一過性受容体電位チャネル
一過性受容体電位（TRP）イオンチャネル
識別子
シンボルTRP
ファムPF06011
インタープロIPR013555
OPMスーパーファミリー8
OPMタンパク質3j5p
メンブラノーム605
利用可能なタンパク質構造:
PDB  IPR013555 PF06011 ( ECOD ; PDBsum )  
アルファフォールド

一過性受容体電位チャネル（TRPチャネル）は、多くの動物細胞の細胞膜上に主に存在するイオンチャネルのグループです。これらのほとんどは、大きく2つのグループに分類されます。グループ1には、 TRPC（「C」は標準の、TRPV（「V」はバニロイドの）、TRPVL（「VL」はバニロイド様の）、TRPM（「M」はメラスタチンの）、TRPS（「S」はソロメラスタチンの、TRPN（「N」は機械受容体電位Cの）、TRPA（「A」はアンキリンの）が含まれます。グループ2は、 TRPP（「P」は多嚢胞性の）とTRPML（「ML」はムコリピンの）で構成されます。[ 1 ] [ 2 ]酵母チャネルや、動物以外の生物に存在するグループ1とグループ2のチャネルなど、あまり明確に分類されていないTRPチャネルも存在します。[ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]これらのチャネルの多くは、痛み、温度、様々な種類の味、圧力、視覚などの様々な感覚を媒介します。体内で、一部のTRPチャネルは顕微鏡的な温度計のように動作すると考えられており、動物では暑さや寒さを感知するために使用されています。[ 5 ]一部のTRPチャネルは、ニンニク（アリシン）、唐辛子（カプサイシン）、ワサビ（アリルイソチオシアネート）などのスパイスに含まれる分子によって活性化されます。その他は、メントール、樟脳、ペパーミント、清涼剤によって活性化されます。さらに、大麻（THC、CBD、CBN）またはステビアに含まれる分子によって活性化されるものもあります。一部は浸透圧、体積、伸張、振動のセンサーとして機能します。ほとんどのチャネルはシグナリング脂質によって活性化または阻害され、脂質依存性イオンチャネルファミリーに寄与します。[ 6 ] [ 7 ]

これらのイオンチャネルは、ナトリウム、カルシウム、マグネシウムなどの陽イオンに対して比較的非選択的な透過性を持っています。

TRPチャネルは、ショウジョウバエであるショウジョウバエのいわゆる「一過性受容体電位」変異体（trp変異体）系統で最初に発見され、その名が付けられました（下記のショウジョウバエTRPチャネルの歴史を参照）。その後、TRPチャネルは脊椎動物にも発見され、多くの細胞種や組織に普遍的に発現しています。TRPチャネルは四量体で、各プロトマーは細胞内にN末端とC末端を持つ6つの膜貫通ヘリックスで構成されています。哺乳類のTRPチャネルは、様々な刺激によって活性化・制御され、全身に発現しています。

家族

TRP チャネル グループとファミリ。

動物のTRPスーパーファミリーには現在9つのファミリーが提案されており、2つのグループに分けられ、各ファミリーには多数のサブファミリーが含まれています。[ 2 ]グループ1はTRPC、TRPV、TRPVL、TRPA、TRPM、TRPS、およびTRPNで構成され、グループ2にはTRPPとTRPMLが含まれます。これらのグループのどちらにも含まれないTRPYと呼ばれる追加のファミリーがあります。これらのサブファミリーはすべて、6つの膜貫通セグメントを持つ分子感知非選択性カチオンチャネルである点で類似していますが、各サブファミリーは独自であり、互いに構造上の相同性がほとんどありません。この独自性により、TRPチャネルが体全体で持つさまざまな感覚知覚および調節機能が生じます。グループ1とグループ2の違いは、グループ2のTRPPとTRPMLはどちらも、S1膜貫通セグメントとS2膜貫通セグメントの間にはるかに長い細胞外ループを持っていることです。もう一つの特徴は、グループ1のサブファミリーはすべてN末端細胞内アンキリンリピート配列、C末端TRPドメイン配列、またはその両方を含むのに対し、グループ2のサブファミリーはどちらも含まないことです。[ 8 ]以下はサブファミリーのメンバーとそれぞれの簡単な説明です。

