腫瘍壊死因子
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TNF
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスTNF、DIF、TNF-α、TNFA、TNFSF2、腫瘍壊死因子、TNF-α、腫瘍壊死因子、TNLG1F、腫瘍壊死因子α
外部IDOMIM : 191160 ; MGI : 104798 ; HomoloGene : 496 ; GeneCards : TNF ; OMA : TNF - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

7124

21926

アンサンブル

ENSMUSG00000024401

ユニプロット

P01375

P06804

RefSeq (mRNA)

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NM_001278601 NM_013693

RefSeq（タンパク質）

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場所（UCSC）6章: 31.58 – 31.58 Mb17章: 35.42 – 35.42 Mb
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ウィキデータ
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腫瘍壊死因子（TNF）は、以前はTNF-αとして知られていましたが、炎症を誘発する免疫系によって産生される化学伝達物質です。 [ 5 ] TNFは主に活性化マクロファージによって産生され、他の細胞上の受容体に結合して炎症を誘発します。[ 6 ] TNFは、免疫系の化学伝達物質であるサイトカインである膜貫通タンパク質のファミリーである腫瘍壊死因子スーパーファミリーのメンバーです。 [ 7 ] TNFの過剰な産生はいくつかの炎症性疾患で重要な役割を果たしており、これらの疾患の治療にはTNF阻害薬がよく使用されます。[ 8 ]

TNFは主にマクロファージによって産生されますが、 T細胞、B細胞、樹状細胞、肥満細胞など、他のいくつかの細胞型でも産生されます。病原体、サイトカイン、環境ストレスに反応して急速に産生されます。[ 9 ] TNFは最初にII型膜タンパク質（tmTNF）として産生され、その後TNFα変換酵素（TACE）によって可溶性タンパク質（sTNF）に分解され、細胞から分泌されます。[ 10 ] 3つのTNF分子が集まって活性ホモ三量体を形成しますが、個々のTNF分子は不活性です。[ 10 ]

TNFがその受容体である腫瘍壊死因子受容体1（TNFR1）と腫瘍壊死因子受容体2（TNFR2）に結合すると、標的細胞内でシグナル経路が誘発され、炎症反応が引き起こされます。sTNFはTNFR1のみを活性化しますが、tmTNFはTNFR1とTNFR2の両方を活性化することができ、[ 6 ]自身の細胞内で炎症シグナル経路を誘発することもできます。[ 11 ] TNFの免疫系への影響には、白血球の活性化、血液凝固、サイトカインの分泌、発熱などがあります。[ 5 ] TNFは中枢神経系の恒常性維持にも寄与しています。[ 12 ]

関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患などの炎症性疾患は、TNFがその受容体に結合するのを阻害する薬剤によって効果的に治療することができます。[ 8 ] TNFは、癌、肝線維症、アルツハイマー病などの他の疾患の病理にも関与していますが、TNF阻害はまだ明確な利点を示していません。[ 13 ]

歴史

1890年代、ウィリアム・コーリーは急性感染症が腫瘍の退縮を引き起こす可能性があることを発見し、細菌毒素を癌治療に用いるようになりました。1944年、コーリーの細菌毒素から抗癌効果をもたらす物質としてエンドトキシンが単離されました。特に、エンドトキシンは実験的に癌を誘発したマウスに注入すると、腫瘍の退縮を引き起こすことが示されました。1975年、カーズウェルらは、エンドトキシンは腫瘍の退縮を直接引き起こすのではなく、マクロファージから腫瘍の出血と壊死を引き起こす物質「腫瘍壊死因子」の分泌を誘導することを発見しました。[ 6 ]

1980年代には、TNFが精製、配列決定され、細菌でクローン化されました。組み換えTNFに関する研究により、TNFの抗がん作用が確認されましたが、TNF注射がエンドトキシンショックを引き起こすことが判明したため、この楽観的な見方は薄れました。また、TNFはマウスで筋萎縮を引き起こすことが知られているカケクチンと同じタンパク質であることも発見されました。これらの知見は、TNFが過剰に摂取されると有害となる可能性があることを示しました。1992年には、TNF抗体がマウスの関節炎を軽減することが発見され、炎症性疾患におけるTNFの役割が明らかになりました。これにより、1998年に関節リウマチに対する最初の抗TNF療法が承認されました。 [ 6 ]

命名法

1985年、TNFは、以前に発見されたサイトカインであるリンホトキシンと、配列および機能において顕著な類似性を持つことが判明しました。これにより、TNFはTNF-αに、リンホトキシンはTNF-βに改名されました。しかし、1993年には、リンホトキシンと非常に類似したタンパク質が発見され、リンホトキシン-βと名付けられました。1998年の第7回国際TNF会議において、TNF-βは正式にリンホトキシン-αに改名され、TNF-αはTNFに改名されました。しかしながら、一部の論文ではTNF-αという用語が引き続き使用されています。[ 14 ]

