チューブリン
チューブリン
ATP型kif1a頭部-微小管複合体構造
識別子
シンボルチューブリン
ファムPF00091
ファム一族CL0442
インタープロIPR003008
プロサイトPDOC00201
SCOP21タブ/スコープ/ SUPFAM
利用可能なタンパク質構造:
PDB  IPR003008 PF00091 ( ECOD ; PDBsum )  
アルファフォールド

分子生物学におけるチューブリンは、球状タンパク質のチューブリンタンパク質スーパーファミリー、またはそのスーパーファミリーのメンバータンパク質のいずれかを指す。α-チューブリンとβ-チューブリンは重合して微小管を形成し、真核生物の細胞骨格の主要構成要素となる。[ 1 ]チューブリンは1968年に毛利秀夫によって発見され命名された。[ 2 ]微小管は、有糸分裂を含む多くの重要な細胞プロセスで機能する。チューブリン結合薬は、DNAの分離、ひいては細胞分裂に必要な微小管の動態を阻害することで癌細胞を死滅させる。

真核生物にはチューブリンスーパーファミリーに属する6つの分子が存在するが、全ての種に全ての分子が存在するわけではない。[ 3 ] [ 4 ] αチューブリンとβチューブリンの質量はどちらも約50 kDaであり、アクチン（質量約42 kDa）とほぼ同程度である。一方、チューブリンポリマー（微小管）は円筒形であるため、アクチンフィラメントよりもはるかに大きくなる傾向がある。

チューブリンは長い間、真核生物に特有のタンパク質であると考えられていました。しかし近年、いくつかの原核生物タンパク質がチューブリンと関連していることが示されました。[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]

キャラクター設定

チューブリンは、進化的に保存されたチューブリン/FtsZ ファミリー、GTPaseタンパク質ドメインによって特徴付けられます。

このGTPaseタンパク質ドメインは、すべての真核生物のチューブリン鎖[ 9 ]、細菌タンパク質TubZ [ 8 ] 、古細菌タンパク質CetZ [ 10 ]、および細菌と古細菌に広く存在するFtsZタンパク質ファミリー[ 5 ] [ 11 ]に見られます。

関数

微小管

チューブリンと微小管のメトリクスのインフォグラフィック
チューブリンと微小管の指標[ 12 ]

α-チューブリンとβ-チューブリンは重合して動的な微小管を形成する。真核生物において、微小管は細胞骨格の主要構成要素であり、構造的支持、細胞内輸送、DNA分離など、多くのプロセスで機能する。

細菌の5本原繊維からなる微小管（左；BtubAは濃い青、BtubBは水色）と真核生物の13本原繊維からなる微小管（右；α-チューブリンは白、β-チューブリンは黒）の構造の比較。継ぎ目と開始ヘリックス（開始ヘリックス）はそれぞれ緑と赤で示されている。[ 13 ]

微小管はα-チューブリンとβ-チューブリンの二量体から構成されています。これらのサブユニットは弱酸性で、等電点は5.2～5.8です。[ 14 ]それぞれの分子量は約50 kDaです。[ 15 ]

微小管を形成するために、α-チューブリンとβ-チューブリンの二量体はGTPに結合し、GTP結合状態のまま微小管の（+）端に集合する。[ 16 ] β-チューブリンサブユニットは微小管のプラス端に露出し、α-チューブリンサブユニットはマイナス端に露出している。二量体が微小管に組み込まれた後、β-チューブリンサブユニットに結合したGTP分子は、微小管プロトフィラメントに沿った二量体間接触により、最終的にGDPに加水分解される。[ 17 ] α-チューブリンサブユニットに結合したGTP分子は、このプロセス全体を通して加水分解されない。チューブリン二量体のβ-チューブリンメンバーがGTPまたはGDPのどちらに結合しているかは、微小管内での二量体の安定性に影響を与える。 GTP に結合した二量体は微小管に組み立てられる傾向があり、GDP に結合した二量体は分解される傾向があるため、この GTP サイクルは微小管の 動的不安定性に不可欠です。

細菌の微小管

α-チューブリンとβ-チューブリンの相同体は、プロステコバクター属細菌で同定されている。[ 6 ] これらは細菌のチューブリンであることを識別するため、BtubAとBtubBと命名されている。どちらもα-チューブリンとβ-チューブリンの両方に相同性を示す。 [ 18 ]真核生物のチューブリンと構造的に非常に類似しているが、シャペロンフリーのフォールディングや弱い二量体形成など、いくつかの独特な特徴を持つ。 [ 19 ]極低温電子顕微鏡法では、BtubA/Bが生体内で微小管を形成することが示され、これらの微小管は通常13本のプロトフィラメントを含む真核生物の微小管とは対照的に、わずか5本のプロトフィラメントで構成されていることが示唆された。[ 13 ]その後の試験管内研究では、BtubA/Bが4本鎖の「ミニ微小管」を形成することが示された。[ 20 ]

