ウイルス療法
ウイルス療法
専門ウイルス学

ウイルス療法は、病気を治療するためにウイルスを再プログラムすることによってウイルスを治療薬に変換するバイオテクノロジーを使用する治療法です。ウイルス療法には、抗がん腫瘍溶解性ウイルス、遺伝子治療用ウイルスベクター、ウイルス免疫療法の3つの主要な分野があります。これらの分野では、遺伝子過剰発現、遺伝子ノックアウト、自殺遺伝子送達という3つの異なるタイプの治療法が使用されます。遺伝子過剰発現は、必要な遺伝子発現のレベルが低いかゼロの場合にそれを補う遺伝子配列を追加します。遺伝子ノックアウトは、RNA法を使用して疾患を引き起こす遺伝子の発現を抑制または低下させます。自殺遺伝子送達は、通常は癌の増殖を殺すために、細胞内でアポトーシス反応を誘導する遺伝子配列を導入します。[ 1 ]少し異なる文脈では、ウイルス療法は、より広義には、病原体を殺すことで特定の病状を治療するためにウイルスを使用することを意味する場合もあります。

歴史

メモリアルスローンケタリングがんセンターの研究者であるチェスター・M・サウザムは、がん治療の潜在的な手段としてのウイルスの研究の先駆者でした。[ 2 ]

腫瘍溶解性ウイルス療法

1) 腫瘍溶解性ウイルスは特定の受容体がなければ細胞に侵入できません。2) 腫瘍溶解性ウイルスは特定の受容体を持つ腫瘍細胞に侵入し、そこで複製して細胞を溶解し、他の免疫細胞を動員することができます。

腫瘍溶解性ウイルス療法は新しいアイデアではありません。1950年代半ばにはすでに、無関係のウイルス感染を患った癌患者や最近ワクチン接種を受けた癌患者に改善の兆候が見られることに医師らは気づいていました。[ 3 ]これは主に、ウイルス感染に反応してインターフェロンと腫瘍壊死因子が生成されることに起因していましたが、腫瘍溶解性ウイルスは癌細胞だけを選択的に標的にして溶解するように設計されつつあります。

1940年代と1950年代には、腫瘍の治療におけるウイルスの使用を評価するための研究が動物モデルで実施されました。[ 4 ] 1940年代から1950年代にかけて、腫瘍溶解性ウイルスを用いた最も初期のヒト臨床試験のいくつかが開始されました。[ 5 ] [ 6 ]

機構

腫瘍溶解性ウイルスは、腫瘍細胞の選択的殺傷と宿主免疫系の動員という2つのメカニズムによって目的を達成すると考えられている。[ 7 ] [ 8 ]癌治療における大きな課題の1つは、非癌性宿主細胞を無視して腫瘍細胞を標的とする治療法を見つけることである。ウイルスが選択される理由は、ウイルスが侵入できる癌細胞が発現する特定の受容体を標的とすることができるためである。その一例が、麻疹ウイルスによる多発性骨髄腫細胞上のCD46の標的化である。[ 9 ]これらの受容体の発現は、腫瘍細胞でしばしば増加する。[ 8 ]ウイルスは、腫瘍細胞上の特定の受容体を標的とするようにも設計できる。[ 8 ] ウイルスが腫瘍細胞に侵入すると、腫瘍細胞の急速な増殖および分裂、ならびにウイルスと戦う腫瘍細胞の能力の低下により、非腫瘍細胞と比較してウイルス複製に有利になる。[ 7 ] [ 8 ]腫瘍細胞内でのウイルスの複製により、腫瘍細胞は溶解して死滅するとともに、宿主自身の免疫系を活性化するシグナルが放出され、免疫抑制が克服されます。これは、宿主の免疫細胞による認識を妨げる腫瘍細胞の微小環境を破壊することで行われます。 [ 8 ]溶解プロセスでは、腫瘍抗原と危険に関連する分子パターンも放出され、宿主の免疫細胞を動員するのに役立ちます。[ 8 ]現在、多くのウイルスが使用および試験されていますが、細胞を溶解し、免疫系を活性化し、遺伝子を伝達する能力はすべて異なります。