進化

TNF遺伝子とリンフォトキシンα遺伝子は、脊椎動物の進化の初期段階、無顎類と顎口類が分岐する以前に発達した共通の祖先遺伝子に由来すると考えられています。この祖先遺伝子は無顎類の祖先からは脱落しましたが、顎口類の祖先においては残存しました。顎口類の進化の過程で、この祖先遺伝子はTNF遺伝子とリンフォトキシンα遺伝子へと複製されました。[ 15 ]そのため、祖先遺伝子は様々な顎口類種に見られるものの、TNF遺伝子を含むのは顎口類種の一部のみです。ダニオなどの一部の魚種では、TNF遺伝子の複製が見つかっています。[ 15 ]

TNF遺伝子は哺乳類間で非常に類似しており、アミノ酸配列は233～235個である[ 16 ] 。TNF近位プロモーター領域も哺乳類間で高度に保存されており、高等霊長類間ではほぼ同一である[ 9 ]。魚類におけるTNF遺伝子の類似性は低く、アミノ酸配列は226～256個である。哺乳類のTNFと同様に、魚類のTNF遺伝子もマクロファージ内で抗原によって刺激されることが示されている[ 16 ]。すべてのTNF遺伝子は、TNFを受容体に結合する上で重要な役割を果たすため、TNF相同ドメインとして知られる高度に保存されたC末端モジュールを有する[ 15 ]。

遺伝子

位置

ヒトTNF遺伝子は染色体6p21.3にマッピングされ、主要組織適合遺伝子複合体のクラスIII領域に位置し、多くの免疫系遺伝子が含まれています。クラスIII領域は、セントロメア側のHLA-DR遺伝子座とテロメア側のHLA-B遺伝子座に挟まれています。TNF遺伝子はHLA-B遺伝子座から250キロベース、HLA-DR遺伝子座から850キロベース離れています。TNF遺伝子はリンホトキシンα遺伝子の下流1,100キロベースに位置しています。[ 17 ]

表現

細胞の種類や刺激物質の例に対するエンハンセオソームの構成図
ヒトTNFに対するエンハンソソーム組成物（例えば細胞型および刺激剤）。[ 9 ]

TNFは、多様な細胞種による多くの刺激に反応して急速に産生される。TNFを発現する細胞種には、 T細胞、B細胞、マクロファージ、肥満細胞、樹状細胞、線維芽細胞などがあり、TNF遺伝子を活性化する刺激には、病原物質、他の免疫細胞由来のサイトカイン、環境ストレス因子などがある。そのようなサイトカインには、インターロイキン-1、インターロイキン-2、インターフェロン-γ、TNF自体などがある。TNF転写は、細胞種や刺激に応じて、様々なシグナル伝達経路や転写因子によって活性化される。TNF転写は新しいタンパク質の合成に依存せず、遺伝子の急速な活性化を可能にする。[ 9 ]

TNF遺伝子の発現は、約200塩基対からなる近位プロモーター領域によって制御されています。近位プロモーター領域内の結合部位のほとんどは複数の転写因子を認識できるため、TNFは様々なシグナル伝達経路によって活性化されます。転写因子がプロモーター領域に結合すると、コアクチベーターにも結合し、エンハンセオソームと呼ばれる大きな構造を形成します。エンハンセオソームの構成は、細胞内の環境因子、特に活性化T細胞核因子（NFAT）に依存します。[ 9 ]

TNFの発現はDNA構造によっても制御される。DNAはヒストンに巻き付いており、ヒストンはアセチル化によって緩み、メチル化によって凝縮される。TNFプロモーターのヒストンをアセチル化するタンパク質、特にT細胞中のCREB結合タンパク質は、TNFの発現に非常に重要である。対照的に、TNFを発現しないいくつかの細胞種では、TNFプロモーターのヒストンが高度にメチル化されている。染色体内の長距離相互作用もTNFの発現を制御する可能性がある。活性化T細胞では、TNFプロモーターを囲むDNAが環状化し、プロモーター複合体が接近して転写効率が向上する。[ 9 ]

転写

ヒトTNFのエクソンとイントロンの図
ヒトTNFのエクソンとイントロンの地図。[ 18 ]

