テロメア
テロメア（白）で覆われたヒト染色体（灰色）

テロメア（/ ˈ t ɛ l ə m ɪər , ˈ t iː l ə -/ ;古代ギリシャ語のτέλος ( télos ) 「終わり」とμέρος ( méros ) 「部分」に由来）は、線状染色体の末端にある特殊なタンパク質に関連する反復ヌクレオチド配列の領域です（配列の項を参照）。テロメアは、真核生物で最も一般的に見られる広範囲にわたる遺伝的特徴です。テロメアを持つほとんどまたはすべての種において、テロメアは染色体 DNAの末端領域を進行性劣化から保護し、 DNA 修復システムが DNA 鎖の末端を二重鎖切断と誤認するのを防ぐことで線状染色体の完全性を確保します。   

発見

染色体末端に特別な構造が存在するという考えは、1938年にショウジョウバエのキイロショウジョウバエを研究していたヘルマン・ジョセフ・ミュラーと、1939年にトウモロコシの研究をしていたバーバラ・マクリントックによってそれぞれ独立に提唱された。[ 1 ]ペインターとミュラーは1929年に染色体再編成の順序について2つの代替的な可能性を決定し、後者は「切断優先仮説」と名付けられた。ミュラーはこの仮説から、放射線で損傷を受けたキイロショウジョウバエの染色体において、末端が切断された染色体が継続的に機能するためには、末端遺伝子がその切断部分を修復する必要があると推論した。彼はこの遺伝子を、ギリシャ語のtelos（端）とmeros （部分）に由来する「テロメア」と名付けた[ 2 ]。

1970年代初頭、ソ連の理論家アレクセイ・オロフニコフは、染色体が末端を完全に複製できないことを初めて認識しました。これは「末端複製問題」として知られています。これに基づき、レオナルド・ヘイフリックの体細胞分裂の限界という概念を取り入れ、オロフニコフは、細胞が複製するたびにDNA配列が失われ、その損失が臨界レベルに達した時点で細胞分裂が終了すると提唱しました。[ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]彼のマージントトミー理論によれば、テロメア末端のDNA配列はタンデムリピート配列で表され、特定の細胞クローンが受けられる分裂回数を決定する緩衝液を形成します。さらに、特殊なDNAポリメラーゼ（当初はタンデムDNAポリメラーゼと呼ばれていました）が、生殖細胞、癌細胞、幹細胞などの不死組織においてテロメアを延長できると予測されました。この仮説から、細菌などの環状ゲノムを持つ生物には末端複製の問題がなく、したがって老化しないという結論も導き出されました。

オロフニコフは、生殖細胞、栄養増殖生物の細胞、そしてほとんどの癌細胞株のような不死細胞集団では、細胞分裂のたびにDNA末端が短くなるのを防ぐ酵素が活性化されているのではないかと示唆した。[ 6 ] [ 7 ]

1975年から1977年にかけて、エリザベス・ブラックバーンは、ジョセフ・G・ガルとともにイェール大学の博士研究員として研究を行い、染色体の末端を構成する単純なDNA配列の繰り返しからなるテロメアの異常な性質を発見しました。[ 8 ]ブラックバーン、キャロル・グレイダー、ジャック・ショスタックは、染色体がテロメアと酵素テロメラーゼによってどのように保護されているかを発見したことにより、2009年のノーベル生理学・医学賞を受賞しました。[ 9 ]