TRPA

家族 サブファミリー 既知の分類群[ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]
TRPA TRPA1脊椎動物、節足動物、扁形動物、軟体動物
TRPA様 鞭毛虫類、刺胞動物、線虫、節足動物（甲殻類と多足動物のみ）、軟体動物、棘皮動物
TRPA5 節足動物（甲殻類と昆虫のみ）
痛みがない
発熱
ウォーターウィッチ
HsTRPA 膜翅目昆虫 に特有

TRPAは「アンキリン」の頭文字をとったもので、N末端付近に見られるアンキリン反復配列の多さに由来しています。[ 12 ] TRPAは主に求心性疼痛受容神経線維に存在し、疼痛シグナルの増幅や冷痛過敏症と関連しています。これらのチャネルは、疼痛の機械的受容体であると同時に、イソチオシアネート（マスタードオイルやワサビなどの刺激性化学物質）、カンナビノイド、全身および局所鎮痛薬、シナマルデヒドなど、様々な化学物質によって活性化される化学センサーであることが示されています。[ 13 ]

TRPA1は多様な動物で発現しているが、脊椎動物以外にも多様なTRPAチャネルが存在する。TRPA5、painless、pyrexia、waterwitchはTRPA系統群内の異なる系統枝であり、甲殻類と昆虫でのみ発現していることが証明されている。[ 8 ]一方、HsTRPAはwaterwitchの膜翅目特異的複製として発生した。[ 14 ] TRPA1や他のTRPチャネルと同様に、これらは多くの感覚系においてイオンチャネルとして機能する。TRPAまたはTRPA1様チャネルも系統学的に異なる系統群として様々な種に存在するが、これらはあまりよく理解されていない。[ 10 ]

TRPC

家族 サブファミリー 既知の分類群[ 11 ] [ 15 ] [ 16 ]
TRPC TRPC1脊椎動物
TRPC2
TRPC3
TRPC4
TRPC5
TRPC6
TRPC7
TRP 節足動物
TRPガンマ
トリプル
未知 襟鞭毛虫類、刺胞動物、異体形態動物、冠状動物、線虫

TRPC（Cは「canonical（標準）」の意）は、TRPチャネルの名の由来となったショウジョウバエTRPに最も近いことから名付けられました。TRPCチャネルの系統発生は詳細には解明されていませんが、動物の分類群全体に存在します。TRPC2はマウスでのみ発現することが分かっており、ヒトでは擬似遺伝子と考えられているため、ヒトで発現しているTRPCチャネルは実際には6つしかありません。これは、TRPC2がフェロモンを検知する役割を担っており、マウスはヒトよりもフェロモンを検知する能力が高いことに一部起因しています。TRPCチャネルの変異は、腎臓の巣状分節性糸球体硬化症とともに呼吸器疾患と関連付けられています。 [ 13 ]すべてのTRPCチャネルは、ホスホリパーゼC（PLC）またはジアシルグリセロール（DAG）によって活性化されます。

TRPML

家族 サブファミリー 既知の分類群[ 11 ] [ 17 ]
TRPML 未知 刺胞動物、基底脊椎動物、尾索動物、頭索動物、半索動物、棘皮動物、節足動物、扁形動物、線虫
TRPML1顎のある脊椎動物に特有の
TRPML2
TRPML3

TRPML（MLは「ムコリピン」の略）は、神経発達障害であるムコリピドーシスIVに由来する。ムコリピドーシスIVは、1974年にERバーマンによって乳児の眼の異常に気づいたことで初めて発見された。[ 18 ]これらの異常はすぐに、TRPML1イオンチャネルをコードするMCOLN1遺伝子の変異と関連付けられた。TRPMLはまだ十分に解明されていない。既知の脊椎動物コピーは3種類あり、顎脊椎動物に限られているが、いくつかの例外（例えばアフリカツメガエル）がある。[ 17 ]

TRPM

家族サブファミリー既知の分類群
TRPM アルファ/α（TRPM1、3、6、7を含む） すべての襟鞭毛虫および真後生動物（クマムシ類を除く）
ベータ/β（TRPM2、4、5、8を含む）