転写領域には3つのイントロンで区切られた4つのエクソンが含まれており、一次転写産物では合計2,762塩基対、mRNAでは1,669塩基対となります。[ 19 ] mRNAは4つの領域で構成されています。5 '非翻訳領域（TNFタンパク質には含まれません）、膜貫通部分（膜貫通TNFには存在しますが可溶性TNFには存在しません）、可溶性部分、および3'非翻訳領域です。可溶性部分の80%以上が最後のエクソンに含まれており、膜貫通部分は最初の2つのエクソンに含まれています。3'非翻訳領域には、TNFの翻訳を制御するAUリッチエレメント（ARE）が含まれています。 [ 20 ]刺激を受けていないマクロファージでは、さまざまなタンパク質がAREに結合してTNF mRNAを不安定化し、TNFの翻訳を抑制します。活性化されると、TNFの翻訳は抑制されなくなります。[ 21 ]

タンパク質

単一の TNF モノマーの構造のレンダリング。
単一のTNFモノマーの構造。αヘリックス（赤）、βストランド（青）、ジスルフィド結合（黄色）（PDB: 1TNF）。[ 22 ]

TNFは、233個のアミノ酸からなる膜貫通タンパク質（tmTNF）として最初に産生されます。tmTNFはTNFR1とTNFR2の両方に結合しますが、その活性は主にTNFR2によって媒介されます。受容体に結合すると、tmTNFは自身の細胞内のシグナル伝達経路も活性化します。tmTNFはTNFα変換酵素（TACE）によって切断され、細胞外部分が分泌されます。切断後、残ったtmTNFはSPPL2Bによって再び切断され、細胞内部分が核に移行します。そこで、インターロイキン-12の発現を誘導するなど、サイトカイン産生を調節すると考えられています。[ 10 ]

分泌される細胞外部分はsTNFと呼ばれ、157個のアミノ酸から構成されています。[ 22 ] tmTNFとは異なり、sTNFはTNFR1にのみ結合します。[ 10 ] sTNFの二次構造は、主に交互に並んだ鎖で構成され、2つのシート（アンチパラレルβシート）に結合します。2つのシートは互いに重なり合い、アンチパラレルβサンドイッチと呼ばれるくさび形を形成します。驚くべきことに、この構造はウイルスの殻に見られる構造と類似しています。C末端の最後の9残基は、下側のシートの中央の鎖に固定されており、生体活性に不可欠です。[ 22 ]

tmTNFとsTNFはどちらもホモ三量体としてのみ生理活性を示し、個々のモノマーは不活性である。[ 10 ] TNF三量体の分解速度は一定であるのに対し、TNF三量体の集合速度はTNF濃度とともに増加する。このため、高濃度ではTNFは主に三量体であるのに対し、低濃度ではTNFは主にモノマーと二量体である。[ 23 ] TNFの二量体と三量体が動的平衡状態で共存していることから、TNFはモルフィンである可能性が示唆される。[ 24 ] TNF二量体を安定化させ、TNF三量体の集合を阻害する小分子は、TNFを阻害する潜在的なメカニズムである。[ 25 ]

関数

TNFは、体の自然免疫応答の中心的なメディエーターです。[ 5 ] TNFは受容体TNFR1とTNFR2に結合して、標的細胞で細胞生存または細胞死を誘導します。細胞生存応答には細胞増殖と炎症シグナルの活性化が含まれ、細胞死応答は、細胞の制御された死であるアポトーシス、または炎症を引き起こし周囲の組織に干渉する制御されていない死であるネクロプトーシスのいずれかです。TNFはデフォルトで細胞生存を誘導しますが、病原体による炎症経路の破壊、他のサイトカインとの共刺激、TNFR1とTNFR2間のクロストークなどの要因によって細胞死が誘導されることもあります。[ 6 ]さらに、膜貫通型TNF（tmTNF）は逆シグナル伝達物質として機能し、細胞の種類と刺激に応じて自身の細胞内でさまざまな応答を引き起こします。[ 26 ]

TNFR1シグナル伝達

TNFR1シグナル伝達経路の図
TNFR1細胞シグナル伝達。赤い矢印は細胞死チェックポイントを示す。[ 6 ]

TNFR1はほとんどの細胞型に存在し、tmTNFとsTNFの両方に結合します。TNFR1は細胞質末端にデスドメインを有し、細胞死を誘発することができます。 [ 26 ] TNFR1の活性化が細胞の生存を誘発するか細胞死を誘発するかは、タンパク質複合体の形成によって決まります。複合体Iは細胞の生存を、複合体IIは細胞死を誘導します。デフォルトでは、TNFR1の活性化は細胞死ではなく、細胞増殖と炎症を誘発します。これらの炎症経路には3つの細胞死チェックポイントが含まれており、それぞれが細胞死の予防に重要です。[ 6 ]