臨床開発

2019年現在、様々なウイルス、がん、投与量、経路、投与法を検討する臨床試験が100件以上実施されています。研究のほとんどはヘルペスウイルス、アデノウイルス、ワクシニアウイルスを対象に行われていますが、その他のウイルスとしては、麻疹ウイルス、コクサッキーウイルス、ポリオウイルス、ニューカッスル病ウイルスなどがあります。[ 8 ] [ 10 ]試験された投与方法には、腫瘍内、静脈内、腹腔内などがあります。[ 11 ]現在、腫瘍溶解性ウイルスを用いて研究されている腫瘍の種類には、中枢神経系腫瘍、腎臓がん、頭頸部がん、卵巣がんなどがあります。[ 10 ]単独療法としての腫瘍溶解性ウイルス療法は、化学療法、放射線療法、手術、免疫療法などの他の治療法との併用でも試験されています。[ 8 ] [ 10 ]

臨床使用承認済み

2015年、FDAは手術できない黒色腫病変の治療薬として、遺伝子組み換えヘルペスウイルスであるタリモゲン ラヘルパレプベックの販売を承認した。2019年現在、臨床使用が承認されている唯一の腫瘍溶解性ウイルスである。病変に直接注入される。 [ 12 ] 2016年現在、黒色腫患者の寿命を延ばす、または転移を防ぐという証拠はない。[ 13 ] ウイルスから2つの遺伝子（個々の細胞の防御を停止する遺伝子とウイルスが免疫システムを回避するのを助ける遺伝子）が削除され、ヒトGM-CSFの遺伝子が追加された。この薬は癌細胞内で複製され、癌細胞を破裂させることで作用する。また、免疫反応を刺激するようにも設計されているが、2016年現在、これを示す証拠はない。[ 14 ] [ 12 ] この薬はバイオベックス社によって最初に開発され、2011年にバイオベックス社を買収したアムジェン社によって継続されました。 [ 15 ]これは欧米で承認された最初の腫瘍溶解性ウイルスでした。 [ 14 ]

その他

RIGVIRは、 2004年にラトビア共和国の医薬品庁によって承認されたウイルス療法薬です。[ 16 ] これは、エコーウイルスファミリーのメンバーである野生型ECHO-7です。[ 17 ]癌の治療のための腫瘍溶解性ウイルス としてのエコーウイルスの潜在的な使用は、1960年代と1970年代にラトビアの科学者アイナ・ムセニエツェによって発見されました。[ 17 ] ラトビアでの薬剤登録に使用されたデータは、米国、ヨーロッパ、または日本での使用承認を得るのに十分ではありません。[ 17 ] [ 18 ] 2017年現在、RIGVIRが効果的な癌治療薬であるという十分な証拠はありませんでした。[ 19 ] [ 20 ] 2019年3月19日、ECHO-7の製造元であるSIA LATIMAは、財務的および戦略的な理由と不十分な収益性を理由に、ラトビアでの同薬の販売を中止すると発表した。[ 21 ]しかし、数日後、調査番組で、国立医薬品食品局がバイアルの検査を実施し、ECHO-7ウイルスの量が製造元が主張する量よりもはるかに少ないことが判明したことが明らかになった。2019年3月、ラトビアでのECHO-7の流通は停止された。[ 22 ]

課題と将来の展望

腫瘍溶解性ウイルスは腫瘍細胞を特異的に標的とするように設計されているが、そのウイルスに通常伴う症状につながるオフターゲット効果の可能性が常に存在する。[ 7 ]報告されている最も一般的な症状はインフルエンザ様症状である。腫瘍溶解性ウイルスとして使用されるHSVウイルスは、本来のチミジンキナーゼ遺伝子を保持しているため、不必要な副作用が発生した場合には抗ウイルス療法の標的とすることができる。[ 8 ]

その他の課題としては、腫瘍部位に直接または静脈内に送達し、複数の部位を標的とできるようにする最適な方法の開発が挙げられる。[ 8 ]臨床試験では、最適な治療法を見つけるために、さまざまな実験技術を使用してウイルスの複製と拡散を追跡することが含まれる 。

