エルロチニブ

エルロチニブ
臨床データ
商号タルセバ
その他の名前塩酸エルロチニブ
AHFS / Drugs.comモノグラフ
メドラインプラスa605008
ライセンスデータ
妊娠カテゴリー
投与経路経口摂取
ATCコード
法的地位
法的地位
薬物動態データ
バイオアベイラビリティ59%
タンパク質結合95%
代謝肝臓（主にCYP3A4、CYP1A2は少ない）
消失半減期36.2時間（中央値）
排泄>98%が代謝物として、そのうち>90%が糞便経由、9%が尿経由
識別子
    • N- (3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)
    • キナゾリン-4-アミン
CAS番号
PubChem CID
IUPHAR/BPS
ドラッグバンク
ケムスパイダー
ユニイ
ケッグ
チェビ
チェムブル
CompToxダッシュボード（EPA）
ECHA 情報カード100.216.020
化学および物理データ
式C 22 H 23 N 3 O 4
モル質量393.443  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
  • COCCOc1cc2c(cc1OCCOC)ncnc2Nc3cccc(c3)C#C
  • InChI=1S/C22H23N3O4/c1-4-16-6-5-7-17(12-16)25-22-18-13-20(28-10-8-26-2)21(29-11-9-27-3)14-19(18)23-15-24-22/h1,5-7,12-15H,8-11H2,2-3H3,(H,23,24,25) チェックはい
  • キー:AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N チェックはい
  （確認する）

エルロチニブは、タルセバなどのブランド名で販売されており、非小細胞肺がん（NSCLC）および膵臓がんの治療に使用される薬剤です。[ 4 ]具体的には、上皮成長因子受容体（EGFR）の変異（エクソン19欠失（del19）またはエクソン21（L858R）置換変異）が体の他の部位に転移したNSCLCに使用されます。[ 4 ]経口投与されます。[ 4 ]

一般的な副作用には、発疹、下痢、筋肉痛、関節痛、咳などがあります。[ 4 ] [ 3 ]重篤な副作用には、肺障害、腎臓障害、肝不全、胃腸穿孔、脳卒中、角膜潰瘍などがあります。[ 4 ]妊娠中に使用すると胎児に悪影響を与える可能性があります。[ 4 ]これは受容体チロシンキナーゼ阻害剤であり、上皮成長因子受容体（EGFR）に作用します。[ 4 ]

エルロチニブは2004年に米国で医療用として承認されました。[ 5 ] [ 4 ] [ 3 ]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[ 6 ]

医療用途

肺癌

切除不能な非小細胞肺癌において、化学療法にエルロチニブを追加すると、化学療法単独と比較して全生存率が19％改善し、無増悪生存率（PFS）が29％改善した。 [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]米国食品医薬品局（FDA）は、少なくとも1回の化学療法レジメンが無効であった局所進行性または転移性非小細胞肺癌の治療薬としてエルロチニブを承認した。[ 10 ]

肺がんにおいて、エルロチニブはEGFR変異の有無にかかわらず患者に有効であることが示されていますが、EGFR変異を有する患者の方がより有効であるようです。[ 11 ] [ 12 ]全生存率、無増悪生存率、および1年生存率は、標準的な第二選択化学療法（ドセタキセルまたはペメトレキセド）と同等です。全奏効率は、標準的な第二選択化学療法よりも約50%優れています。[ 12 ]非喫煙者、または軽度の元喫煙者で、腺がんまたはBACなどのサブタイプを有する患者は、EGFR変異を有する可能性が高くなりますが、変異はあらゆるタイプの患者に発生する可能性があります。EGFR変異の検査はジェンザイム社によって開発されました。[ 13 ]

膵臓癌

2005年11月、FDAは局所進行性、切除不能、または転移性膵臓癌の治療薬としてエルロチニブとゲムシタビンの併用を承認した。[ 14 ]