TNFによる活性化により、TNFR1はRIPK1とTRADDをリクルートして三量体を形成し、複合体Iを形成する。RIPK1とTRADDはTRAF2、cIAP1、cIAP2、LUBACをリクルートする。cIAP1とcIAP2はユビキチンリガーゼであり、K63結合型ユビキチン鎖を形成する。K63結合型ユビキチン鎖はTAB2とTAB3を介してTAK1をリクルートする。LUBACもまたユビキチンリガーゼであり、M1結合型ユビキチン鎖を形成する。M1結合型ユビキチン鎖はNEMOを介してIKKを誘引する。TAK1はMAPK経路とIKKを活性化し、IKKは標準的なNF-κB経路を活性化する。MAPK経路とNF-κB経路は核内で複数の転写因子を活性化し、細胞の生存、増殖、炎症反応を引き起こす。複合体IはA20、CYLD、OTULINなどの脱ユビキチン化酵素によって負に制御され、複合体Iを不安定化する。[ 6 ]

複合体IIは、RIPK1および/またはTRADDが複合体Iから解離し、FADDと結合してカスパーゼ8を活性化することで形成され、細胞死を誘導する。複合体IIaはTRADDを含み、RIPK1なしでもカスパーゼ8を活性化できるが、複合体IIbはTRADDを含まないため、カスパーゼ8の活性化にはRIPK1に依存する。複合体Iの経路は、複合体IIが細胞死を誘導するのを防ぐ3つのチェックポイントを誘導する。[ 6 ]

最初のチェックポイントでは、IKKは複合体Iに結合したRIPK1をリン酸化することで無効化する。これにより、RIPK1に依存する複合体IIbも無効化される。IKKは複合体Iのユビキチン化に依存するため、cIAP1/2およびLUBACの阻害、RIPK1ユビキチン受容体部位の変異、A20およびOUTLINの欠損など、ユビキチン化に影響を与える条件は、このチェックポイントを無効化する可能性がある。IKKチェックポイントの無効化は複合体IIbを活性化し、アポトーシス、またはGSDMDの切断によるピロプトーシスを引き起こす。IKKチェックポイントの無効化は、2番目のチェックポイントを制御するNF-κB経路を無効化することで、間接的に複合体IIaを活性化することもある。[ 6 ]

2つ目のチェックポイントでは、NF-κB経路はFLIPなどの生存促進遺伝子の発現を促進し、複合体IIaにおけるカスパーゼ8の活性化を阻害します。このチェックポイントは、シクロヘキシミドなどの翻訳阻害剤や、NF-κB経路を制御するIKK複合体の無効化によって無効化できます。このチェックポイントの無効化は複合体IIaを活性化し、アポトーシスを引き起こします。[ 6 ]

3番目のチェックポイントでは、非致死性カスパーゼ8がTNFR1シグナル伝達によって活性化され、複合体IIbに結合してRIPK1を切断し、不活性化します。この形態のカスパーゼ8が細胞死を引き起こさない理由は不明です。カスパーゼ8の不活性化によるこのチェックポイントの不活性化により、複合体IIbからRIPK1がRIPK3およびMLKLに結合し、ネクロソームとも呼ばれる複合体IIcが形成されます。そして、ネクロソームはネクロプトーシスを引き起こします。[ 6 ]

TNFR2シグナル伝達

TNFR2シグナル伝達経路の図
TNFR2細胞シグナル伝達。破線矢印はTNFR1とのクロストークを示す。[ 26 ]

TNFR1とは異なり、TNFR2は、内皮細胞、線維芽細胞、ニューロンおよび免疫細胞のサブセットなど、限られた細胞種で発現しています。TNFR2はtmTNFによってのみ完全に活性化されますが、sTNFによる活性化は部分的に阻害されます。TNFR1とは異なり、TNFR2はデスドメインを持たないため、細胞死を直接誘導することはできません。そのため、TNFR2の活性化はほとんどの場合、細胞の生存につながります。細胞生存は、細胞内の状態とTNFR1のシグナル伝達プロセスに応じて、標準的なNF-κB活性化を介して炎症反応につながるか、非標準的なNF-κB活性化を介して細胞増殖につながる可能性があります。TNFR2は、TNFR1の細胞死チェックポイントを破壊することで間接的に細胞死を引き起こすこともできます。[ 26 ]

tmTNFに結合すると、TNFR2は三量体を形成し、TRAF2、TRAF1、またはTRAF3を直接リクルートします。TRAF2はTNFR2シグナル伝達複合体の中心分子であり、cIAP1/2をリクルートします。細胞内にNIKが蓄積している場合、TRAF2/3とcIAP1/2は不活性なNIKと複合体を形成する可能性があります。TRAF2/3がTNFR2に結合すると、結合したNIKが活性化され、IKKαが活性化されます。これにより、p100とRelBはヘテロ二量体へとプロセシングされ、非古典的NF-κB経路が活性化され、細胞増殖が促進されます。p100とRelBの発現は、TNFR1による古典的NF-κB経路の活性化によって増強されます。このようにTNFR2の非典型的なNF-κB活性化はTNFR1による典型的なNF-κB活性化と細胞内のNIKの蓄積に依存している。[ 26 ]