構造と機能

複製の問題を終わらせる

DNA複製中のラギング鎖

DNA複製の際、DNAポリメラーゼは親鎖の3'末端にある配列を複製することができない。これはDNA合成の単方向性モードによるもので、既存の3'末端にしか新しいヌクレオチドを付加できない（つまり、合成は5'-3'方向に進行する）ため、複製を開始するにはプライマーが必要となる。リーディング鎖（複製フォーク内で5'-3'方向に向いている）上では、DNAポリメラーゼは開始点から鎖の末端まで連続的に複製し、その後プライマー（RNA製）は切り出されてDNAに置き換えられる。しかし、ラギング鎖は複製フォークに対して3'-5'方向に向いているため、DNAポリメラーゼによる連続的な複製は不可能であり、開始部位の5'末端でプライマーを繰り返し合成する不連続な複製が必要となる（ラギング鎖の複製を参照）。ラギング鎖複製に関与する最後のプライマーは、鋳型の3'末端付近（ラギング鎖の潜在的な5'末端に相当）に位置する。当初は、最後のプライマーは鋳型の末端に位置すると考えられていた。そのため、プライマーをDNAに置換するDNAポリメラーゼ（真核生物ではDNA-Pol δ）[注 1 ]は、鋳型から除去されると、ラギング鎖の5'末端から「置換DNA」を合成することができず、最終プライマーと対合していた鋳型ヌクレオチドは複製されないと考えられていた[ 10 ] 。その後、最終ラギング鎖プライマーが鋳型の3'末端に正確に配置されるかどうかが疑問視され、むしろ約70～100ヌクレオチドの距離で合成されることが実証された。これは、培養されたヒト細胞中のDNAが細胞分裂ごとに50～100塩基対短縮するという知見と一致する。[ 11 ]

この過程でコード配列が分解されると、潜在的に重要な遺伝情報が失われる可能性があります。テロメアは、線状染色体の末端に位置する非コード反復配列で、さらに後ろのコード配列に対する緩衝液として機能します。末端配列を「覆う」役割を果たし、DNA複製の過程で徐々に分解されます。

「末端複製問題」は線状染色体に特有の問題であり、環状染色体にはDNAポリメラーゼの届かない末端は存在しない。したがって、環状染色体に依存するほとんどの原核生物はテロメアを持たない。[ 12 ]しかし、細菌染色体のごく一部（ストレプトマイセス、アグロバクテリウム、ボレリアなど）は線状であり、テロメアを持つ。テロメアは真核生物染色体とは構造と機能が大きく異なる。細菌のテロメアの既知の構造は、線状染色体の末端に結合したタンパク質、または線状染色体の末端にある一本鎖DNAのヘアピンループの形をとる。[ 13 ]

テロメアの終点とシェルター

シェルテリンはテロメアのTループ形成を調整します。

テロメアの3'末端には300塩基対のオーバーハングがあり、これがテロメアの二本鎖部分に侵入してTループと呼ばれる構造を形成することがあります。このループは結び目のような役割を果たし、テロメアを安定化させ、DNA修復機構によってテロメア末端が切断点として認識されるのを防ぎます。テロメア末端で非相同末端結合が起こると、染色体融合が起こります。Tループは複数のタンパク質によって維持されており、これらは総称してシェルタリン複合体と呼ばれます。ヒトでは、シェルタリン複合体はTRF1、TRF2、TIN2、POT1、TPP1、およびRAP1と呼ばれる6つのタンパク質で構成されています。[ 14 ]多くの種では、配列の繰り返しにグアニンが豊富に含まれており、例えば脊椎動物ではTTAGGGが挙げられます。[ 15 ]これにより、ワトソン・クリック型以外の塩基対形成を伴うDNAの特殊な構造であるグアニン四重鎖の形成が可能になります。一本鎖DNAか二本鎖DNAかなどによって、異なるサブタイプが存在します。繊毛虫（脊椎動物に見られるテロメア繰り返し配列に類似する）の3'オーバーハングは、Tループではなく、それを収容するグアニン四重鎖を形成するという証拠があります。グアニン四重鎖はDNAポリメラーゼなどの酵素にとって障害となるため、複製と転写の調節に関与していると考えられています。[ 16 ]

テロメラーゼ

テロメラーゼによる染色体末端の合成

多くの生物はテロメラーゼと呼ばれるリボ核タンパク質酵素を持っており、DNA末端に反復ヌクレオチド配列を付加する役割を担っています。テロメラーゼはテロメアの「キャップ」を「補充」し、ATPを必要としません。[ 17 ]ほとんどの多細胞真核生物において、テロメラーゼは生殖細胞、胚性幹細胞などの一部の幹細胞、および特定の白血球でのみ活性化します。体細胞核移植によってテロメラーゼは再活性化され、テロメアは胚の状態に戻ります。[ 18 ]体細胞における複製のたびにテロメアが着実に短縮されることは、老化[ 19 ]や癌の予防に関与している可能性があります。[ 20 ] [ 21 ]これは、テロメアが一種の時間遅延「ヒューズ」として機能し、一定数の細胞分裂後に最終的に機能しなくなり、将来の分裂で細胞の染色体から重要な遺伝情報が失われることになるからです。[ 22 ] [ 23 ]

