膏を体に塗布し、Cal/BD局所懸濁液を頭皮に塗布した患者（n=35）のうち、1人の患者（2.9%）で治療4週間後に尿中カルシウム値の上昇が認められた。[ 6 ]

Cal/BD外用懸濁液を用いた3つの研究では、カルシウム代謝に対する治療効果を評価しました。3つの試験のうち2つ（n=32およびn=43）では、それぞれ2名の患者において正常範囲外の尿中カルシウム値の上昇が認められました。3つ目の試験（n=109）では、尿中カルシウムの臨床的に重要な変化は報告されませんでした。[ 6 ]

カルシウム代謝への潜在的な影響は、尋常性乾癬の成人患者564名を対象とした、フォーム製剤を用いた3件のランダム化多施設共同前向き試験（対照および／または実薬対照試験）で評価されました。フォーム製剤は1日1回、4週間塗布されました。これらの試験では、被験者3名で血清カルシウム値が正常上限値を超えて上昇しました。また、尿中カルシウム濃度が正常範囲を超えて上昇した症例は17名に報告されました。[ 8 ]

泡製剤を用いた多施設共同、非盲検、単群試験が発表され、尋常性乾癬の成人35名が4週間にわたり、体幹、四肢、頭皮のすべての病変に泡を1日1回塗布した。[ 24 ] 血清カルシウム、尿中カルシウム、または尿中カルシウムとクレアチニンの比が正常上限を超える上昇は認められなかった。

歴史

処方の課題

ベタメタゾンジプロピオン酸エステルなどのコルチコステロイドは酸性条件（pH 4～6）で安定であるのに対し、カルシポトリオールは水性環境で安定するにはpH 8以上が必要である。[ 19 ]このことがクリーム製剤の開発における技術的な課題となった。当初、これらの薬剤は患者に別々のクリームまたは軟膏として使用され、朝と夜にそれぞれ塗布されていた。このレジメンでは、服薬遵守の問題と、それに伴う患者ケアの潜在的不良が観察された。[ 19 ]

非水性製剤

pH適合性の問題を軽減し、単一の配合製剤の開発を可能にするため、LEO Pharma社は非水性・非アルコール性の軟膏を開発しました。[ 19 ]これは2006年に米国食品医薬品局（FDA）によって、18歳以上の尋常性乾癬患者の治療薬として承認されました。臨床試験では、この治療法の優位性と利便性の向上が実証されました。

製剤のさらなる開発は、美観を向上させた非水性薬剤に焦点が当てられました。ドボベットよりも粘性の低い製剤である局所懸濁液/ゲル製剤（タクロネックス）は、2008年にFDAにより、18歳以上の成人の頭皮と体の尋常性乾癬の治療薬として承認されました。2014年には、FDAは12歳から17歳の青少年の頭皮の尋常性乾癬の治療薬として局所懸濁液製剤も承認しました。[ 7 ]軟膏と局所懸濁液製剤（ダイボベット）も、2010年に欧州医薬品庁により、局所薬（軟膏）が使用可能な尋常性乾癬の治療薬として、また頭皮の乾癬または体の軽度から中等度の尋常性乾癬の治療薬（局所懸濁液）として承認されました。[ 25 ]

エアロゾルフォーム製剤（エンスティラー）は、2015年10月に米国食品医薬品局（FDA）によって承認されました。[ 8 ] [ 26 ]この製剤は、軟膏製剤やゲル製剤と比較して、皮膚クリアランスにおいて優れた有効性を示しました。この製剤の有効性は、皮膚における薬剤の過飽和状態によってもたらされ、in vitroにおける皮膚浸透性と生物学的利用能が向上します。[ 27 ]

クリーム処方

pH不適合の問題を克服したクリーム製剤（ウィンゾラ）は、2020年にFDA（米国食品医薬品局）の承認を受け、頭皮を含む体の軽度から中等度の尋常性乾癬の治療薬として承認されました。[ 9 ]エアゾールフォーム製剤と同様に、この製剤は軟膏やゲル製剤よりも優れていることが示されました。発表された試験の比較アンカー分析では、クリームはエアゾールフォームと同等の効果があることが示されました。[ 28 ]さらなる試験では、患者がフォームよりもクリーム製剤を好むことが示唆され、患者の服薬コンプライアンスの向上、ひいては治療成績の向上につながることが期待されます。[ 29 ]

参考文献

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