TNFR2はNF-κBの古典的経路も活性化しますが、これは非古典的NF-κBの活性化ほど一般的ではありません。TNFR2による古典的NF-κB経路の活性化の詳細は不明です。おそらく、TAK1とIKKはTRAF2 / TRAF1/3 / cIAP1/2シグナル伝達複合体によってリクルートされ、それが古典的NF-κB経路を活性化すると考えられます。[ 26 ]

TNFR2は、非典型的なNF-κB経路の一部としてcIAP1/2を分解することにより、間接的に細胞死を誘導する。cIAP1/2の分解はTNFR1シグナル伝達複合体のユビキチン化に影響を与え、IKKの機能を阻害する。これによりTNFR1におけるIKK細胞死チェックポイントが無効化され、細胞死が誘導される。[ 6 ]

逆シグナリング

tmTNFは受容体として働き、TNFR1またはTNFR2に結合すると自身の細胞内の経路を活性化します。tmTNF逆シグナル伝達は、リガンドと細胞の種類に応じて、アポトーシス、アポトーシス抵抗性、炎症、または炎症抵抗性を誘導します。[ 11 ]

Bリンパ腫細胞などの腫瘍細胞において、tmTNF逆シグナル伝達はNF-κB活性を増強し、細胞生存率とアポトーシス抵抗性を高めることが示されています。ナチュラルキラー細胞において、tmTNF逆シグナル伝達はパーフォリン、グランザイムB、Fasリガンド、およびTNFの発現を増強することにより、細胞傷害活性を高めます。T細胞において、tmTNF逆シグナル伝達によるJNK経路の活性化は、細胞周期阻害とアポトーシスにつながる可能性があります。[ 11 ]

単球において、tmTNFはsTNFに対する単球の炎症反応を媒介する二重の役割を果たすことが示されている。単球がsTNFによって活性化される前にtmTNF逆シグナル伝達が起こると、sTNFに対する単球の炎症反応は増強される。単球がsTNFによって活性化された後にtmTNF逆シグナル伝達が起こると、炎症反応は軽減される。[ 11 ]一方、tmTNF逆シグナル伝達はエンドトキシンに対する単球の炎症反応を軽減する。この効果は、tmTNFがJNKおよびp38経路を活性化し、 TGF-βの産生を誘導し、それがエンドトキシンのシグナル伝達経路を阻害することによって引き起こされる。 [ 11 ]

免疫反応

自然免疫系は免疫系の最前線防衛線であり、侵入した病原体に対して迅速かつ非特異的に反応する。エンドトキシンや二本鎖ウイルスRNAなどの病原体関連分子パターン（PAMP）が免疫細胞のパターン認識受容体（PRR）に結合し、免疫調節性サイトカインの分泌を引き起こすことで自然免疫系は活性化される。IL -1、IL-6、IL-8 、TNFなどのこれらのサイトカインは、主にマクロファージや樹状細胞などの細菌を貪食する免疫細胞から分泌される。これらは主に白血球や血管内皮細胞に作用し、早期の炎症反応を促進する。[ 5 ]

TNF は急性炎症を制御する主要なサイトカインですが、その機能の多くは他のサイトカイン、特に IL-1 と共有されています。TNF は、TNF 受容体に結合することで、内皮細胞を刺激して血液凝固を誘導し、血流を遮断して微生物の拡散を防ぐ、内皮細胞とマクロファージを刺激して白血球を引き付けるケモカインを分泌する、IL-1 など他のサイトカインの分泌を刺激する、好中球とマクロファージを活性化する、肝臓を刺激してC 反応性タンパク質などの急性期タンパク質を生成する、筋肉と脂肪の異化を誘導してエネルギーを生成する、線維化としても知られる瘢痕組織の形成を刺激するなどの機能を実行できます。サイトカインの分泌を誘導することに加えて、TNF 自体がサイトカインによって誘導され、一連の炎症シグナルが可能になります。TNF の量が多すぎると敗血症性ショックを引き起こす可能性があります。[ 5 ]