治療に対する抵抗

エルロチニブは 2.6 Å の解像度で ErbB1 に結合しています。表面の色は疎水性を示しています。

CMLにおけるイマチニブなどの他のATP競合性低分子チロシンキナーゼ阻害剤と同様に、患者は急速に耐性を獲得します。エルロチニブの場合、これは通常、治療開始から8～12ヶ月後に発生します。耐性の50%以上は、EGFRキナーゼドメインのATP結合ポケットにおける小さな極性スレオニン残基が大きな非極性メチオニン残基に置換する変異（T790M）によって引き起こされます。[ 15 ]

薬剤耐性の約20％は、肝細胞増殖因子受容体の増幅によって引き起こされ、これがERBB3依存性PI3Kの活性化を引き起こします。[ 16 ] [ 17 ]

副作用

一般

  • 発疹は大多数の患者に発生します。これはニキビに似ており、主に顔面と首に現れます。発疹は自然に治まり、使用を継続してもほとんどの場合消失します。一部の臨床研究では、皮膚反応の重症度と生存率の上昇との間に相関関係が示唆されていますが、定量的な評価は行われていません。[ 18 ] Journal of Clinical Oncologyは2004年に、「皮膚発疹は臨床的ベネフィットの代替指標であるように思われるが、この知見は現在進行中の研究および将来の研究で確認されるべきである」と報告しています。[ 19 ]ニュースレターLung Cancer Frontiersは2003年10月号で、「中等度から重度の皮膚反応（発疹）を有する患者は、軽度の反応のみを有する患者よりもはるかに良好な生存率を示し、薬剤効果による皮膚症状が全くない患者よりもはるかに良好な生存率を示す」と報告しています。[ 20 ]
  • 下痢
  • 食欲不振
  • 疲労[ 9 ]
  • 部分的な脱毛（通常は束ではなく、毛束単位で）

レア

相互作用

エルロチニブは肝臓OATP（OATP1B1またはOATP1B3）の基質ではない。 [ 23 ]また、エルロチニブはOATP-1B1またはOATP-1B3トランスポーターの阻害剤ではない。[ 24 ]

エルロチニブは主に肝臓酵素CYP3A4によって代謝されます。この酵素を誘導する（つまり産生を刺激する）化合物（例えばセントジョーンズワート）はエルロチニブの濃度を低下させる可能性がありますが、阻害剤は濃度を上昇させる可能性があります。[ 25 ]

機構

エルロチニブは上皮成長因子受容体阻害剤（EGFR 阻害剤）である。この薬は、この種の最初の薬であるイレッサ（ゲフィチニブ）の後継である。エルロチニブは、さまざまな種類の癌で高発現し、時折変異する上皮成長因子受容体（EGFR）チロシンキナーゼを特異的に標的とする。エルロチニブは、受容体のアデノシン三リン酸（ATP）結合部位に可逆的に結合します。 [ 26 ] シグナルが伝達されるためには、2つのEGFR分子が一緒になってホモ二量体を形成する必要がある。次に、これらはATP分子を使用してチロシン残基上で互いをトランスリン酸化して、リン酸化チロシン残基を生成し、リン酸化チロシン結合タンパク質をEGFRにリクルートして、シグナルカスケードを核に伝達するか、他の細胞生化学的プロセスを活性化するタンパク質複合体を組み立てる。エルロチニブが EGFR に結合すると、EGFR でのリン酸化チロシン残基の形成が不可能になり、シグナル カスケードが開始されません。

社会と文化

米国ではジェネンテック社[ 3 ]とOSIファーマシューティカルズ社[ 27 ]が、その他の国ではロシュ社[ 28 ]が販売している。

この薬の米国特許は2020年に失効しました。[ 29 ] 2012年5月、デラウェア州連邦地方裁判所は、OSI Pharmaceutical LLCに対し、マイラン・ファーマシューティカルズに対しエルロチニブの特許の有効性を認める判決を下しました。インドでは、ジェネリック医薬品メーカーのシプラ社が、この薬のインドにおける特許をめぐってロシュ社と争っています。[ 30 ] [ 31 ]

参考文献

  1. ^ 「妊娠中のエルロチニブ（タルセバ）の使用」 Drugs.com 、 2019年11月1日。2019年11月12日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2019年12月23日閲覧。
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