毒物学

研究室で働く毒物学者（アメリカ、2008年）

毒物学は、生物学、化学、薬理学、医学と重複する科学分野であり、化学物質が生体に及ぼす悪影響の研究[ 1 ]と、毒素や毒物への曝露の診断および治療の実践が含まれます。用量と曝露された生物への影響の関係は、毒物学において非常に重要です。化学物質の毒性に影響を与える要因には、用量、曝露期間（急性か慢性か）、曝露経路、種、年齢、性別、環境などがあります。毒物学者は毒物と中毒の専門家です。証拠に基づく実践に向けたより大きな動きの一環として、証拠に基づく毒物学の動きがあります。毒物学は現在、癌研究の分野に貢献しています。なぜなら、一部の毒素は腫瘍細胞を殺す薬として使用できるからです。その代表的な例として、白血病の治療に試験されているリボソーム不活性化タンパク質があります。[ 2 ]

毒性学（/ ˌ t ɒ k s ɪ ˈ k ɒ l ə dʒ i /）という言葉は、新ラテン語からの新古典派の合成語であり、 1799年頃に初めて確認され、[ 3 ] toxico- + -logyという結合形から成り、これは古代ギリシャ語のτοξικός toxikos（「有毒な」）とλόγος logos（「主題」）に由来している。

歴史

Kalpasthāna ( Dundhubhisvanīya章)のフォリオ、ネパールのŚuśrutasaṃhitāの写本、西暦 878 年。

植物毒や動物毒の分類、認識、その影響への対処法など、植物毒や動物毒の一般的な研究に特化した最古の論文は、カルパスターナである。これは、西暦300年頃以前に編纂されたサンスクリットの著作であるスシュルタサンヒターの主要なセクションの一つである。紀元前4世紀頃には部分的に編纂されていた可能性もある。[ 4 ] [ 5 ]カルパスターナは、後の多くのサンスクリットの医学書に影響を与え、アラビア語などの言語に翻訳され、東南アジア、中東、チベット、そして最終的にはヨーロッパにも影響を与えた。[ 6 ] [ 7 ]

ローマ皇帝ネロの宮廷に仕えたギリシャ人医師ディオスコリデスは、植物を毒性と治療効果によって分類する早い時期からの試みを行った。[ 8 ] 10世紀の著者イブン・ワフシヤに帰せられる『毒物に関する書』には、魔法を使って作ることができる様々な有毒物質と毒のレシピが記されている。[ 9 ] 12世紀には、ユダヤ人医師マイモニデスが中毒治療について論じた『毒物と致死性の薬物から守る者に関する書』を著した。 [ 10 ] 14世紀のジャイナ教の王子マンガラサ、カゲンドラ・マニ・ダルパナに帰せられるカンナダ語の詩作には、いくつかの有毒植物が記されている。[ 11 ]

マチュー・オルフィラのリトグラフ

16世紀のスイス人医師パラケルススは、物質が身体に及ぼす影響を理解するための（当時としては）厳格なアプローチに基づき、近代毒物学の「父」と称されています。[ 12 ]彼は、毒物学における古典的な格言「すべてのものは毒であり、毒のないものは何もない。ただ、量によって毒にならない」を残しました。これはしばしば「量によって毒が作られる」、ラテン語では「Sola dosis facit venenum」と要約されます。 [ 13 ] : 30

マチュー・オルフィラは、1813年に著書『毒物学』（Toxicológie générale）で初めて毒物学を正式に扱ったことから、現代​​の毒物学の父とも考えられている。[ 14 ]

1850年、ジャン・スタスは人体組織から植物毒を分離することに初めて成功しました。これにより、ボカルメ殺人事件においてニコチンが毒物として使用されていたことが判明し、ベルギーのイポリット・ヴィザール・ド・ボカルメ伯爵が義理の兄弟を殺害した罪で有罪判決を下すのに必要な証拠を提供しました。[ 15 ]

現代において、毒物学の規制監督は、米国食品医薬品局（FDA）、環境保護庁（EPA）、世界保健機関（WHO）といった専門の政府機関および国際機関に移行し、食品、医薬品、環境における化学物質のリスク評価のための標準化されたプロトコルを施行しています。これらの機関は、パラケルススの基礎となる用量反応原理に基づき、段階的な毒性試験とデータ解釈を通じて、エビデンスに基づく安全性評価を指導しています。FDAのレッドブック2000は、この継続的な進化を象徴するものであり、食品添加物や成分の評価における毒物学的原則に関する重要なガイダンス文書として機能し、現代の科学的厳密さに沿った公衆衛生保護を確保しています。[ 16 ]