TNFの機能の多くは、MAPKやNF-κBなどの炎症性シグナル伝達経路を介して媒介されます。多くの病原体は、細胞を乗っ取り、炎症経路を阻害することで免疫応答を阻止しようとします。これに対し、TNFR1シグナル伝達経路には、炎症経路の活性によって阻害される細胞死経路があります。細胞の炎症経路が阻害されると、細胞死経路は阻害されなくなり、細胞死が引き起こされます。これにより、病原体は細胞内で複製されなくなり、免疫系に警告を発します。[ 6 ]

さらに、TNFは発熱を誘発し、体が感染症と闘うのを助けます。TNFは、サイトカインインターロイキン-1およびインターロイキン-6の放出を誘発するか、PLA2などの他のメディエーターを介して発熱を誘発します。TNFまたはそのメディエーターは、血流での循環、または視床下部付近のマクロファージおよび内皮細胞からの分泌によって視床下部に到達します。TNFはまた、肝臓の一次迷走神経終末を刺激してニューロンにノルエピネフリンを分泌するように信号を送り、発熱を誘発します。これらの経路はすべてプロスタグランジンの合成につながり、視床下部のOVLTと相互作用して体温を上昇させます。[ 27 ]

中枢神経系

TNFはグリア細胞、ミクログリア細胞、アストロサイト、ニューロンなど中枢神経系の様々な細胞で発現しており、恒常性の維持に重要な役割を果たしている。[ 12 ]

TNFはTNFR1シグナル伝達を介して、ニューロンにおけるAMPA受容体とNDMA受容体の表面発現を増加させ、シナプス伝達を強化する。また、TNFはGABAA受容体の表面発現を減少させ、抑制性シナプスの活性を低下させる。TNFはまた、アストロサイトによる興奮性神経伝達物質であるグルタミン酸と亜鉛結合タンパク質であるS100Bの放出を調節することができる。TNFによるニューロンの興奮と抑制の調節は、TNFがシナプスのスケーリングと可塑性において役割を果たしていることを示唆している。[ 12 ]

TNFはTNFR2シグナル伝達を介してオリゴデンドロサイトの増殖と成熟を促進し、神経細胞の周囲に保護的なミエリン鞘を形成します。一方、TNFはオリゴデンドロサイト前駆細胞がアストロサイトと接触すると、細胞傷害性を示します。[ 12 ]

臨床的意義

自己免疫

TNFの過剰産生は、関節リウマチ、炎症性腸疾患、乾癬性関節炎、乾癬、非感染性ぶどう膜炎などの自己免疫疾患の病態において重要な役割を果たします。[ 8 ]これらの疾患では、環境要因や遺伝子変異に反応して免疫細胞からTNFが誤って分泌されます。TNFは炎症反応を引き起こし、正常組織を損傷します。TNFが受容体に結合するのを阻害するTNF阻害剤は、これらの疾患の治療によく使用されます。[ 6 ]

TNFは、炎症経路を活性化するだけでなく、細胞死を誘発することでも炎症を誘発します。細胞死は、死にゆく細胞の成分を近隣細胞に曝露させることで炎症を誘発するだけでなく、皮膚や腸管におけるバリア機能の完全性を損なうことで微生物の組織への侵入を許します。TNFは、炎症性疾患において、阻害性サイトカインの上昇、TNFR2シグナル伝達の上昇、あるいは遺伝子変異によって細胞死を誘発すると考えられています。RIPK1など、TNF誘導性細胞死に関与するタンパク質を標的とする薬剤は、自己炎症性疾患に対する有効性が評価されています。[ 6 ]

癌

TNFは当初、腫瘍、特に肉腫を死滅させる物質として発見されました。しかし、TNFは現在、腫瘍細胞の増殖と細胞死を誘導する能力を有することから、がんにおいて促進因子と阻害因子という二重の役割を果たすことが知られています。TNFががんにおいてどのような役割を果たすのかを決定する正確なメカニズムは解明されていません。一般的に、TNFはがん促進因子であると考えられています。[ 28 ]

一部の癌において、TNFは、主に局所的に、繰り返し、高濃度で注入された場合に阻害作用を示すことが示されている。TNFには副作用があるため、TNFを用いた癌治療の可能性は、全身への曝露を最小限に抑えながら腫瘍への細胞毒性を最大化することを目指している。一部の治療法では、TNF投与前に腫瘍の細胞生存経路を阻害することで細胞毒性を高める。他の治療法では、免疫サイトカインとしても知られる抗体-TNF融合物を用いてTNF活性を局所化する。局所的なTNF治療は腫瘍退縮を誘導することが示されているが、完全寛解を誘導することはまれである。TNFの全身投与は有効性が低く、副作用が多いことが分かっている。[ 28 ]