腫瘍溶解性ウイルスを治療に用いる際のもう一つの大きな課題は、ウイルスが腫瘍細胞に感染するのを防ぐ宿主の自然免疫系を回避することである。[ 7 ] [ 8 ]腫瘍溶解性ウイルスが宿主系に導入されると、健康な宿主の免疫系は自然にウイルスを撃退しようとする。このため、標的部位に到達できるウイルスが少ないと、腫瘍溶解性ウイルスの有効性が低下する可能性がある。このことから、治療初期に宿主の免疫応答を阻害する必要があるかもしれないという考えにつながるが、これには安全性への懸念が伴う。免疫抑制に関するこうした安全性への懸念から、臨床試験では免疫不全患者や活動性ウイルス感染症の患者は除外されている。

ウイルス遺伝子治療

ウイルス遺伝子治療では、遺伝子組み換えウイルスベクターを用いて、標的細胞に目的の遺伝子を送達します。この例では、AAVベースのベクターを示しています。

ウイルス遺伝子治療では、遺伝子組み換えウイルスベクターを使用して、遺伝子機能不全のある細胞に治療遺伝子を送達します。[ 23 ]

機構

ウイルス物質を用いた遺伝子送達は、ウイルスベクターの改変から始まります。ウイルスベクターの分子メカニズムはベクターごとに異なりますが、考慮すべき一般的な原則がいくつかあります。

遺伝子変異によって遺伝子が欠損した疾患では、その遺伝子が再び追加される。[ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]遺伝子の過剰発現が原因の疾患では、ウイルス遺伝子工学によって遺伝子をオフにすることができる。[ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] ウイルス遺伝子治療は、生体内または生体外で行うことが可能である。[ 23 ] [ 27 ]前者では、ウイルスベクターを患者の臓器または組織に直接送達する。後者では、まず目的の組織を取り出し、遺伝子改変を施してから患者に戻す。遺伝子送達および/または細胞への統合の分子メカニズムは、使用するウイルスベクターによって異なる。[ 23 ] 複数回にわたる継続的な治療を必要とする薬剤送達ではなく、遺伝子送達は、遺伝子産物を継続的に産生できる長期にわたる細胞を作り出す可能性がある。[ 24 ]

臨床開発

2000 年代以降、アデノ随伴ウイルスベクターやキメラ抗原受容体 T 細胞療法など、ウイルス遺伝子治療の臨床使用がいくつか成功しています。

臨床使用承認済み

アデノ随伴ウイルス

アデノ随伴ウイルスから作られたベクターは、今日の臨床試験で最も確立された製品の一つです。当初、疾患を引き起こすことが知られていないことに加え、いくつかの特徴から、遺伝子治療への応用が魅力的でした。[ 27 ]また、遺伝子導入後に複製されないように設計されています。[ 27 ]

さらに、AAV遺伝子治療を含む他の臨床試験では、血友病などの疾患や、様々な神経系、心血管系、筋肉系の疾患の治療を目指しています。[ 27 ]

キメラ抗原受容体T細胞

キメラ抗原受容体T細胞（CAR T細胞）は、ウイルスによる遺伝子編集を利用した免疫療法の一種です。CAR T細胞は、Tリンパ球を抽出し、細胞表面の特定のタンパク質を認識するように、典型的にはガンマレトロウイルスまたはレンチウイルスなどのウイルスを用いて遺伝子操作する体外法を用いています。 [ 24 ] [ 34 ]これにより、Tリンパ球は不要なタンパク質を発現する細胞を攻撃するようになります。現在、チサゲンレクルウセルとアキシカブタゲンシロレウセルという2つの治療法が、それぞれ急性リンパ芽球性白血病とびまん性大細胞型B細胞リンパ腫の治療薬としてFDAの承認を受けています。[ 24 ]固形悪性腫瘍における潜在的な効果を検証するための臨床試験が進行中です。[ 24 ]

その他

2012年、欧州委員会は、成人のリポタンパク質リパーゼ欠損症の治療薬として、AAVベクターベースの遺伝子治療製品であるグリベラを承認しました。 [ 35 ]これはEUで承認された最初の遺伝子治療でした。[ 36 ]この薬は米国ではFDAの承認を取得したことがなく、収益性の懸念から2017年に製造元のユニキュア社によって製造が中止されました。[ 37 ] 2019年現在、EUでの使用は承認されていません。[ 35 ]