TRPM（Mは「メラスタチン」の略）は、良性母斑と悪性母斑（メラノーマ）の比較遺伝子解析中に発見されました。 [ 12 ] TRPMチャネル内の変異は、二次性低カルシウム血症を伴う低マグネシウム血症と関連付けられています。TRPMチャネルは、TRPM8のように、冷感を感知するメカニズムでも知られています。[ 13 ] 比較研究により、TRPMチャネルの機能ドメインと重要なアミノ酸は種を超えて高度に保存されていることが示されています。[ 19 ] [ 10 ] [ 20 ]

系統発生学では、TRPMチャネルはαTRPMとβTRPMという2つの主要な系統群に分かれていることが示されている。[ 10 ] [ 16 ] αTRPMには、脊椎動物のTRPM1、TRPM3、そして「チャンザイム」であるTRPM6とTRPM7、そして唯一の昆虫TRPMチャネルなどが含まれる。βTRPMには、脊椎動物のTRPM2、TRPM4、TRPM5、そしてTRPM8（冷感およびメントールセンサー）などが含まれるが、これらに限定されない。さらに2つの主要な系統群が報告されている。TRPMcは様々な節足動物にのみ存在し、[ 16 ]基底系統群[ 11 ] [ 10 ]は、後に別個のTRPチャネルファミリー（TRPS）であると提唱されている。[ 16 ]

TRPM PZQは、扁形動物に見られるTRPMファミリーのメンバーであり、サナダムシ、住血吸虫、その他の寄生性扁形動物による感染症の治療に使用される薬剤プラジカンテルの主な標的であると考えられます。 [ 21 ]

TRPN

家族 サブファミリー 既知の分類群[ 22 ] [ 11 ]
TRPN TRPN/nompC 板状動物、刺胞動物、線虫、節足動物、軟体動物、環形動物、脊椎動物（有羊膜類を除く）

TRPNは、もともとショウジョウバエ（Drosophila melanogaster）と線虫（Caenorhabditis elegans）において、機械的に作動するイオンチャネルnompCとして記載されました。[ 23 ] [ 22 ] TRPNは、N（「機械受容器電位Cなし」の略）または「nompC」の略で、動物で広く発現していることが知られています（ただし、一部の刺胞動物はより多くのTRPNを発現しています）。また、有羊膜動物では擬遺伝子としてのみ機能していることが注目されています。[ 22 ] [ 11 ] TRPAはアンキリンリピートにちなんで命名されていますが、TRPNチャネルはTRPチャネルの中で最も多くのリピート数（通常約28個）を持つと考えられており、分類群全体で高度に保存されています。[ 22 ]ショウジョウバエのnompCは発見以来、機械感覚（クチクラの機械的刺激や音の検知を含む）と冷痛覚に関与していることが示唆されています。[ 24 ]

TRPP

家族 亜科[ 11 ] [ 25 ] [ 26 ] [ 2 ]既知の分類群[ 27 ] [ 26 ]
TRPP PKD1様 動物（節足動物を除く）
PKD2様 動物
ブリビドス 昆虫

TRPP （Pは「ポリシスチン」）は、これらのチャネルに関連する多発性嚢胞腎にちなんで名付けられました。 [ 12 ]これらのチャネルはPKD（多発性嚢胞腎）イオンチャネルとも呼ばれます。

PKD2類似遺伝子（TRPP2、TRPP3、TRPP5など）は、標準的なTRPチャネルをコードします。PKD1類似遺伝子は、11の膜貫通セグメントを持つはるかに大きなタンパク質をコードしますが、他のTRPチャネルのすべての特徴を備えているわけではありません。しかし、PKD1類似タンパク質の膜貫通セグメントのうち6つはTRPチャネルと高い配列相同性を示しており、他の近縁タンパク質から大きく多様化しただけである可能性を示唆しています。[ 27 ]

昆虫には、冷感感知に関与するブリビドスと呼ばれるTRPPの3番目のサブファミリーがあります。[ 26 ] [ 2 ]

TRPS

TRPS（ソロメラスタチンの略）は、TRPMの姉妹群を形成することから命名されました。TRPSは動物に広く存在しますが、脊椎動物や昆虫（特にその他）には特に存在しません。[ 16 ] TRPSの機能はまだ十分に解明されていませんが、C.エレガンスのTRPS（CED-11）はアポトーシスに関与するカルシウムチャネルであることが知られています。[ 28 ]