多くの癌において、TNFは支持的な役割を果たすと考えられています。TNFの発現レベルが高い癌は進行癌と関連しており、TNFの発現は疾患の早期段階から腫瘍細胞に認められます。TNFの発現は、転移を促進する白血球の動員につながるだけでなく、腫瘍の生存、浸潤、転移を促進する経路を直接活性化します。インフリキシマブやエタネルセプトなどのTNF阻害薬は、ほとんどの進行癌や転移癌において反応を誘導しませんでしたが、いくつかの研究では病状の安定化が示されています。[ 28 ]

感染症

TNFは感染症に対する自然免疫応答において重要な役割を果たします。したがって、TNF阻害薬の使用は、水痘帯状疱疹ウイルス、エプスタイン・バーウイルス、サイトメガロウイルスなどの感染症のリスク増加と関連しています。[ 29 ]

逆に、TNFはHIV感染者のT細胞のアポトーシスを誘導することでHIVの進行に関与しています。TNF阻害は、感染を悪化させることなくHIVの臨床的改善につながると報告されていますが、データは限られています。[ 29 ]

敗血症

TNFは、自然免疫系と血液凝固能を亢進させる能力があるため、敗血症の重要な一因と考えられています。動物では、TNFを注射すると、敗血症に類似した心臓、肺、腎臓、肝臓の機能障害を引き起こす可能性があります。しかし、敗血症を患うヒトでは、TNF値が常に上昇するわけではありません。[ 30 ]

TNF阻害薬はマウスの敗血症治療に有効性を示したものの、ヒトの敗血症治療においては効果がまちまちでした。これは、TNFが免疫系において二重の役割を果たしているためと考えられています。TNF阻害薬は、敗血症を引き起こす重度の炎症を軽減する一方で、免疫系の感染抵抗力を阻害します。TNF阻害薬は、死亡リスクが高い重症敗血症においてより効果的であると考えられています。[ 30 ]

肝線維症

TNFは肝臓の損傷と炎症において重要な役割を果たしているが、肝線維症におけるその役割については議論の余地がある。TNFは肝星細胞（HSC）の活性化と生存に寄与し、肝線維症の主な原因と考えられている。一方、TNFはin vitroにおいてα1型コラーゲンの発現とHSCの増殖を抑制し、肝線維症を抑制すると考えられる。一般的に、TNFはHSCの生存を促進することで肝線維症を促進すると考えられている。[ 31 ]この関連性にもかかわらず、TNF阻害剤は肝線維症の治療には使用されていない。アルコール性肝炎の臨床試験では、TNF阻害剤は有意な効果を示さなかった。[ 31 ]

さらに、肝障害および線維化を引き起こす最初の過程である肝細胞死は、TNFによって誘導される可能性があるが、この関連性は不明である。TNF単独の投与では、生体内では肝細胞死は誘導されない。しかし、 C型肝炎ウイルス感染時のように、TNF投与が生存経路阻害と組み合わされると、TNFは肝細胞死および急性肝不全を誘導する。死滅した肝細胞の残骸は、造血幹細胞（HSC）およびクッパー細胞によって消費され、TGF-βなどの線維化促進因子を分泌するとともに、さらなる肝細胞死を促進する。[ 31 ]

インスリン抵抗性

TNFはインスリン受容体基質1 （IRS1）を阻害することでインスリン抵抗性を促進する。通常、IRS1はインスリンによって活性化されるとチロシンリン酸化を受け、細胞内へのグルコース取り込みを増加させる。このプロセスは、TNFがIRS1のセリンリン酸化を誘導し、IRS1をインスリン阻害因子へと変換することで阻害される。TNF誘導性インスリン抵抗性は肥満症例でよく見られ、 2型糖尿病につながる可能性がある。TNFはヒトおよび肥満動物の脂肪組織において増加することが分かっているが、肥満がなぜTNFレベルを上昇させるのかは未だ解明されていない。[ 32 ]

非アルコール性脂肪性肝疾患

TNFは、肝臓に脂肪が蓄積し、損傷、炎症、瘢痕化を引き起こす非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）において重要な役割を果たしている。TNFはインスリン抵抗性を促進し、それが肝臓への脂肪蓄積を促進する。肝臓および周囲の脂肪組織に脂肪が蓄積すると、免疫細胞が拡大する組織に浸潤してTNFを分泌し、炎症を引き起こす可能性がある。したがって、TNFは炎症、インスリン抵抗性、および肝臓における脂肪蓄積の因果関係として機能する可能性がある。臨床研究では、TNFレベルはNAFLDの重症度と相関していることが示されているが、他の研究ではその逆が示されている。TNFをダウンレギュレーションする薬理学的戦略はNAFLDに好ましい効果を示しているが、TNF阻害剤の有効性はまだ評価されていない。[ 33 ]

