ウィルムス腫瘍タンパク質

WT1
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスWT1、AEWS-GUD、NPHS4、WAGR、WIT-2、WT33、ウィルムス腫瘍1、WT1転写因子、WT-1
外部IDオミム: 607102 ; MGI : 98968 ;ホモロジーン: 11536 ;ジーンカード: WT1 ; OMA : WT1 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

7490

22431

アンサンブル

ENSG00000184937

ENSMUSG00000016458

ユニプロット

P19544

P22561 Q199A7

RefSeq (mRNA)

NM_144783

RefSeq（タンパク質）

NP_659032

場所（UCSC）11章: 32.39 – 32.44 Mb2番目の文字: 104.96 – 105 Mb
PubMed検索[ 3 ][ 4 ]
ウィキデータ
人間の表示/編集マウスの表示/編集

ウィルムス腫瘍タンパク質（WT33）は、ヒトでは染色体11p上のWT1遺伝子によってコードされるタンパク質である。 [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]

関数

この遺伝子は、 C末端に4つのジンクフィンガーモチーフ、N末端にプロリン/グルタミンに富むDNA結合ドメインを持つ転写因子をコードする。泌尿生殖器系の正常な発達に不可欠な役割を果たし、遺伝子名の由来となったウィルムス腫瘍の患者の一部で変異が認められる。2つのコードエクソンにおける選択的スプライシングに起因する複数の転写バリアントが十分に特徴付けられている。また、最初のAUGの上流でインフレームの非AUG（CUG）翻訳開始部位が利用され、追加のアイソフォームが生じるという証拠もある。[ 9 ]

構造

WT1
識別子
シンボルWT1
ファムPF02165
インタープロIPR000976
利用可能なタンパク質構造:
PDB  IPR000976 PF02165 ( ECOD ; PDBsum )  
アルファフォールド

WT1遺伝子産物は、哺乳類成長制御初期成長反応タンパク質1（EGR1）および（EGR2）タンパク質のジンクフィンガーと類似性を示す。[ 10 ]

臨床的意義

ウィルムス腫瘍抑制遺伝子1 （WT1）の変異は、腎臓の胎児性悪性腫瘍と関連しており、乳児10万人中1～9人程度が罹患しています。 [ 11 ] WT1は散発性と遺伝性の両方で発生します。WT1の不活性化はウィルムス腫瘍やデニス・ドラッシュ症候群（DDS）を引き起こし、腎症や生殖器異常につながります。WT1タンパク質は、腫瘍抑制因子として知られるp53など、多くの細胞因子と結合することが分かっています。[ 7 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]その名称にもかかわらず、WT1変異はウィルムス腫瘍症例の約5～10％にしか見られません。[ 15 ]この疾患に関連する他の遺伝子 には、 BRCA2やGPC3などがあります。

WT1は急性骨髄性白血病においてTET2、IDH1、IDH2と相互排他的に変異する。[ 16 ] TET2はWT1によって標的遺伝子にリクルートされ、遺伝子プロモーターの5mCを5hmC残基に変換することでWT1標的遺伝子を活性化する。[ 17 ]これはAMLの発症に関連する新しい制御性WIT経路の重要な特徴を表している。[ 18 ]

セリンプロテアーゼHtrA2はWT1に結合し、細胞傷害性薬剤による処理後にWT1を複数の部位で切断する。[ 19 ] [ 20 ]

免疫組織化学染色を用いると、中皮腫の75%、卵巣漿液性癌の93%の細胞核、そして良性中皮細胞および卵管上皮細胞においてWT1タンパク質が検出できる。これにより、これらの腫瘍を腺癌などの他の類似の癌と区別することができる。しかしながら、WT1タンパク質に対する抗体は、様々な良性および悪性細胞の細胞質タンパク質とも頻繁に交差反応するため、核染色のみが診断的と考えられる。 [ 21 ]

WT1の変異はヘルニアの素因となる。[ 22 ]

薬剤ターゲットとして

WT1に対する獲得免疫反応を誘導するワクチンは、様々な癌に対する臨床試験が行われている。 [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] T細胞療法（TCR-T）も白血病の臨床試験でテストされている。[ 26 ] [ 27 ]

