ウロキナーゼ
| 臨床データ | |
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| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| ATCコード | |
| 識別子 | |
| CAS番号 |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニイ | |
| ケッグ |
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| チェムブル | |
| 化学および物理データ | |
| 式 | C 1376 H 2145 N 383 O 406 S 18 |
| モル質量 | 31 126 .65 g·mol −1 |
 北 はい （これは何ですか？）（確認） | |
ウロキナーゼは、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子（uPA）としても知られ、ヒトおよび他の動物に存在するセリンプロテアーゼである。ヒトのウロキナーゼタンパク質は、1947年にマクファーレンとピリングによって発見されたが、命名されていなかった。 [ 5 ]ウロキナーゼはもともとヒトの尿から単離され、血液および多くの組織の細胞外マトリックスにも存在する。この酵素の主な生理学的基質はプラスミノーゲンであり、これはセリンプロテアーゼプラスミンの不活性型（チモーゲン）である。プラスミンが活性化されると、生理学的環境に依存して、血栓溶解または細胞外マトリックス分解に関与するタンパク質分解カスケードが誘発される。このカスケードは、血管疾患および癌の進行に関与していた。[ 6 ]
ウロキナーゼはヒトではPLAU遺伝子によってコードされており、これは「プラスミノーゲン活性化因子、ウロキナーゼ」の略称である。[ 7 ]同じ記号が他の動物種におけるこの遺伝子を表す。
関数
PLAU遺伝子は、細胞外マトリックスの分解に関与するセリンプロテアーゼ（EC 3.4.21.73）をコードしており、腫瘍細胞の遊走および増殖にも関与している可能性がある。この遺伝子の特異的多型は、晩発性アルツハイマー病およびフィブリン結合親和性の低下と関連している可能性がある。この遺伝子によってコードされるタンパク質は、プラスミノーゲン中のArg-Val結合を特異的に切断することにより、プラスミノーゲンをプラスミンに変換する。この遺伝子のプロタンパク質は、プラスミンによってLys-Ile結合で切断され、アミノ末端A鎖と触媒活性のあるカルボキシ末端B鎖が単一のジスルフィド結合で結合した2本鎖誘導体を形成する。この2本鎖誘導体は、HMW-uPA（高分子量uPA）とも呼ばれる。 HMW-uPAは、A鎖が短鎖A（A1）とアミノ末端フラグメントに切断されることにより、LMW-uPA（低分子量uPA）へとさらに加工される。LMW-uPAはタンパク質分解活性を有するが、uPA受容体には結合しない。[ 8 ]
構造
ウロキナーゼは411残基からなるタンパク質で、3つのドメインから構成されています。セリンプロテアーゼドメイン（残基159～411）、クリングルドメイン（残基50～131）、およびEGF様ドメイン（残基1～49）です。クリングルドメインとセリンプロテアーゼドメインは、ドメイン間リンカーまたは連結ペプチド（残基132～158）によって連結されています。ウロキナーゼは、酵素前駆体（プロウロキナーゼまたは単鎖ウロキナーゼ）として合成され、Lys158とIle159の間のタンパク質分解によって活性化されます。結果として生じる2つの鎖は、 Cys148とCys279の間のジスルフィド結合によって保持されます。[ 9 ]
哺乳類システムと比較して、ゼブラフィッシュ（Danio rerio）には、zfuPA-aおよびzfuPA-bとして特徴付けられた2つのウロキナーゼの相同遺伝子が含まれています。zfuPA-aは、 uPAR （ウロキナーゼ受容体）結合ドメインをコードするエクソン配列を欠いている点で哺乳類のuPAと異なります。一方、zfuPA-bは上皮成長因子様ドメインの2つのシステインを欠いています。zfuPA-bはまた、魚の白血球や魚の細胞株に対して結合活性がありません。哺乳類システムにおけるuPAR結合は、ウロキナーゼとuPARの活性に不可欠であり、ビトロネクチン、インテグリン、 PAI-1などの他のプロテアーゼに対する親和性により接着受容体としても機能します。ゼブラフィッシュuPAにuPAR結合領域がないこと
交流パートナー
ウロキナーゼの最も重要な阻害剤は、プロテアーゼ活性を不可逆的に阻害するセルピンであるプラスミノーゲン活性化因子阻害剤-1（PAI-1）とプラスミノーゲン活性化因子阻害剤-2（PAI-2）です。細胞外マトリックスにおいて、ウロキナーゼはウロキナーゼ受容体との相互作用によって細胞膜に固定されています。
uPaはプロテインC阻害剤とも相互作用する。[ 11 ] [ 12 ]
zfuPA-aとzfuPA-bはヒトプラスミノーゲンの活性化能が低いのに対し、ヒトuPAはサケプラスミノーゲンの活性化能が低い。ゼブラフィッシュuPAとヒトuPAの主な違いは、EGFドメインにある。[ 10 ]
ウロキナーゼと癌
