活性化因子（遺伝学）

転写活性化因子は、遺伝子または遺伝子セットの転写を増加させるタンパク質（転写因子）です。 ^[¹^]活性化因子は遺伝子転写を促進する機能があり、場合によっては遺伝子の転写に必要となるため、遺伝子発現を正に制御すると考えられています。 ^[¹^]^[²^]^[³^]^[⁴^]ほとんどの活性化因子は、エンハンサーまたはプロモーター近位要素に結合するDNA結合タンパク質です。^[¹^]活性化因子が結合するDNA部位は、「活性化因子結合部位」と呼ばれます。^[³^]活性化因子のうち、転写機構全体とタンパク質間相互作用を行う部分は、「活性化領域」または「活性化ドメイン」と呼ばれます。^[¹^]

ほとんどの活性化因子は、プロモーター付近に位置する調節DNA部位に配列特異的に結合し、一般転写機構（ RNAポリメラーゼおよび一般転写因子）とタンパク質間相互作用を形成して、一般転写機構のプロモーターへの結合を促進することによって機能します。^{[ 1 ]}^{[ 2 ]}^{[ 3 ]}^{[ 4 ]}他の活性化因子は、RNAポリメラーゼがプロモーターから遊離してDNAに沿って進むように誘導することで、遺伝子転写を促進します。^{[ 2 ]} RNAポリメラーゼはプロモーターを離れた直後に一時停止することがあります。活性化因子は、これらの「停止した」RNAポリメラーゼが転写を継続できるようにする機能も持っています。^{[ 1 ]}^{[ 2 ]}

活性化因子の活性は調節可能である。一部の活性化因子はアロステリック部位を有し、特定の分子がこの部位に結合した場合にのみ機能し、実質的に活性化因子の活性を活性化する。^{[ 4 ]}活性化因子に対する翻訳後修飾もまた活性を調節することができ、修飾の種類と修飾される活性化因子に応じて活性を増加または減少させる。^{[ 1 ]}

一部の細胞（通常は真核生物）では、複数の活性化因子が結合部位に結合することができ、これらの活性化因子は協力して結合し、相乗的に相互作用する傾向がある。^{[ 1 ]}^{[ 2 ]}

構造

活性化タンパク質は、活性化因子に特異的な DNA 配列に結合するDNA 結合ドメインと、他の分子と相互作用して遺伝子の転写を増加させる働きをする活性化ドメインの 2 つの主なドメインから構成されます。 ^[¹^]活性化 DNA 結合ドメインには、ヘリックス-ターン-ヘリックス、ジンクフィンガー、ロイシンジッパーなど、さまざまな立体構造があります。^[¹^]^[²^]^[³^]これらの DNA 結合ドメインは特定の DNA 配列に特異的であり、活性化因子が特定の遺伝子のみを活性化できるようにします。^[¹^]^[²^]^[³^]活性化ドメインにもさまざまな種類があり、アラニンに富むドメイン、グルタミンに富むドメイン、酸性ドメインなど、ドメインのアミノ酸配列に基づいて分類されます。^[¹^]これらのドメインはそれほど特異的ではなく、さまざまな標的分子と相互作用する傾向があります^。^[¹

活性化因子は、活性化因子自体のオン/オフを切り替えるアロステリック部位を持つこともあります。 ^{[ 4 ]}

作用機序

活性化因子の調節配列への結合

DNA二重らせんの溝には、塩基対の官能基が露出している。 ^{[ 2 ]}このように、DNA配列は、水素結合、イオン結合、疎水性相互作用の可能性のある領域を含む、独特な表面特徴のパターンを形成する。^{[ 2 ]}活性化因子もまた、DNAの官能基と相互作用できる側鎖を持つ独特なアミノ酸配列を有する。^{[ 2 ]}^{[ 3 ]}このように、活性化タンパク質を構成するアミノ酸側鎖のパターンは、結合するように設計された特定のDNA調節配列の表面特徴と相補的となる。^{[ 1 ]}^{[ 2 ]}^{[ 3 ]}活性化タンパク質のアミノ酸とDNAの官能基との間の相補的相互作用は、活性化因子とその調節DNA配列の間に「ぴったり合う」特異性を生み出す。^{[ 2 ]}

ほとんどの活性化因子は二重らせんの主要な溝に結合します。これらの領域は広い傾向があるためです。しかし、マイナーな溝に結合するものもいくつかあります。^{[ 1 ]}^{[ 2 ]}^{[ 3 ]}

活性化因子結合部位はプロモーターの非常に近くに位置する場合もあれば、数十塩基対離れた位置にある場合もある。^{[ 2 ]}^{[ 3 ]}調節配列が遠くに位置する場合、結合した活性化因子がプロモーター部位の転写機構と相互作用するために、DNAはループする（DNAループ）。^{[ 2 ]}^{[ 3 ]}