基本原則

毒性評価の目的は、物質の有害作用を特定することです。 [ 17 ] 有害作用は、主に2つの要因に依存します。i) 曝露経路（経口、吸入、または経皮）とii) 用量（曝露期間と濃度）です。用量を調べるために、物質は急性モデルと慢性モデルの両方で試験されます。[ 18 ] 一般的に、物質が癌を引き起こすかどうかを判断するため、および他の形態の毒性を調べるために、異なる一連の実験が行われます。 [ 18 ]

化学物質の毒性に影響を与える要因：[ 13 ]

  • 投与量
    • 大量の単回曝露（急性）と継続的な少量曝露（慢性）の両方が研究されています。
  • 曝露経路
    • 摂取、吸入、または皮膚吸収
  • その他の要因
    • 種
    • 年
    • セックス
    • 健康
    • 環境
    • 個人特性

証拠に基づく毒物学の分野では、毒性学における疑問に答えるために、利用可能な科学的証拠を透明性、一貫性、および客観的に評価することを目指しています。 [ 19 ]化学的、物理的、または生物学的因子が生体および環境に及ぼす悪影響の研究で、そのような影響の防止と改善も含まれます。[ 20 ] 証拠に基づく毒物学は、科学の現状を評価する現在のアプローチの限界についての毒性学コミュニティの懸念に対処する可能性があります。[ 21 ] [ 22 ]これらには、意思決定の透明性、異なるタイプの証拠の統合、および偏りと信頼性の評価に関連する懸念が含まれます。[ 23 ] [ 24 ] [ 25 ]証拠に基づく毒物学は、証拠に基づく実践に向かうより大規模な動きにそのルーツがあります。

試験方法

毒性実験は、 in vivo（動物全体を使用する）、in vitro（単離された細胞または組織での試験）、またはin silico（コンピューターシミュレーション）で実施される場合がある。 [ 26 ]

生体モデル生物

毒性学の典型的な実験ツールは、ヒト以外の動物を用いた試験である。[ 13 ]モデル生物の例としては、小型哺乳類の代わりとなるガレリア・メロネラ[ 27 ]、下等脊椎動物の毒性学を生体内で研究できるゼブラフィッシュ（Danio rerio ） [ 28 ] [ 29 ] 、線虫（ Caenorhabditis elegans ） [ 30 ]などがある。 2014年の時点では、このような動物実験により、生体内で物質がどのように機能するかについて、他の手段では得られない情報が得られている。[ 31 ]毒性試験でのヒト以外の動物の使用は、動物福祉の理由から一部の組織から反対されており、欧州連合における化粧品の試験など、特定の地域では状況に応じて制限または禁止されている。[ 32 ]

試験管内法

動物モデルでの試験は人間への影響を推定する方法として残っていますが、動物実験には倫理的および技術的な懸念があります。[ 33 ]

1950年代後半以来、毒物学の分野では「3R」の理念の下、動物実験の削減または廃止を目指してきました。3Rとは、動物実験の数を必要最小限に減らすこと、苦痛の少ない実験に改良を加えること、そして生体内実験を他の種類の実験に置き換えるか、可能な場合はより単純な生物を使用することです。[ 34 ] [ 35 ]毒物学における代替試験方法の歴史的発展は、ボールズによって出版されています。[ 36 ]

コンピュータモデリングは、代替的なin vitro毒性試験方法の一例であり、化学物質やタンパク質のコンピュータモデルを使用することで、構造活性相関を決定し、重要な機能を持つタンパク質に結合して干渉する可能性のある化学構造を特定することができる。[ 37 ] この作業には、分子モデリングと統計の専門知識と、化学、生物学、毒性学の専門家の判断が必要である。[ 37 ]