TRPV

家族 サブファミリー 既知の分類群[ 11 ] [ 29 ]
TRPV 南中市板状動物、刺胞動物、線虫、環形動物、軟体動物、節足動物（クモ類は除く）
非アクティブ
TRPV1脊椎動物に特有の
TRPV2
TRPV3
TRPV4
TRPV5
TRPV6

TRPV（Vは「バニロイド」の意）は、もともと線虫Caenorhabditis elegansで発見され、これらのチャネルの一部を活性化するバニロイド化学物質にちなんで名付けられました。[ 25 ] [ 30 ]これらのチャネルは、カプサイシン（TRPV1アゴニスト）などの分子との関連性で有名になりました。 [ 13 ] 既知の6つの脊椎動物パラログに加えて、下口動物以外に2つの主要なクレード、nanchungとIavが知られています。これらのクレードのメカニズム研究は主にショウジョウバエに限定されていましたが、系統解析により、板状動物、環形動物、刺胞動物、軟体動物、その他の節足動物由来の多くの遺伝子がこれらのクレードに含まれることが示されています。[ 11 ] [ 31 ] [ 32 ] TRPVチャネルは原生生物でも発見されています。[ 11 ]

TRPVL

TRPVLはTRPVの姉妹系統であると提唱されており、刺胞動物のNematostella vectensisとHydra magnipapillata、および環形動物のCapitella teletaに限定されている。[ 11 ]これらのチャネルについてはほとんど知られていない。

トルピー

TRPY（Yは「酵母」の意）は、哺乳類細胞におけるリソソームの機能的等価物である酵母液胞に高度に局在し、液胞浸透圧の機械センサーとして機能します。パッチクランプ法と高浸透圧刺激により、TRPYが細胞内カルシウム放出に関与していることが示されました。[ 33 ]系統解析により、TRPY1は他の後生動物のTRPグループ1および2とは関連がなく、後生動物と真菌の分岐後に進化したと考えられています。[ 8 ]また、TRPYはTRPPとより近縁であると示唆する研究もあります。[ 34 ]

構造

TRPチャネルは、細胞内にN末端とC末端を持つ6つの膜貫通ヘリックス（S1-S6）で構成されています。哺乳類TRPチャネルは、リン酸化、Gタンパク質受容体カップリング、リガンドゲーティング、ユビキチン化といった多くの転写後メカニズムを含む、多様な刺激によって活性化および制御されます。これらの受容体はほぼすべての細胞種に存在し、主に細胞膜および細胞小器官の膜に局在し、イオンの流入を調節します。

ほとんどのTRPチャネルは、完全に機能する場合、ホモ四量体またはヘテロ四量体を形成する。イオン選択性フィルターである細孔は、四量体タンパク質中のpループの複雑な組み合わせによって形成され、これらのpループはS5膜貫通セグメントとS6膜貫通セグメントの間の細胞外ドメインに位置する。ほとんどの陽イオンチャネルと同様に、TRPチャネルは細孔内に負に帯電した残基を有し、正に帯電したイオンを引き寄せる。[ 35 ]

グループ1の特徴

このグループの各チャネルは構造的に独特であり、それがTRPチャネルの多様な機能に寄与している。しかしながら、他のグループと区別する共通点もいくつか存在する。細胞内N末端から始まるアンキリンリピートは、膜アンカーやその他のタンパク質相互作用を助ける様々な長さを持つ（TRPMを除く）。C末端のS6のすぐ後には、ゲート制御やチャネルの多量体化に関与する高度に保存されたTRPドメイン（TRPAを除く）が存在する。TRPM7やM8のαキナーゼドメインなど、他のC末端修飾もこのグループで確認されている。[ 8 ] [ 13 ] [ 12 ]

グループ2の特徴

グループ2の最も顕著な特徴は、S1膜貫通セグメントとS2膜貫通セグメントの間の細胞外距離が長いことである。グループ2のメンバーは、アンクリンリピートとTRPドメインも欠いている。しかしながら、C末端側に小胞体（ER）保持配列を持つことが示されており、ERとの相互作用の可能性を示唆している。[ 8 ] [ 13 ] [ 12 ]