原核生物では、複数の遺伝子が一緒に転写され（オペロン）、同じ制御配列によって制御されます。^{[ 2 ]}真核生物では、遺伝子は個別に転写される傾向があり、各遺伝子は独自の制御配列によって制御されます。^{[ 2 ]}活性化因子が結合する制御配列は、一般的にプロモーターの上流に見られますが、真核生物では下流やイントロン内にも見られることがあります。^{[ 1 ]}^{[ 2 ]}^{[ 3 ]}

遺伝子転写を増加させる機能

活性化因子が調節配列に結合すると、RNAポリメラーゼの活性が有効になり、遺伝子転写が促進されます。^{[ 1 ]}^{[ 2 ]}^{[ 3 ]}^{[ 4 ]}これは、転写機構をプロモーターにリクルートし、RNAポリメラーゼを活性化して伸長反応を継続させるなど、さまざまなメカニズムによって行われます。^{[ 1 ]}^{[ 2 ]}^{[ 3 ]}^{[ 4 ]}

採用

活性化因子制御遺伝子は、プロモーター領域に必要な転写機構をリクルートするために、制御部位に活性化因子が結合することを必要とする。^{[ 1 ]}^{[ 2 ]}^{[ 3 ]}

RNAポリメラーゼと活性化因子の相互作用は、原核生物ではほとんどが直接的であるのに対し、真核生物では間接的である。^{[ 2 ]}原核生物では、活性化因子はRNAポリメラーゼと直接接触してプロモーターへの結合を助ける傾向がある。^{[ 2 ]}真核生物では、活性化因子は主に他のタンパク質と相互作用し、これらのタンパク質がRNAポリメラーゼと相互作用することになる。^{[ 2 ]}

原核生物

原核生物において、活性化因子によって制御される遺伝子は、RNAポリメラーゼに単独では強く結合できないプロモーターを有する。^{[ 2 ]}^{[ 3 ]}そのため、活性化因子タンパク質はRNAポリメラーゼとプロモーターとの結合を促進する。^{[ 2 ]}^{[ 3 ]}これは様々なメカニズムによって行われる。活性化因子は、RNAポリメラーゼがより効果的に結合できるように、プロモーターをより露出させるためにDNAを曲げることがある。^{[ 3 ]}活性化因子はRNAポリメラーゼと直接接触し、それをプロモーターに固定することもある。^{[ 2 ]}^{[ 3 ]}^{[ 4 ]}

真核生物

真核生物では、活性化因子は遺伝子転写を促進するためにリクルートできる様々な標的分子を持っています。^{[ 1 ]}^{[ 2 ]}転写開始に必要な他の転写因子や補因子もリクルートすることができます。 ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]}

活性化因子は、コアクチベーターと呼ばれる分子をリクルートすることができる。^{[ 1 ]}^{[ 2 ]}これらのコアクチベーター分子は、活性化因子自体の代わりに、クロマチン修飾など、転写を開始するために必要な機能を果たすことができる。^{[ 1 ]}^{[ 2 ]}

真核生物ではDNAははるかに凝縮されているため、活性化因子は、転写機構がプロモーターにアクセスしやすくするために、クロマチンを再構築できるタンパク質をリクルートする傾向がある。^{[ 1 ]}^{[ 2 ]}一部のタンパク質は、プロモーター部位を露出させるためにDNAに沿ってヌクレオソームのレイアウトを再配置する（ ATP依存性クロマチンリモデリング複合体）。^{[ 1 ]}^{[ 2 ]}他のタンパク質は、翻訳後ヒストン修飾を介してヒストンとDNAの結合に影響を与え、ヌクレオソームにしっかりと包まれたDNAを緩める。^{[ 1 ]}^{[ 2 ]}

これらのリクルートされた分子はすべて連携して働き、最終的にRNAポリメラーゼをプロモーター部位にリクルートします。^{[ 1 ]}^{[ 2 ]}

RNAポリメラーゼの放出

活性化因子は、RNAポリメラーゼにプロモーターを越えてDNAに沿って進むようにシグナルを送り、転写を開始させることで、遺伝子転写を促進することができる。^{[ 2 ]} RNAポリメラーゼは転写開始直後に停止することがあり、活性化因子はRNAポリメラーゼをこの「停止」状態から解放する必要がある。^{[ 1 ]}^{[ 2 ]}これらの「停止」したRNAポリメラーゼを解放するメカニズムは複数存在する。活性化因子は、単にRNAポリメラーゼの継続的な動きを誘発するシグナルとして機能する可能性がある。^{[ 2 ]} DNAが凝縮しすぎてRNAポリメラーゼが転写を継続できない場合、活性化因子はDNAを再構成してブロックを除去するタンパク質をリクルートする可能性がある。^{[ 1 ]}^{[ 2 ]}活性化因子はまた、RNAポリメラーゼが転写を継続するために必要な伸長因子のリクルートを促進する可能性がある。^{[ 1 ]}^{[ 2 ]}