長さ

テロメアの長さは種によって大きく異なり、酵母では約300塩基対[ 24 ]からヒトでは数キロベースに及び、通常はグアニンを多く含んだ6～8塩基対長の反復配列で構成される。真核生物のテロメアは通常、 75～300塩基の3'一本鎖DNAオーバーハングで終結し、これはテロメアの維持とキャッピングに不可欠である。一本鎖および二本鎖テロメアDNAに結合する複数のタンパク質が同定されている[ 25 ] 。これらはテロメアの維持とキャッピングの両方で機能する。テロメアはテロメアループまたはTループと呼ばれる大きなループ構造を形成する。ここでは一本鎖DNAが長い環状にカールし、テロメア結合タンパク質によって安定化される。[ 26 ] Tループの最末端では、一本鎖テロメアDNAは、テロメア鎖が二重らせんDNAを破壊し、2本の鎖の1つと塩基対を形成することで、二本鎖DNAの領域に保持されています。この三本鎖構造は置換ループまたはDループと呼ばれています。[ 27 ]最近の2025年の研究では、ビタミンDの摂取量が多い人は細胞の老化速度が遅くなる可能性があることが示唆されています。[ 28 ]この研究では、ビタミンDサプリメントが炎症を抑えることで、この短縮を減らすのに役立つ可能性があることがわかりました。しかし、科学者たちはビタミンDがすべての慢性疾患に影響を与えるわけではないため、万能薬ではないと警告しています。[ 29 ]

短縮

酸化ダメージ

末端複製の問題とは別に、試験管内研究では、酸化ストレスによる損傷がテロメアに蓄積し、酸化ストレスによるDNA損傷が生体内でのテロメア短縮に大きな影響を及ぼすことが示されている。活性酸素種（ROS）が媒介する酸化ストレスがDNA損傷につながる方法は数多くあるが、テロメアでの速度上昇が、その生来の感受性によるものなのか、この領域でのDNA修復システムの活性低下によるものなのかはまだ明らかではない。 [ 30 ]研究結果には広く同意が得られているものの、測定とサンプリングに関する広範な欠陥が指摘されており、例えば、テロメアへの酸化損傷の疑われる種と組織依存性は十分に説明されていないと言われている。[ 31 ]集団ベースの研究では、抗酸化物質の摂取とテロメア長の間に相互作用があることが示されている。ロングアイランド乳がん研究プロジェクト（LIBCSP）では、テロメアが最も短く、食事からのベータカロチン、ビタミンC、Eの摂取量が少ない女性では、乳がんリスクが中程度に上昇することを発見しました。[ 32 ]これらの結果[ 33 ]は、テロメアの短縮によるがんリスクがDNA損傷の他のメカニズム、特に酸化ストレスと相互作用する可能性があることを示唆しています。

老化との関連

テロメアは個体の生涯を通じて短くなるが、人間の寿命と関連しているのはテロメアの長さではなく、テロメアの短縮率である。[ 34 ]極端に短いテロメアは、 DNA損傷反応と細胞老化を引き起こす。[ 34 ]マウスのテロメアははるかに長いが、テロメアの短縮率が大幅に加速し、人間やゾウに比べて寿命が大幅に短くなる。[ 35 ]

テロメアの短縮は、実験動物の老化、死亡率、老化関連疾患と関連している。[ 8 ] [ 36 ]喫煙、食事、運動など、多くの要因が人間の寿命に影響を与える可能性があるが、人が人間の平均寿命の上限に近づくにつれて、テロメアが長くなることが寿命と関連している可能性がある。[ 37 ]しかし、ビタミンD3サプリメントは、プラセボと比較して4年間でテロメアの短縮を大幅に減らすことが示されており、その結果、約3年分の細胞老化が防止され、[ 38 ]時間の経過とともにテロメアの切断を相殺するのに役立つ可能性がある。