DNA分離

細胞分裂

原核生物の分裂

FtsZはほぼ全ての細菌および古細菌に存在し、細胞分裂において機能する。分裂中の細胞の中央にあるリングに局在し、細胞膜を収縮させて細胞を挟み込み、2つの娘細胞を生み出すタンパク質群であるディビソームの他の構成要素をリクルートする。FtsZはin vitroにおいてチューブ、シート、リング状に重合することができ、in vivoにおいては動的フィラメントを形成する。

TubZは、細菌細胞分裂中に低コピー数のプラスミドを分離する機能を持つ。このタンパク質はチューブリン相同遺伝子としては異例の構造を形成し、2本のらせん状のフィラメントが互いに巻き付いている。[ 21 ]これは、無関係のプラスミド分配タンパク質ParMが類似の構造を示すことから、この役割に最適な構造を反映している可能性がある。 [ 22 ]

細胞の形状

CetZは多形性ハロアーキアにおける細胞形態変化に機能する。Haloferax volcaniiにおいて、CetZは板状の細胞形態から遊泳運動を示す桿体状の細胞形態への分化に必要な動的な細胞骨格構造を形成する。[ 10 ]

種類

真核生物

チューブリン スーパーファミリーには 6 つのファミリー (アルファ (α)、ベータ (β)、ガンマ (γ)、デルタ (δ)、イプシロン (ε)、およびゼータ (ζ) チューブリン) が含まれます。[ 23 ]

α-チューブリン

ヒトα-チューブリンのサブタイプには以下が含まれます。

β-チューブリン

テトラヒメナ属のβ-チューブリン

ヒトチューブリンに結合することが知られているすべての薬剤はβ-チューブリンに結合します。[ 24 ]これらにはパクリタキセル、コルヒチン、ビンカアルカロイドが含まれ、それぞれβ-チューブリン上に異なる結合部位を持っています。[ 24 ]

さらに、いくつかの抗蠕虫薬は、高等真核生物よりも蠕虫のβ-チューブリンのコルヒチン部位を優先的に標的とする。メベンダゾールはヒトおよびショウジョウバエのβ-チューブリンに対して依然としてある程度の結合親和性を保持しているが、 [ 25 ]アルベンダゾールは蠕虫およびその他の下等真核生物のβ-チューブリンにほぼ独占的に結合する。[ 26 ] [ 27 ]

クラスIII β-チューブリンは、ニューロンにのみ発現する微小管要素であり[ 28 ]、神経組織中のニューロンに特異的な識別子として広く用いられています。他のβ-チューブリンアイソタイプと比較して、コルヒチンとの結合速度ははるかに遅いです[ 29 ] 。

β1-チューブリンは、クラスVI β-チューブリンとも呼ばれ、[ 30 ]アミノ酸配列レベルで最も多様性に富んでいます。[ 31 ]ヒトでは巨核球と血小板にのみ発現しており、血小板の形成に重要な役割を果たしているようです。[ 31 ]クラスVI β-チューブリンが哺乳類細胞で発現すると、微小管ネットワークの破壊、微小管断片の形成を引き起こし、最終的には巨核球や血小板に存在する辺縁バンドのような構造を引き起こす可能性があります。[ 32 ]

カタニンはβ-チューブリンサブユニットで微小管を切断するタンパク質複合体であり、ニューロンや高等植物における迅速な微小管輸送に必要である。[ 33 ]

ヒトβ-チューブリンのサブタイプには以下が含まれます。

γ-チューブリン

Γ-チューブリン環複合体（γ-TuRC）

チューブリンファミリーのもうひとつのメンバーであるγ-チューブリンは、微小管の核形成と極性配向に重要である。γ-チューブリンは、微小管の核形成が最も豊富である領域である中心体と紡錘体極体に主に存在する。これらの器官では、いくつかのγ-チューブリンと他のタンパク質分子が、 γ-チューブリンリング複合体（γ-TuRC）として知られる複合体中に存在し、これは化学的に微小管の（+）末端を模倣し、それによって微小管が結合することを可能にする。γ-チューブリンは、二量体として、および二量体とγTuRCの中間のサイズであるγ-チューブリン小複合体（γTuSC）の一部として単離されている。γ-チューブリンは、微小管の核形成の最もよく理解されているメカニズムであるが、いくつかの研究では、正しい発現を阻害した変異およびRNAi研究によって示されるように、特定の細胞はγ-チューブリンの不在に適応できる可能性があることが示唆されている。 γ-チューブリンは、微小管を核形成して組織化するγ-TuRCを形成するほか、束や網目構造を形成するフィラメントに重合することができる。[ 34 ]