2007年、アメリカのNGOである全米科学アカデミーは、「21世紀の毒性試験：ビジョンと戦略」という報告書を発表しました。この報告書は、次のような声明で始まります。「変化は往々にして、過去の歴史を基盤とし、新たな時代への扉を開く極めて重要な出来事を伴う。科学における重要な出来事としては、ペニシリンの発見、DNA二重らせん構造の解明、そしてコンピュータの開発などが挙げられる。…毒性試験はまさにそのような科学的な転換点に近づいており、生物学とバイオテクノロジーの革命を活用できる態勢が整っている。トキシコゲノミクス、バイオインフォマティクス、システム生物学、エピジェネティクス、そして計算毒性学の進歩は、毒性試験を動物実験に基づくシステムから、細胞、細胞株、または細胞成分（できればヒト由来のもの）を用いて生物学的プロセスの変化を評価する、主にin vitro法に基づくシステムへと変革させる可能性がある。」[ 38 ] 2014年時点でも、このビジョンは未だ実現されていませんでした。[ 31 ] [ 39 ]

米国環境保護庁は、 ToxCast プログラム ( CompTox Chemicals Dashboardの一部)で、インシリカモデリングとヒト多能性幹細胞ベースのアッセイを使用して 1,065 種類の化学物質と薬物物質を調査し、化学物質への曝露後の細胞代謝の変化に基づいて生体内で発達する中毒物質を予測しました。 2020年に公開されたこのToxCast_STMデータセットの分析から得られた主な知見は次のとおりです。(1) 1065種類の化学物質のうち19%で発達毒性の予測が得られました。(2) ヒト出生前発達毒性のin vivo動物モデルと比較した場合、アッセイ性能は高い特異度(> 84%)と中程度の感度(< 67%)で79%～82%の精度に達しました。(3) 動物研究にはより厳格な証拠の重み付け要件が適用されたため、感度が向上しました。(4) ToxCastの特定の生化学的標的に対する最も強力な化学物質ヒットの統計的分析により、STM応答との正および負の関連性が明らかになり、標的エンドポイントとその生物学的ドメインのメカニズムの基盤についての洞察が得られました。[ 40 ]

場合によっては、動物実験からの転換が法律や規制によって義務付けられており、欧州連合（EU）は2013年に化粧品の動物実験を禁止した。[ 41 ]

用量反応の複雑さ

ほとんどの化学物質は典型的な用量反応曲線を示します。つまり、低用量（閾値以下）では影響は観察されません。[ 13 ]：80 一部の化学物質は十分な曝露として知られる現象を示します。つまり、少量の曝露で「対照動物よりも成長が速く、全体的な外観と毛並みが良く、腫瘍が少なく、寿命が長くなる」動物が生まれます。[ 42 ] 安全な曝露レベルが明確に定義されていない化学物質もいくつかあります。これらの化学物質は特別な注意を払って取り扱われます。一部の化学物質は体から排出されずに体内に蓄積されるため、生体蓄積の影響を受けます。[ 13 ]：85–90 これらも特別な配慮が必要です。

生物または集団への影響の程度に応じて毒性用量を表すために、いくつかの尺度が一般的に用いられており、中には様々な法律や組織慣習によって明確に定義されているものもあります。具体的には以下のものがあります。

  • LD50またはLD 50 =半数致死量、曝露された集団の50%を殺す量
  • NOEL = 無影響量、効果が見られないことが知られている最高用量
  • NOAEL =無有害作用量、有害作用を示さないことが知られている最高用量
  • PEL = 許容暴露限界、米国OSHA規制で許可されている最高濃度
  • STEL = 短時間暴露限界、通常15～30分間の短時間に許容される最高濃度
  • TWA = 時間加重平均、指定された時間（通常は8時間）における薬剤の濃度の平均量
  • TTC = 毒性懸念閾値の概念[ 43 ]は、タバコの煙の成分などの低レベルの汚染物質に適用されている[ 44 ]

種類

CDCの検査科学部門の業務を説明するパンフレット

医療毒物学は、医師の資格（MD または DO の学位に加え、専門教育と経験） が必要となる分野です。

臨床毒物学は、医師だけでなく、臨床毒物学の修士号を持つ他の医療専門家、すなわち医師助手（医師助手、看護師）、看護師、薬剤師、および医療関連専門家も実践できる分野です。

法医毒物学は、毒物学に加え、分析化学、薬理学、臨床化学といった他の分野も活用し、死亡、中毒、薬物使用に関する医学的または法的調査を支援する分野です。法医毒物学の最大の関心事は、毒物学的調査の法的結果や使用される技術ではなく、結果の取得と解釈です。[ 45 ]