心理的ストレスの潜在的な影響

メタアナリシスでは、心理的ストレスの認識の増加がテロメア長のわずかな減少と関連していることが判明しましたが、出版バイアスを考慮すると、これらの関連は有意な関連がないまで弱まります。ストレスや逆境への曝露の統合バイオマーカーとしてのテロメアに関する文献は、横断研究と相関研究が主流であり、因果関係の解釈が困難になっています。[ 33 ] [ 39 ] 2020年のレビューでは、心理社会的ストレスとテロメア長の関係は、子宮内または幼少期に経験したストレスで最も強くなるように見えると主張しました。[ 40 ]

延長

平均的な細胞は、細胞死に至るまでに50～70回分裂します。細胞分裂が進むにつれて、染色体の末端にあるテロメアは短くなっていきます。ヘイフリック限界とは、テロメアが短くなりすぎて分裂が阻害され、細胞が老化状態に入るまでの細胞分裂回数の理論的な限界です。

細胞分裂の限界現象は、レナード・ヘイフリックによって初めて観察され、現在ではヘイフリック限界と呼ばれています。[ 41 ] [ 42 ]その後、ジェロン社の創設者マイケル・D・ウェストによってジェロン社に組織された科学者グループによって、テロメアの短縮とヘイフリック限界を結び付ける重要な発見がなされました。[ 43 ]テロメラーゼの触媒成分のクローニングにより、テロメアの短縮を防ぐのに十分なレベルでテロメラーゼを発現させることで、ヒト細胞を不死化できるかどうかを実験で検証できるようになりました。1998年にサイエンス誌に発表された論文では、テロメラーゼが細胞寿命を延ばす能力があることが実証され、現在ではヒト体細胞を不死化できる能力があることが広く認識されています。[ 44 ]

長寿の海鳥に関する2つの研究は、テロメアの役割がまだ十分に解明されていないことを示しています。2003年、科学者たちはコクガン（Oceanodroma leucorhoa）のテロメアが年齢とともに長くなる傾向にあることを観察しました。これは、テロメアのこのような挙動が観察された初めての事例です。[ 45 ]

ある研究では、異なる哺乳類種のテロメア長は寿命と直接相関するのではなく、むしろ反比例して相関していることが報告されており、テロメア長が寿命に及ぼす影響については依然として議論の余地があると結論づけられている。[ 46 ]ヒトにおいて、テロメア長が重要な認知能力や身体能力に関して正常な老化の重要なバイオマーカーであるという証拠はほとんどない。[ 47 ]

シーケンス

9000種以上の実験的に検証および予測されたテロメア配列モチーフが、研究コミュニティが管理するデータベースTeloBaseに収集されています。[ 48 ]実験的に検証されたテロメアヌクレオチド配列の一部は、 Wayback MachineウェブサイトのTelomerase Database Archived 2020-02-20にも掲載されています（文字表現については核酸表記法を参照）。

既知のテロメアヌクレオチド配列
グループ 生物 テロメア反復配列（末端に向かって5'から3'）
脊椎動物ヒト、マウス、アフリカツメガエルTTAGGG
糸状菌アカパンカビTTAGGG
粘菌フィザルム、ジディミウムTTAGGG
ディクチオステリウムAG(1-8)
キネトプラスチド原生動物 トリパノソーマ、クリチジアTTAGGG
繊毛虫原生動物 テトラヒメナ、緑内障うわあああああ
ゾウリムシTTGGG(T/G)
オキシトリカ、スティロニキア、ユープロテスうわあああああ
アピコンプレックス門原生動物 マラリア原虫TTAGGG(T/C)
高等植物シロイヌナズナTTTAGGG
線虫TTTTTTAGGG [ 49 ]
アリウムCTCGGTTATGGG [ 50 ]
緑藻類クラミドモナスTTTTAGGG
昆虫カイコTTAGG
セイヨウオオマルハナバチTTAGGTTGGGG [ 51 ]
スズメバチTTGCGTCTGGG [ 51 ]
回虫回虫TTAGGC
分裂酵母シゾサッカロミセス・ポンベTTAC(A)(C)G(1-8)
出芽酵母サッカロミセス・セレビシエTGTGGGTGTGGTG（RNAテンプレートから）またはG（2-3）（TG）（1-6）T（コンセンサス）
サッカロミセス・カステリTCTGGGTG
カンジダ・グラブラタGGGGTCTGGGTGCTG
カンジダ・アルビカンスGGTGTACGGATGTCTAACTTCTT
カンジダ・トロピカリスGGTGTA[C/A]GGATGTCACGATCATT
カンジダ・マルトーサGGTGTACGGATGCAGACTCGCTT
カンジダ・ギレルモンディGGTGTAC
カンジダ・シュードトロピカリスGGTGTACGGATTTGATTAGTTATGT
クルイベロミセス・ラクティスGGTGTACGGATTTGATTAGGTATGT