関数

TRPチャネルは、その多くが分布する細胞膜において、イオン進入の駆動力とCa 2+およびMg 2+の輸送機構を調節する。TRPは他のタンパク質と重要な相互作用をし、しばしばシグナル伝達複合体を形成するが、その正確な経路は不明である。 [ 36 ] TRPチャネルは、ショウジョウバエのtrp変異株で最初に発見された。[ 37 ]これは光刺激​​に反応して電位が一時的に上昇することから、一過性受容体電位チャネルと名付けられた。[ 38 ] TRPMLチャネルは細胞内カルシウム放出チャネルとして機能し、細胞小器官の調節に重要な役割を果たしている。[ 36 ]重要なのは、これらのチャネルの多くが、痛み、温度、さまざまな種類の味覚、圧力、視覚などのさまざまな感覚を媒介することです。体内で、いくつかのTRPチャネルは顕微鏡的な温度計のように動作すると考えられており、動物では熱さや冷たさを感知するために使用されています。TRPは、浸透圧、体積、伸張、振動のセンサーとして機能します。 TRPは感覚シグナル伝達において複雑で多次元的な役割を果たすことが知られています。多くのTRPは細胞内カルシウム放出チャネルとして機能します。TRPチャネルの種類によって、選択性が異なる陽イオンがあります。これらのチャネルが活性化されると、イオンの流入によって細胞膜両側のイオン濃度が変化し、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）経路、トランスフォーミング成長因子（TGF）-βシグナル伝達経路、核因子κB（NF-κB）経路、AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）経路などの下流シグナル伝達経路に影響を与えます。[ 39 ]

痛みと温度の感覚

TRPイオンチャネルは、体性感覚痛覚受容器でエネルギーを活動電位に変換する。[ 40 ] 熱TRPチャネルには、温度感覚を担うC末端ドメインがあり、リガンド調節過程に結びついた温度刺激を感知できる特定の交換可能な領域がある。[ 41 ] ほとんどのTRPチャネルは温度変化によって調節されるが、温度感覚に重要な役割を果たすものもある。少なくとも6種類の異なる熱TRPチャネルがあり、それぞれが異なる役割を果たしている。例えば、TRPM8は冷たさを感知するメカニズムに関係し、TRPV1とTRPM3は熱や炎症の感覚に寄与し、TRPA1は感覚伝達、痛覚、炎症、酸化ストレスなどの多くのシグナル伝達経路を促進する。[ 40 ] TRPA1を活性化する特定の化合物は、実験的に痛みや熱の感覚を引き起こすことが示されている。また、さまざまな臨床疾患において内因性物質によってTRPA1が長期間活性化されると慢性疼痛が誘発されることも報告されている。 TRPA1チャネルの阻害は、神経損傷後の機械的疼痛感覚の軽減にもつながることが示されています。[ 39 ]損傷によってシュワン細胞にマクロファージが集積すると、活性化マクロファージから放出されたROSがTRPA1を標的として活性化し、NADPHオキシダーゼ1依存性のH2O2放出を誘導します。この持続的なH2O2放出は、損傷神経へのマクロファージ浸潤を維持するという機能と、傍分泌シグナル伝達を介して貪食された痛覚受容体におけるTRPA1を活性化するという機能の2つを有しています。ナトリウムイオンとカルシウムイオンの流入は、痛覚神経終末の脱分極を引き起こし、伝播する痛覚性疼痛シグナルを発生させ、機械的痛覚の維持をもたらします。[ 42 ]

味

TRPM5は、II型味覚受容体細胞のシグナル経路を調節することによって、甘味、苦味、うま味の味覚シグナル伝達に関与している。[ 43 ] TRPM5はステビア植物に含まれる甘味配糖体によって活性化される。

他にもいくつかの TRP チャネルが、味蕾とは独立した口腔内の感覚神経終末を介した化学感覚において重要な役割を果たしています。TRPA1 はマスタードオイル (アリルイソチオシアネート)、ワサビ、シナモンに反応し、TRPA1 と TRPV1 はニンニク (アリシン) に反応し、TRPV1 はトウガラシ (カプサイシン) に反応し、TRPM8 はメントール、樟脳、ペパーミント、清涼剤によって活性化され、TRPV2 はマリファナに含まれる分子 ( THC、CBD、CBN ) によって活性化されます。