計算毒性学は、環境汚染物質や医薬品などの化学物質による健康への悪影響をよりよく理解し予測するための数学的およびコンピュータベースのモデルを開発する分野です。 [ 46 ] 21世紀の毒性学プロジェクトでは、[ 47 ] [ 48 ] 、ディープニューラルネットワーク、ランダムフォレスト、サポートベクターマシンが最良の予測モデルであると特定され、これらはin vitro実験のパフォーマンスに達することができます。[ 49 ] [ 50 ] [ 51 ] [ 52 ]

職業毒物学は職場における化学物質の危険性に毒物学を応用する学問である。 [ 53 ]

専門職としての毒物学

毒物学者とは、化学物質が生物に有害かどうかを判断するための研究を専門とする科学者または医療従事者です。[ 54 ]毒物学者は、特に人体への中毒について、毒物や毒素の症状、メカニズム、治療法、検出などを分析します。毒物学者には、医療関係者、学術関係者、非営利団体など、様々な種類があります。[ 55 ] [ 56 ]

要件

毒物学者として働くには、毒物学または関連分野（生物学、化学、薬理学、生化学など）の学位を取得すべきである。[ 57 ] [ 54 ] [ 58 ] 毒物学の学士課程では、毒素の化学構成と生化学、生理学、生態学への影響について学ぶ。入門的な生命科学コースを修了した後、学生は通常、実験室に登録し、毒物学の原理を研究やその他の学習に応用する。上級の学生は、製薬業界や法執行機関など、仕事に毒物学の手法を応用する特定の分野に進む。米国毒性学会（SOT）は、毒物学の学士号を提供していない高等教育機関の学部生に、生物学または化学の学位取得を検討するよう推奨している。さらに、SOTは志望の毒物学者に、統計学や数学のコースを受講すること、実験コース、学生の研究プロジェクト、インターンシップを通じて実験室での経験を積むことを勧めている。アメリカ合衆国では、医療毒物学者は救急医療、小児科、内科などの研修医として研修を受け、その後医療毒物学のフェローシップを取得し、最終的にアメリカ医療毒物学会（ACMT）の認定を受けます。[ 59 ]

職務

毒物学者は、学術、非営利、産業分野における研究、製品安全性評価、コンサルティング、公共サービス、法的規制など、多岐にわたる職務を担っています。化学物質の影響を研究・評価するために、毒物学者は綿密に計画された研究と実験を行います。これらの実験は、有害となる可能性のある化学物質の具体的な量や、特定の化学物質を含む製品に近づいたり使用したりすることによる潜在的なリスクを特定するのに役立ちます。研究プロジェクトは、有毒汚染物質が環境に及ぼす影響の評価から、医薬品に含まれる化合物に対するヒトの免疫系の反応の評価まで多岐にわたります。毒物学者の基本的な職務は、化学物質が生物とその周囲に及ぼす影響を明らかにすることですが、具体的な職務は業種や雇用形態によって異なります。例えば、法医学毒物学者は犯罪現場で毒物を探す一方、水生毒物学者は水域の毒性レベルを分析する場合があります。[ 60 ] [ 61 ] [ 62 ]

補償

毒物学分野の給与は、学歴、専門分野、経験など、いくつかの要因に左右されます。米国労働統計局（BLS）は、一般的に毒物学者を含む生物学者の雇用が2008年から2018年の間に21%増加すると予想しています。BLSは、この増加はバイオテクノロジーの研究開発の拡大、そして生物科学分野の基礎研究および医学研究への予算増加による可能性があると指摘しています。[ 63 ]

参照

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さらに読む

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  • Andresen E, Küpper H (2013). 「植物におけるカドミウムの毒性」. Sigel A, Sigel H, Sigel RK (編).カドミウム：毒性から必須元素へ. Metal Ions in Life Sciences. 第11巻. Springer. pp.  395– 413. doi : 10.1007/978-94-007-5179-8_13 . ISBN 978-94-007-5178-1. PMID  23430780 .（サブスクリプションが必要です）
  • Thévenod F, Lee WK (2013). 「カドミウムの毒性と哺乳類臓器への損傷」Sigel A, Sigel H, Sigel RK (編).カドミウム：毒性から必須元素へ. Metal Ions in Life Sciences. 第11巻. Springer. pp.  415– 490. doi : 10.1007/978-94-007-5179-8_14 . ISBN 978-94-007-5178-1. PMID  23430781 .（サブスクリプションが必要です）
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