病気のリスクに関する研究

加齢に伴う疾患リスクは、テロメアの短縮、老化細胞、あるいはSASP（老化関連分泌表現型）と関連している可能性がある。[ 34 ]細胞が分裂するたびにテロメアは短縮する。十分な分裂を繰り返すとテロメアは消失し、細胞は分裂できなくなり、老化に至る。老化細胞は老化、がん、その他の疾患と関連している。[ 52 ]

測定

真核細胞の平均テロメア長を評価するために、現在いくつかの手法が用いられている。その一つが末端制限酵素断片（TRF）サザンブロット法である。[ 53 ] [ 54 ] TRF画像を処理するソフトウェアであるウェブベースのテロメア長解析ツール（WALTER ）がある。 [ 55 ]テロメア長を測定するリアルタイムPCR法では、テロメア対シングルコピー遺伝子（T/S）比を測定するが、この比は細胞内の平均テロメア長に比例することが実証されている。[ 56 ]

全ゲノムシーケンシング（WGS）実験からテロメア長を推定するツールも開発されている。これらの中には、TelSeq [ 57 ] 、 Telomerecat [ 58 ]、telomereHunter [ 59 ]などがある。WGSからの長さ推定は、通常、テロメアシーケンシングリードを区別し、そのリード数を生成したテロメア長を推定することによって行われる。これらの方法は、PCRやTRFなどの既存の推定方法と相関することが分かっている。Flow -FISHは、ヒト白血球のテロメア長を定量化するために使用される。Flow-FISHを用いてテロメアの平均長を測定する半自動方法が、2006年にNature Protocolsに掲載された。[ 60 ]

複数の企業がテロメア長測定サービスを提供しているが、これらの測定が臨床や個人で広く利用されるかどうかは疑問視されている。[ 61 ] [ 62 ]ある企業の共同設立者でノーベル賞受賞者のエリザベス・ブラックバーンは、テロメア長測定の臨床的有用性を推進した。[ 63 ]

野生動物では

過去 30 年間、生態進化研究では、野生生物の生活史特性と環境条件がテロメアに及ぼす関連性について調査されてきました。これらの研究のほとんどは、内温動物、つまり鳥類と哺乳類を対象に実施されています。これらの研究により、テロメア長の遺伝の証拠が得られましたが、遺伝率の推定値は種内および種間で大きく異なります。[ 64 ]脊椎動物では、年齢とテロメア長はしばしば負の相関関係にありますが、この低下は分類群間で異なり、テロメア長の推定に使用される方法によって左右されます。[ 65 ]対照的に、入手可能な情報では、脊椎動物全体でテロメア長に性差はないことが示されています。[ 66 ]系統発生や、体の大きさや生活ペースなどの生活史特性もテロメアの動態に影響を及ぼす可能性があります。たとえば、鳥類と哺乳類の種全体でそれが説明されています。[ 67 ]メタアナリシスでは、様々なストレス要因（病原体感染、競争、生殖努力、高い活動レベルなど）への曝露が、様々な動物分類群におけるテロメアの短縮と関連していることが確認されている。[ 68 ]

外温動物やその他の非哺乳類生物に関する研究では、テロメア侵食の普遍的なモデルは存在しないことが示されている。むしろ、後生動物全体にわたって関連する動態には大きなばらつきがあり、より小さな分類群内でもこれらのパターンは多様である。[ 69 ]

参照

注記

  1. ^複製中には複数の DNA ポリメラーゼが関与します。

参考文献

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