活性化因子の規制

活性化因子自体の活性を制御する方法はいくつかあり、活性化因子が適切な時期とレベルで遺伝子転写を刺激するように制御することができます。^{[ 1 ]}活性化因子の活性は、環境刺激やその他の細胞内シグナルに応じて増加または減少します。^{[ 1 ]}

活性化タンパク質の活性化

活性化因子は、遺伝子転写を促進する前に「オン」にされる必要があることが多い。^{[ 2 ]}^{[ 3 ]}^{[ 4 ]}活性化因子の活性は、DNA上の調節部位に結合する活性化因子の能力によって制御される。^{[ 2 ]}^{[ 3 ]}^{[ 4 ]}活性化因子のDNA結合ドメインには活性型と不活性型があり、これらはアロステリックエフェクターと呼ばれる分子が活性化因子のアロステリック部位に結合することによって制御される。^{[ 4 ]}

不活性型の活性化因子は、いかなるアロステリックエフェクターにも結合しない。^{[ 4 ]}不活性状態の活性化因子はDNA中の特定の調節配列に結合することができず、遺伝子の転写に制御効果を及ぼさない。^{[ 4 ]}

アロステリックエフェクターが活性化因子のアロステリック部位に結合すると、DNA結合ドメインの構造変化が起こり、タンパク質がDNAに結合して遺伝子転写が促進される。^{[ 2 ]}^{[ 4 ]}

翻訳後修飾

一部の活性化因子は、細胞内での活性に影響を及ぼす翻訳後修飾を受けることができる。 ^{[ 1 ]}リン酸化、アセチル化、ユビキチン化などのプロセスは、活性化因子の活性を調節することが確認されている。^{[ 1 ]}追加される化学基と活性化因子自体の性質に応じて、翻訳後修飾は活性化因子の活性を増加または減少させる可能性がある。^{[ 1 ]}例えば、アセチル化は、DNA結合親和性の増加などのメカニズムを通じて、一部の活性化因子の活性を増加させることが確認されている。^{[ 1 ]}一方、ユビキチンはタンパク質がそれぞれの機能を果たした後に分解のためにマークするため、ユビキチン化は活性化因子の活性を低下させる。^{[ 1 ]}

シナジー

原核生物では、単独の活性化タンパク質で転写を促進できる。^{[ 2 ]}^{[ 3 ]}真核生物では、通常、複数の活性化タンパク質が結合部位に集まり、転写を促進する複合体を形成する。^{[ 1 ]}^{[ 2 ]}これらの活性化タンパク質は結合部位で協調的に結合し、1つの活性化タンパク質が結合すると、その部位が別の活性化タンパク質（または場合によっては別の転写調節因子）と結合する親和性が増加し、複数の活性化タンパク質がその部位に結合しやすくなる。 ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]}このような場合、活性化タンパク質は相乗的に相互作用し、複数の活性化タンパク質が協調して働くことで得られる転写速度は、活性化タンパク質が個別に働いた場合の相加効果よりもはるかに高くなる。^{[ 1 ]}^{[ 2 ]}

例

マルトース分解の調節

大腸菌におけるマルトースの分解は遺伝子活性化によって制御されている。^[³^]マルトース分解に関与する酵素をコードする遺伝子は、活性化因子の存在下でのみ転写される。^[³^]マルトース酵素の転写を制御する活性化因子は、マルトースが存在しない状態では「オフ」になる。^[³^]不活性型の活性化因子はDNAに結合できず、マルトース遺伝子の転写を促進することができない。^[³^]^[⁴^]

細胞内にマルトースが存在すると、マルトースは活性化タンパク質のアロステリック部位に結合し、活性化因子のDNA結合ドメインの構造変化を引き起こします。^{[ 3 ]}^{[ 4 ]}この構造変化により、活性化因子は特定の調節DNA配列に結合できるようになり、「オン」になります。^{[ 3 ]}^{[ 4 ]}活性化因子が調節部位に結合すると、RNAポリメラーゼがプロモーターに結合して転写が促進され、細胞内に侵入したマルトースを分解するために必要な酵素が生成されます。^{[ 3 ]}

lacオペロンの制御

カタボライト活性化タンパク質（CAP）はcAMP受容体タンパク質（CRP）としても知られ、大腸菌のlacオペロンで転写を活性化します。^[⁵^]環状アデノシン一リン酸（cAMP）はグルコース飢餓時に生成されます。この分子はCAPに結合して構造変化を引き起こし、lacプロモーターに隣接するDNA部位にCAPが結合できるようにするアロステリックエフェクターとして機能します。^[⁵^]次にCAPはRNAポリメラーゼと直接タンパク質間相互作用を行い、RNAポリメラーゼをlacプロモーターにリクルートします。^[⁵^]

参照

参考文献

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