昆虫の視覚におけるTRP様チャネル

図1. Periplaneta americana光受容体における光活性化TRPLチャネル。A：4秒間の明るい光パルス（水平バー）によってTRPLチャネルを流れる典型的な電流。B：TRPLチャネルの光誘導活性化に対する光受容体膜電位応答。同じ細胞のデータを示す。

trp遺伝子の機能的コピーを欠損するtrp変異体ショウジョウバエは、光に対して一過性の反応を示すのに対し、野生型のショウジョウバエは光に反応して持続的な光受容細胞の活動を示す。 [ 37 ] TRPチャネルの遠縁のアイソフォームであるTRP様チャネル（TRPL）は、後にショウジョウバエの光受容体で同定され、TRPタンパク質よりも約10～20倍低いレベルで発現している。その後、変異体ショウジョウバエであるtrplが単離された。構造上の違いに加え、TRPチャネルとTRPLチャネルは陽イオン透過性と薬理学的特性が異なる。

TRP/TRPLチャネルは、昆虫の光受容体細胞膜の脱分極を担う唯一のチャネルです。これらのチャネルが開くと、ナトリウムとカルシウムが濃度勾配に沿って細胞内に流入し、膜の脱分極を引き起こします。光強度の変化は、開いているTRP/TRPLチャネルの総数、ひいては膜の脱分極の程度に影響を与えます。これらの段階的な電圧応答は、網膜の二次ニューロンと光受容体のシナプスに伝播し、さらに脳へと伝わります。

昆虫の光受容機構は哺乳類のそれとは大きく異なることに留意することが重要です。哺乳類の光受容体におけるロドプシンの励起は、受容体膜の過分極を引き起こしますが、昆虫の眼のように脱分極を引き起こすことはありません。ショウジョウバエ、そしておそらく他の昆虫においても、ホスホリパーゼC（PLC）を介したシグナル伝達カスケードが、ロドプシンの光励起とTRP/TRPLチャネルの開口を結び付けています。これらのチャネルの活性化因子として、ホスファチジルイノシトール-4,5-ビスリン酸（PIP 2）や多価不飽和脂肪酸（PUFA）などが数多く知られていましたが、PLCとTRP/TRPLチャネル間の化学結合を媒介する重要な因子は、最近まで謎のままでした。 PLCカスケードの脂質産物であるジアシルグリセロール（DAG）がジアシルグリセロールリパーゼという酵素によって分解されると、TRPチャネルを活性化できるPUFAが生成され、光に反応して膜の脱分極が開始されることがわかりました。[ 44 ] TRPチャネル活性化のこのメカニズムは、これらのチャネルがさまざまな機能を果たす他の細胞型でもよく保存されている可能性があります。

臨床的意義

TRPの変異は、神経変性疾患、骨格異形成、腎臓疾患に関連していることが報告されており[ 36 ]、癌においても重要な役割を果たす可能性がある。TRPは重要な治療標的となる可能性がある。TRPV1、TRPV2、TRPV3、TRPM8の温度受容器としての役割、およびTRPV4とTRPA1の機械受容器としての役割には、臨床的に大きな意義がある。慢性疼痛の軽減は、温熱、化学、機械感覚に関与するイオンチャネルを標的として刺激に対する感受性を低下させることで可能となる可能性がある。[ 45 ] 例えば、TRPV1アゴニストの使用は、特にTRPV1が高発現している膵臓組織において、TRPV1での痛覚を阻害する可能性がある。 [ 46 ]唐辛子に含まれるTRPV1アゴニストのカプサイシンは、神経障害性疼痛を軽減することが示唆されている。[ 36 ] TRPV1アゴニストはTRPV1での痛覚を阻害する 。

がんにおける役割

TRPタンパク質の発現の変化は、TRPV1、TRPV6、TRPC1、TRPC6、TRPM4、TRPM5、TRPM8で報告されているように、しばしば腫瘍形成につながります。 [ 46 ] TRPV1とTRPV2は乳がんに関与していることが示唆されています。乳がん患者の小胞体またはゴルジ体および/またはこれらの構造を取り囲む凝集体におけるTRPV1の発現は、生存率を低下させます。[ 47 ]