ウロキナーゼおよびプラスミノーゲン活性化システムの他のいくつかの構成要素の発現レベルの上昇は、腫瘍の悪性度と相関していることがわかっています。プラスミノーゲン活性化後の組織分解は組織浸潤を促進し、ひいては転移に寄与すると考えられています。[ 13 ]ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子（uPA）は、組織プラスミノーゲン活性化因子（tPA）よりも癌の進行と関連付けられることが多いです。[ 14 ]このため、uPAは魅力的な薬物標的となり、その阻害剤が抗癌剤として使用されることが求められてきました。[ 15 ] [ 16 ]しかし、ヒトとマウスのシステム間の非適合性により、これらの薬剤の臨床評価が妨げられています。さらに、ウロキナーゼは正常細胞によって組織のリモデリングと血管の成長に利用されるため、特定の標的を定めるには、癌に関連するウロキナーゼの特徴を区別する必要があります。[ 13 ]
uPAによる細胞外マトリックスの分解は、癌の増殖に関連する血管新生を開始するために重要である。 [ 14 ]
uPA抗原は乳癌組織で上昇しており、これは乳癌患者の予後不良と相関している。[ 14 ]このため、uPAは乳癌の診断バイオマーカーとして使用することができる。[ 14 ]
ウロキナーゼは、ウロキナーゼ受容体との相互作用を通じて、細胞接着、遊走、細胞分裂経路など、癌生物学の他のいくつかの側面に影響を及ぼします。
2012年12月7日現在、WILEX製薬会社が開発した低分子セリンプロテアーゼ阻害剤であるメスプロン（ウパモスタット）が第II相試験を完了しました。 [ 17 ]メスプロンは、化学療法薬カペシタビン との併用により、ヒト乳がんの無増悪生存期間において安全であると考えられています。[ 18 ]
臨床応用
ウロキナーゼは、血液凝固またはフィブリンによって閉塞した静脈カテーテルへの血流回復（カテーテルクリアランス）に有効です。カテーテルは、透析、栄養、抗生物質治療、癌治療などの目的で患者に治療を施すために広く使用されています。カテーテルの約 25% が閉塞するため、カテーテルがクリアランスまたは交換されるまで、影響を受けた患者は治療を受けることができません。ウロキナーゼは、重度または重度の深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞症、肺塞栓症、急性心筋梗塞（AMI、心臓発作）、および閉塞した透析カニューレ（カテーテルクリアランス）の治療における血栓溶解剤として臨床的にも使用されています。また、複雑な胸水や膿胸のドレナージを改善するために胸腔内に投与されます。ウロキナーゼは、Kinlytic（旧称アボキナーゼ）として販売されており、血栓溶解薬として 組み換え組織プラスミノーゲン活性化因子（例：アルテプラーゼ）と競合しています。
全てのプラスミノーゲン活性化因子（ウロキナーゼ、tPA）はプラスミンの産生を触媒し、血栓中のフィブリン網構造の破壊につながります。ウロキナーゼとtPAの作用機序には共通点がありますが、ウロキナーゼは末梢血栓（肺塞栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞症）の治療においていくつかの利点を有しています。
血栓内のフィブリンに結合して活性化するtPAとは異なり、ウロキナーゼはフィブリンに捕捉されないため、止血血栓を特異的に攻撃することはありません。このため、ウロキナーゼは、体全体の血管の修復に不可欠な止血血栓を分解する可能性が低くなります。これらの「良い」血栓が溶解すると、出血による重篤な有害事象につながる可能性があります。長年の臨床研究で、ウロキナーゼを使用することによる安全性の利点が確認されています。[ 19 ] [ 20 ]そのため、ウロキナーゼは血栓部位に直接投与される深部静脈血栓症や末梢動脈閉塞症に優先的に使用されてきましたが、tPAは末梢出血が二次的な考慮事項であるAMIに好まれています。
ウロキナーゼの革新的な製造法は、 1976年にエヴリン・ニコルによって特許取得されました（米国特許第3,930,944号）。ニコルは、分子生物学の特許を取得した最初のアフリカ系アメリカ人女性と考えられています。[ 21 ]
社会と文化
1947年、ヒトの尿中に線溶酵素が存在することが報告されましたが、その作用の背後にある酵素の名称は明らかにされていませんでした。 [ 22 ] 1952年、この酵素の精製体がヒトの尿から抽出され、「尿キナーゼ」にちなんで「ウロキナーゼ」と命名されました。[ 23 ]この論文の全文は失われており、唯一の引用文献は、同じ雑誌の会議で発表された論文リストの要約です。[ 24 ]精製に関する他のいくつかの論文が、ほぼ同時期に独立して発表されました。1960年時点でも、プラスミノーゲンの活性化がプロテアーゼと何らかの関係があるかどうかは不明でしたが、いずれにせよキナーゼが何らかの役割を果たしていると考えられています。[ 25 ]
参考文献
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さらに読む
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外部リンク