ヒトγ-チューブリンのサブタイプには以下が含まれます。

γ-チューブリン環複合体のメンバー:

δ-チューブリンとε-チューブリン

デルタ (δ) チューブリンとイプシロン (ε) チューブリンは中心小体に局在することがわかっており、中心小体の構造と機能に役割を果たしている可能性がありますが、どちらも α 型や β 型ほど十分に研究されていません。

ヒトのδ-チューブリン遺伝子とε-チューブリン遺伝子には以下が含まれます。

  • δ-チューブリン：TUBD1
  • ε-チューブリン：TUBE1

ζ-チューブリン

ζ-チューブリン（IPR004058）は多くの真核生物に存在するが、胎盤哺乳類を含む他の生物には存在しない。多繊毛上皮細胞の中心小体の基底足構造と関連することが示されている。[ 4 ]

原核生物

BtubA/B

BtubA ( Q8GCC5 ) と BtubB ( Q8GCC1 ) は、ヴェルコミクロビオタ属プロステコバクターのいくつかの細菌種に見られる。[ 6 ]真核生物のチューブリンとの進化的関係は不明であるが、真核生物の系統から水平遺伝子伝播によって派生した可能性がある。[ 19 ] [ 18 ]他の細菌相同遺伝子と比較して、これらは真核生物のチューブリンに非常に類似している。組み立てられた構造において、BtubBはα-チューブリンのように、BtubAはβ-チューブリンのように機能する。[ 35 ]

フツZ

多くの細菌および広古細菌細胞は、二分裂にFtsZを利用しています。細菌の共生に由来する細胞小器官であるすべての葉緑体と一部のミトコンドリアもFtsZを利用しています。 [ 36 ]これは、最初に同定された原核生物の細胞骨格タンパク質でした。

タブZ

TubZ（Q8KNP3 ; pBt156）はバチルス・チューリンゲンシスにおいてプラスミド維持に必須であることが同定された。[ 8 ] TubZはTubR（ Q8KNP2 ; pBt157）と呼ばれるDNA結合タンパク質に結合してプラスミドを引き寄せる。[ 37 ]

セトZ

CetZ（D4GVD7 ）は、メタンミクロビアとハロバクテリアの広古細菌系統に存在し、細胞形態の分化に機能する。[ 10 ]

ファージチューブリン

フィクズライクウイルス属のファージ、およびセラチア属ファージPCH45は、殻タンパク質（Q8SDA8 ）を用いて、ファージ核と呼ばれる核様構造を形成します。この構造はDNAだけでなく、複製・転写機構も包んでいます。ファージ核は、制限酵素やタイプI CRISPR -Casシステムなどの宿主防御機構からファージDNAを保護します。PhuZ （B3FK34）やgp187など様々な名称で知られる紡錘体形成チューブリンが、細胞内の核の中心に位置しています。[ 38 ] [ 39 ]

「オディナーキオータ」チューブリン

熱水性生物「オディンアーキオータ」由来のアスガルド古細菌チューブリン（OdinTubulin）は、真のチューブリンとして同定された。OdinTubulinは真核生物の微小管に最も類似したプロトマーとプロトフィラメントを形成するが、 FtsZに類似したリング構造を形成することから、OdinTubulinはFtsZと微小管形成チューブリンの中間の進化段階にある可能性が示唆される。 [ 40 ]

薬理学

チューブリンは、ビンブラスチンやビンクリスチン[ 41 ] [ 42 ] [ 43 ]、パクリタキセル[ 44 ] [ 45 ]などの抗癌剤の標的である。[ 46 ]抗虫薬のメベンダゾールとアルベンダゾール、そして抗痛風薬のコルヒチンはチューブリンに結合し、微小管形成を阻害する。前者は最終的に虫の細胞死につながるが、後者はヒトにおいて好中球の運動性を停止させ、炎症を軽減する。抗真菌薬のグリセオフルビンは微小管形成を標的とし、癌治療に応用されている。

翻訳後修飾

微小管に組み込まれると、チューブリンは多数の翻訳後修飾を蓄積しますが、その多くはこれらのタンパク質に特有のものです。これらの修飾には、脱チロシン化、アセチル化、ポリグルタミル化、ポリグリシル化、リン酸化、ユビキチン化、SUMO化、パルミトイル化などが含まれます。チューブリンはまた、例えば急性細胞傷害時には酸化修飾や凝集を受けやすい傾向があります。[ 47 ]

現在、いくつかの微小管で行われるアセチル化、特にα-チューブリンN-アセチルトランスフェラーゼ（ATAT1）によるアセチル化については多くの科学的調査が行われており、多くの生物学的機能や分子的機能において重要な役割を果たしていることが実証されており、そのため、多くのヒト疾患、特に神経疾患にも関連しています。

参照

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