グルコセレブロシダーゼ

GBA
利用可能な構造 PDB オーソログ検索: PDBe RCSB PDB IDコードのリスト 1OGS、1Y7V、2F61、2J25、2NSX、2NT0、2NT1、2V3D、2V3E、2V3F、2VT0、2WCG、2WKL、2XWD、2XWE、3GXD、3GXF、3GXI、3GXM、3KE0、3KEH、3RIK、3RIL​​​​​​​​​​​​
識別子
エイリアス	GBA、GBA1、GCB、GLUC、グルコシルセラミダーゼベータ、グルコセレブロシダーゼ
外部ID	オミム: 606463 ; MGI : 95665 ;ホモロジーン: 68040 ;ジーンカード：GBA ; OMA : GBA - オルソログ
遺伝子の位置（ヒト） キリスト 染色体1（ヒト）[ 1 ] バンド 1q22 始める 155,234,452 bp [ 1 ] 終わり 155,244,699 bp [ 1 ]
遺伝子の位置（マウス） キリスト 3番染色体（マウス）[ 2 ] バンド 3 F1|3 39.01 cM 始める 89,110,235 bp [ 2 ] 終わり 89,116,273 bp [ 2 ]
RNA発現パターン ブギー 人間 マウス（相同遺伝子） 上位の表現 子宮内膜間質細胞 ランゲルハンス島 胎盤 血 下垂体 下垂体前葉 骨髄細胞 右副腎 右副腎皮質 左副腎 上位の表現 食道 内頸動脈 外頸動脈 リップ 骨髄間質 舌の上側 脱落膜 窩 リンパ管の内皮細胞 運動ニューロン より多くの参照表現データ バイオGPS より多くの参照表現データ
遺伝子オントロジー 分子機能 グリコシル結合に作用する加水分解酵素活性 タンパク質結合 加水分解酵素活性 シグナル伝達受容体結合 グルコシルセラミダーゼ活性 細胞成分 膜 リソソーム 細胞外エクソソーム リソソーム腔 リソソーム膜 細胞外空間 生物学的プロセス シグナル伝達の終結 皮膚の形態形成 スフィンゴ糖脂質の代謝プロセス タンパク質脱リン酸化の正の制御 脂質代謝 テストステロンへの反応 飢餓に対する細胞反応 インターロイキン-6産生の負の調節 甲状腺ホルモンへの反応 セラミドの生合成プロセス 腫瘍壊死因子に対する細胞反応 スフィンゴシン生合成プロセス 細胞タンパク質分解過程に関与するタンパク質分解の正の調節 皮膚を介した水分損失の調節 エストロゲンへの反応 グルコシルセラミドの分解プロセス MAPキナーゼ活性の負の制御 pHへの反応 代謝 炎症反応の負の調節 マクロオートファジーの調節 スフィンゴ脂質代謝プロセス ミトコンドリアの組織 ニューロン投射の発達 細胞タンパク質代謝プロセスの調節 プロテアソームユビキチン依存性タンパク質分解プロセスの正の制御 タンパク質ホモオリゴマー化の負の制御 酸化ストレスに対する細胞死 タンパク質含有複合体の分解の正の制御 タンパク質代謝プロセスの調節 ニューロン死の負の調節 タンパク質脂質化の正の調節 神経活動電位の正の調節 ミトコンドリアの脱分極に対するミトコンドリアのオートファジーの正の制御 オートファゴソームの組織化 リソソームタンパク質分解プロセスの調節 β-グルコシドの分解過程 デキサメタゾンへの反応 出典：Amigo / QuickGO
オーソログ 種 人間 ねずみ エントレズ 2629 14466 アンサンブル ENSG00000262446 ENSG00000177628 ENSMUSG00000028048 ユニプロット P04062 P17439 RefSeq (mRNA) NM_000157 NM_001005741 NM_001005742 NM_001005749 NM_001005750 NM_001171811 NM_001171812 NM_001077411 NM_008094 RefSeq（タンパク質） NP_000148 NP_001005741 NP_001005742 NP_001165282 NP_001165283 NP_001070879 NP_032120 場所（UCSC） 1 章: 155.23 – 155.24 Mb 3章: 89.11 – 89.12 Mb PubMed検索 [ 3 ] [ 4 ]
ウィキデータ
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β-グルコセレブロシダーゼ（酸性β-グルコシダーゼ、D-グルコシル-N-アシルスフィンゴシングルコヒドロラーゼ、またはGCaseとも呼ばれる）は、グルコシルセラミダーゼ活性（EC 3.2.1.45）を持つ酵素であり、細胞膜（特に皮膚細胞）に豊富に含まれる糖脂質代謝の中間体である化学物質グルコセレブロシドのβ-グリコシド結合を加水分解によって切断します。^{[ 5 ]}これはリソソームに局在し、リソソーム膜に結合したままになります。^{[ 6 ]} β-グルコセレブロシダーゼは497アミノ酸長であり、分子量は59,700 Daです。

構造

β-グルコセレブロシダーゼはグリコシド加水分解酵素ファミリー30のメンバーであり、3つの異なるドメイン（I-III）から構成されています。^{[ 7 ]}

• 
  3 つのドメインが強調表示されたグルコセレブロシダーゼの 3 次元 PyMol レンダリング。
• 
  触媒残基が強調表示されたグルコセレブロシダーゼの 3 次元 PyMol レンダリング。