課題と将来の展望

現在、ウイルス遺伝子治療には依然として多くの課題が残されている。ウイルス遺伝子治療に対する免疫反応は、治療の成功にとって課題となっている。[ 38 ] しかし、眼などの免疫特権部位におけるウイルスベクターへの反応は、体の他の部位と比較して低下する可能性がある。 [ 38 ] [ 39 ]他の形態のウイルス療法と同様に、オフターゲットゲノム編集の防止が懸念される。ウイルス遺伝子編集に加えて、CRISPR遺伝子編集などの他のゲノム編集技術は、遺伝子の送達をより制御することで、より正確であることが示されている。[ 24 ]ゲノム編集が現実のものとなるにつれて、この技術の 倫理的影響も考慮する必要がある。

ウイルス免疫療法

ウイルス免疫療法は、ウイルスを用いて体の免疫システムを刺激する治療法です。弱毒化または不活化したウイルス／細菌を用いて免疫反応を誘発する従来のワクチンとは異なり、ウイルス免疫療法では、遺伝子組み換えウイルスを用いて免疫システムに特定の抗原を提示します。提示される抗原は、あらゆる種のウイルス／細菌由来のものから、さらにはがん抗原などのヒト疾患抗原まで様々です。

ワクチンは、弱毒化または不活化ウイルスを用いて疾患に対する免疫を獲得する、ウイルス療法のもう一つの方法です。弱毒化ウイルスは、宿主において自然免疫反応を誘発しますが、その反応は多くの場合検出されません。また、弱毒化ウイルスは実際のウイルスと類似しているため、宿主は生涯にわたる免疫を獲得する可能性があります。不活化ウイルスは、宿主に抗原を提示する不活化ウイルスです。しかし、長期的な免疫反応には限界があります。[ 40 ]

がん治療

がんにおけるウイルス免疫療法は、体の免疫システムを刺激してがん細胞とよりよく戦えるようにする。ワクチンという文脈で伝統的に考えられているように、がんの原因を予防するのではなく、がんに対するワクチンはがんの治療に用いられる。[ 41 ]そのメカニズムはウイルスと治療法に依存する。前のセクションで述べたように、腫瘍溶解性ウイルスは、溶解時に腫瘍関連抗原を放出するとともに、がんが宿主の免疫システムを回避するのに役立つがんの微小環境を破壊することによって、宿主の免疫システムを刺激する。[ 8 ]前のセクションで述べたCAR T細胞は、ウイルスを使用して免疫細胞を遺伝子操作し、がん細胞を殺す別の形態のウイルス免疫療法である。[ 24 ]

その他のプロジェクトと製品

原虫ウイルス療法

ウイルスは、原生動物による感染症の治療手段として研究されてきた。[ 42 ] [ 43 ]潜在的なウイルス療法の治療法として研究されてきた原生動物の1つは、原発性アメーバ性髄膜脳炎（PAM）を引き起こすネグレリア・フォーレリである。この疾患を引き起こす真核生物は、死亡率が95％で、知られている中で最も高い病原性致死率の1つである。PAMの治療のためにこのアメーバを標的とする化学療法剤は、血液脳関門を通過することが困難である。しかし、原生動物病原体の毒性ウイルス（VVPP）は、バクテリオファージに類似したプロセスで血液脳関門を通過することにより、この真核病原体に容易にアクセスできるウイルス療法として使用することができる。これらのVVPPは自己複製するため、投与頻度も低く、投与量も少ないため、毒性を軽減できる可能性がある。[ 42 ]これらの原虫性疾患治療法は、バクテリオファージウイルス療法と同様に大きな期待が寄せられているものの、真核生物の病原性を持つウイルスを使用することによる進化上の危険性が顕著である。VVPPは、真核生物の表面タンパク質やDNA編集タンパク質を操作するDNA挿入・複製機構を進化させている。したがって、VVPP工学においては、変異して表面タンパク質に結合し、感染宿主のDNAを操作する可能性のあるウイルスを制御する必要がある。

参照

参考文献

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さらに読む

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