TRPMファミリーのイオンチャネルは特に前立腺癌と関連しており、TRPM2（およびその長鎖非コードRNAであるTRPM2-AS）、TRPM4、TRPM8は前立腺癌で過剰発現し、より悪性度の高い転帰を伴います。[ 48 ] TRPM3は、明細胞腎細胞癌で増殖とオートファジーを促進することが示されており、 [ 49 ] TRPM4はびまん性大細胞型B細胞リンパ腫で過剰発現し、生存率の低下と関連しています。[ 50 ] TRPM5は悪性黒色腫で発癌性があります。[ 51 ]

TRPチャネルは、乳がんにおける化学療法抵抗性の調節において中心的な役割を果たしている。 [ 52 ] TRPA1やTRPC5などのTRPチャネルは、がん治療中の薬剤抵抗性と密接に関連している。TRPC5を介した高Ca2 +流入は、転写因子NFATC3（活性化T細胞核因子、細胞質3）を活性化し、p-糖タンパク質（p-gp）の転写を誘導する。p-gpの過剰発現は、化学療法剤を含む様々な異物を細胞内から除去する能動的な排出ポンプとして機能するため、がん細胞における化学療法抵抗性の主要因子として広く認識されている。 [ 52 ]

TRPC5を介した化学療法抵抗性：
  1. TRPC5の過剰発現は転写因子NFATC3のCa 2+シグナル伝達経路を活性化し、p-gpの過剰発現につながる。さらに、過剰発現したp-gpはドキソルビシンなどの化学療法薬を排出し、化学療法抵抗性を誘発する。
  2. TRPC5を過剰発現する化学療法抵抗性乳癌細胞は、細胞外小胞（EV）を介してチャネルユニットを化学療法感受性受容細胞に伝達し、これらの細胞でTRPC5を介した化学療法抵抗性を発達させる。[ 52 ]

対照的に、TRPV1やTRPV2などの他のTRPチャネルは、特定の化学療法剤の抗腫瘍効果を増強することが実証されており、TRPV2はトリプルネガティブ乳がんの潜在的なバイオマーカーおよび治療標的である。[ 52 ]

炎症反応における役割

TLR4を介した経路に加えて、一過性受容体電位イオンチャネルファミリーの特定のメンバーはLPSを認識します。LPSを介したTRPA1の活性化はマウス[ 53 ]とショウジョウバエ[ 54 ]で示されました。高濃度では、LPSはTRPV1、TRPM3、そしてある程度TRPM8など、感覚TRPチャネルファミリーの他のメンバーも活性化します。[ 55 ] LPSは上皮細胞上のTRPV4によって認識されます。LPSによるTRPV4の活性化は、殺菌効果を持つ一酸化窒素産生を誘導するために必要かつ十分でした。[ 56 ]

ショウジョウバエTRPチャネルの歴史

ショウジョウバエにおける最初のTRP変異体は、1969年にコーセンズとマニングによって「ショウジョウバエの変異体で、低周囲光下のT字型迷路では光走性陽性の挙動を示すものの、視覚障害を有し、盲目のような挙動を示す」と初めて記載されました。また、光受容体の光に対する異常な電気網膜電図反応は、「野生型」のように持続的ではなく一過性でした。[ 37 ]その後、ウィリアム・パクのグループのポスドク研究員であったバルーク・ミンケによって研究され、ERGにおける挙動にちなんでTRPと命名されました。[ 57 ]変異タンパク質の正体は、1989年にジェラルド・ルービンの研究グループの博士研究員クレイグ・モンテルによってクローン化されるまで不明でした。モンテルは、当時知られていたチャネルとの予測される構造的関係に注目し[ 38 ]、1992年にロジャー・ハーディとバルーク・ミンケは、それが光刺激に反応して開くイオンチャネルであるという証拠を示しました。[ 58 ] TRPLチャネルは、1992年にレナード・ケリーの研究グループによってクローン化され、特徴付けられました。[ 59 ] 2013年、モンテルと彼の研究グループは、TRPL（TRP様）カチオンチャネルが味覚受容体ニューロンの味覚物質の直接的な標的であり、可逆的にダウンレギュレーションできることを発見しました。[ 60 ]

参照

参考文献

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