ドメインI（残基1〜27および383〜414）は、3本鎖の逆平行βシートを形成する。このドメインには、正しいフォールディングに必要な2つのジスルフィド結合と、生体内での触媒活性に必要なグリコシル化残基（Asn19）が含まれる。ドメインII（残基30〜75および431〜497）は、免疫グロブリンフォールドに似た2つのβシートで構成される。ドメインIII（残基76〜381および416〜430）はTIMバレルと相同であり、グリコシド加水分解酵素間で高度に保存されたドメインである。^{[ 8 ]}ドメインIIIには活性部位があり、触媒残基E340およびE235のすぐ近くに基質グルコセレブロシドが結合する。ドメインIとIIIは密接に関連しているが、ドメインIIとIIIは不規則なリンカーによって結合されている。^{[ 7 ]}

機構

結晶構造は、β-グルコセレブロシダーゼがグルコセレブロシドのグルコース部分と隣接するO-グリコシド結合に結合することを示している。グルコセレブロシドの2つの脂肪族鎖は、リソソーム二重層に結合したままであるか、活性化タンパク質サポシンCと相互作用している可能性がある。 ^{[ 7 ]}

他のグリコシド加水分解酵素と同様に、 β-グルコセレブロシダーゼによるグルコセレブロシド加水分解の機構は、2つのグルタミン酸残基（E340とE235）による酸塩基触媒作用を伴い、2段階の機構を経て進行する。第一段階では、E340がO-グリコシド結合の炭素に求核攻撃を行い、スフィンゴシン部位を置換する。同時に、活性部位から遊離したE235によってスフィンゴシン部位はプロトン化される。第二段階では、E340残基からグルコースが加水分解され、活性酵素が再生される。^{[ 7 ] [ 9 ]}

プロパティ

β-グルコセレブロシダーゼは、リソソーム区画のpHであるpH 5.5で最大活性を示す。^{[ 10 ]}リソソーム内では膜に結合したまま、基質であるグルコセレブロシド（GluCer）と結合して分解する。最大の触媒活性を得るには、活性化タンパク質であるサポシンCと負に帯電した脂質を必要とする。 ^{[ 11 ] [ 12 ]}サポシンCの役割は不明であるが、リソソーム膜とGluCerの脂質部分の両方に結合することが示されており、したがって、GluCerを酵素の活性部位にリクルートする可能性がある。^{[ 13 ] [ 14 ]}

β-グルコセレブロシダーゼは、グルコース類似体であるコンズリトールBエポキシドによって特異的かつ不可逆的に阻害される。コンズリトールBエポキシドはGCase活性部位に結合し、酵素はそこでエポキシド環を切断し、酵素と阻害剤の間に永続的な共有結合を形成する。 ^{[ 15 ]}

当初、GCaseはリソソームへの輸送にマンノース-6-リン酸経路を経ない数少ないリソソーム酵素の1つであると考えられていました。^{[ 16 ]} I細胞疾患線維芽細胞（タンパク質にマンノース-6-リン酸を付加してリソソームに輸送するホスホトランスフェラーゼに欠陥がある）の研究では、M6P経路とは独立してGCaseがリソソームに輸送されることが示されました。^{[ 17 ]} リソソームトランスポーターおよび膜貫通タンパク質LIMP-2（リソソーム一体型膜タンパク質2）は、GCaseに結合してリソソームへの輸送を促進することが示され、M6P非依存のリソソーム輸送のメカニズムが実証されました。この結論は、 LIMP-2と複合体を形成したGCaseの結晶構造がLIMP-2上にマンノース6リン酸基を有することを示したことで疑問視され、複合体が従来のマンノース6リン酸経路をたどる可能性も示唆された。^{[ 18 ]}

臨床的意義

グルコセレブロシダーゼ遺伝子の変異は、多くの重要な臓器に浸潤するマクロファージ内にグルコセレブロシドが蓄積するリソソーム蓄積症であるゴーシェ病を引き起こします。 ^{[ 19 ] [ 20 ]}

グルコセレブロシダーゼ遺伝子の変異もパーキンソン病と関連している。^{[ 21 ] [ 22 ]}

関連する擬似遺伝子は、染色体1上のこの遺伝子の約12 kb下流に存在する。選択的スプライシングにより、同じタンパク質をコードする複数の転写産物変異体が生じる。^{[ 23 ]}

薬物

アルグルセラーゼ（セレダーゼ）は、ヒト胎盤組織から採取され、酵素で改変されたグルコセレブロシダーゼの一種です。 ^{[ 24 ]} 1991年にFDAの承認を受けましたが^{[ 25 ]} 、組織から採取するのではなく、組み換えDNA技術で作られた類似の医薬品が承認されたため、市場から撤退しました^{[ 26 ] [ 27 ]}。組み換え技術で作られた医薬品は、採取に使用した組織から病気が伝染するリスクがなく、製造コストも低くなります。^{[ 24 ]}

医薬品として使用される組換えグルコセレブロシダーゼには以下のものがある：^{[ 28 ]}

• イミグルセラーゼ（セレザイム）^{[ 24 ]}
• ベラグルセラーゼ（Vpriv）^{[ 24 ]}
• タリグルセラーゼアルファ（エレリソ）^{[ 29 ]}

参照

• 密接に関連する酵素
  • GBA2：酸性β-グルコシダーゼ（胆汁酸）、EC 3.2.1.45
  • GBA3：酸性β-グルコシダーゼ（細胞質）、EC 3.2.1.21

参考文献

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さらに読む

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外部リンク

• ゴーシェ病に関するGeneReviews/NCBI/UW/NIHのエントリ
• 米国国立医学図書館医学件名表題集（MeSH）のグルコセレブロシダーゼ
• プロテオペディア酸性βグルコシダーゼ