筋肉の衰え

癌などの炎症を引き起こす病態はTNFレベルを上昇させ、筋萎縮に寄与する。TNFはNF-κB経路を活性化し、NF-κB経路はユビキチン-プロテアソーム経路を活性化してタンパク質を分解する。また、タンパク質再生を担うサテライト細胞の活性化を阻害することで、筋萎縮に寄与する。しかし、臨床試験ではTNF阻害薬の筋萎縮に対する効果は限定的であり、これは筋萎縮が多因子性であるためと考えられる。[ 34 ]

エクササイズ

運動中は、TNF阻害因子であるIL-6のレベルが急速に上昇し、抗炎症効果をもたらします。これに続いて、 TNFを阻害するIL-10と可溶性TNF受容体のレベルも上昇します。中程度の運動ではTNFレベルは上昇しませんが、激しい運動はTNFレベルを2倍に増加させ、炎症誘発効果を引き起こすことが示されています。しかし、この炎症誘発効果は、50倍にも増加するIL-6の抗炎症効果によって上回られます。定期的な運動は、長期的にはTNFの基礎レベルを低下させることが示されています。したがって、運動は一般的にTNFを阻害すると考えられており、これが運動の全体的な抗炎症効果に寄与しています。[ 35 ]

神経炎症

中枢神経系において、TNFは主にマクロファージの一種であるミクログリアによって産生されますが、ニューロン、内皮細胞、免疫細胞によっても産生されます。過剰なTNFは、興奮毒性のある神経細胞死を引き起こし、グルタミン酸濃度を上昇させ、ミクログリア細胞を活性化し、血液脳関門を破壊することで、神経炎症に寄与します。その結果、TNFは神経サルコイドーシス、多発性硬化症、神経ベーチェット病など、神経炎症に関連する中枢神経系疾患において重要な役割を果たしていると考えられています。[ 36 ]

逆説的に、TNF阻害薬はニューロンの脱髄を引き起こし、多発性硬化症の症状を悪化させる可能性があります。これは、TNFが中枢神経系、特にTNFR2を介したニューロンの髄鞘形成において恒常性維持に関与していることによると考えられています。TNFR1の選択的阻害は、動物モデルにおいて良好な結果を示しています。[ 36 ]

TNF誘導性神経炎症もアルツハイマー病と関連付けられており、アルツハイマー病患者の脳に見られるアミロイドβプラークやタウタンパク質の過リン酸化に寄与していると考えられています。TNF阻害剤はアルツハイマー病の発症リスクを低減する効果があります。いくつかの研究では、TNF阻害剤がアルツハイマー病患者の認知機能をわずかに改善することが示されていますが、より大規模な研究が必要です。TNF阻害剤は血液脳関門を通過できないため、体内のTNFレベルを低下させると、脳内のTNFレベルも低下すると考えられています。[ 37 ]

罠

TNF受容体関連周期性症候群（TRAPS）では、TNFR1の遺伝子変異により、TNFR1とTNFの結合に異常が生じるだけでなく、TNFR1の切断にも異常が生じ、TNFR1シグナル伝達を減弱させるメカニズムも阻害されます。これが周期性炎症を引き起こしますが、その正確なメカニズムは不明です。エタネルセプトなどのTNF阻害薬は症状の軽減に部分的な効果を示していますが、アダリムマブやインフリキシマブなどの他のTNF阻害薬は症状を悪化させることが示されています。[ 38 ]

味覚知覚

感染症や自己免疫疾患などの炎症性サイトカインの過剰レベルは、食欲不振や摂食量の減少と関連付けられています。TNFが苦味に対する感受性を高めることで摂食量を減少させるという仮説がありますが、その正確なメカニズムは不明です。[ 39 ]

薬理学

TNF阻害剤

TNF阻害剤はTNFに結合して受容体の活性化を阻害します。さらに、tmTNFに結合するTNF阻害剤は、TNF発現細胞にアポトーシスを誘導し、炎症性免疫細胞を除去する可能性があります。[ 36 ] TNF阻害剤に は、インフリキシマブなどのモノクローナル抗体や、エタネルセプトのようなデコイ融合タンパク質があります。[ 8 ] TNFを特異的に標的とする低分子化合物や、免疫原性が低いモノクローナル抗体など、新しいTNF阻害剤が開発されています。[ 8 ]まれに、TNFの抑制は、他のサイトカインの過剰発現によって引き起こされる、新しいタイプの「逆説的」自己免疫の発症につながる可能性があります。[ 40 ]

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