疾病モニタリング

WT1遺伝子は、造血悪性腫瘍において過剰発現しています。この事実は、治療成功の評価、治療後の再発または寛解の確認など、疾患モニタリングに広く用いられています。WT1発現レベルを確立するためには、定量的ポリメラーゼ連鎖反応（qPCR ）が好んで用いられます。WT1発現レベルの上昇は、増殖性疾患の疾患進行および再発と有意に関連しています。 [ 28 ] WT1は、急性骨髄性白血病のモニタリングにおける「ゴールデンスタンダード」としてマーカーとして用いられていますが、慢性骨髄性白血病や骨髄増殖性症候群などの他の造血悪性腫瘍でもWT1の過剰発現が認められる可能性があり、特定の症例では、これらの癌と診断された患者においてもWT1モニタリングが用いられます。[ 29 ]

相互作用

WT1はTET2、[ 17 ]、U2AF2、 [ 30 ] 、 PAWR、[ 31 ] 、 UBE2I [ 32 ]、WTAPと相互作用することが示されている。[ 33] Cited2との組み合わせでWT1はステロイド生成因子1を活性化する[ 34 ]

RNA編集

ヒトWT1 mRNAのRNA編集に関する証拠がいくつかある。遺伝子の選択的スプライシングと同様に、RNA編集はこのタンパク質のアイソフォームの数を増加させる。[ 35 ] [ 36 ]

編集は組織特異的であり、発達によって制御されています。ラットでは精巣と腎臓でのみ編集が限定されていることが示されています。[ 35 ]この遺伝子産物の編集は、ヒトだけでなくマウスやラットでも起こることが分かっています。[ 35 ] [ 37 ]

編集タイプ

編集部位は遺伝子のエクソン6のヌクレオチド位置839に位置し、プロリンコドン（CCC）からロイシンコドン（CUC）へのコドン変化を引き起こします。[ 35 ]

編集の種類は、ウリジンからシチジン（UからC）への塩基置換です。編集反応は、ウリジンをアミド化してシチジンに変換するものと考えられています。この編集の関連性は不明であり、この編集を担う酵素も不明です。編集が起こる領域は、他の編集部位（例えばApoB mRNA編集）と同様に保存されています。マウス、ラット、ヒトでは、編集部位の前後10ヌクレオチドから構成される編集部位を挟む保存された配列が見られます。[ 35 ]

編集の効果

RNA編集の結果、代替アミノ酸が翻訳される。[ 35 ]アミノ酸の変化は転写活性化機能に関与するドメインとして同定された領域で起こる。[ 38 ]

編集は、編集されていないタンパク質と比較して、in vitroで成長促進遺伝子の転写抑制制御を低下させることが示されている。編集の生理学的役割はまだ明らかにされていないが、ウィルムス腫瘍の病因において編集が何らかの役割を果たしている可能性が示唆されている。[ 37 ]

実験モデル

WT1遺伝子はマウスのゲノムにも存在する。WT1をノックアウトしたマウスモデルは、ヒトの病態生理に対応する症状を示す。マウスは、WT1シグナル伝達に異常のある患者と同様の泌尿生殖器系の異常が観察された。 [ 29 ]マウスは胚発生段階で腎臓の発達が失敗したため、腎臓を欠損していた。これは、WT1が適切な腎臓の形成と発達に不​​可欠であることを示唆している。 [ 39 ]

さらに、WT1ノックアウトマウスは生殖腺や副腎など、いくつかの腺を欠損していました。ノックアウトの影響は心臓と血液循環にも顕著に表れ、心臓や横隔膜にいくつかの異常が見られ、腫れやリンパ循環にも問題が見られました。これらの欠陥のため、マウスは生まれる前に死亡しました。[ 39 ]

マウスモデルは、急性骨髄性白血病など、WT1発現に関連する特定の疾患の研究にも用いられています。[ 40 ] WT1の発現レベルと局在を調べるために、WT1- GFP（緑色蛍光タンパク質）ノックインを用いたマウスモデルが作製されました。このモデルでは、白血病細胞ではWT1が有意に過剰発現しているのに対し、骨髄由来の正常な非形質転換細胞（造血幹細胞、造血前駆細胞、前駆細胞）ではWT1の発現が全くないか、ごくわずかであることが示されました。[ 41 ]

参考文献

  1. ^ a b c GRCh38: Ensemblリリース89: ENSG00000184937 – Ensembl、2017年5月
  2. ^ a b c GRCm38: Ensemblリリース89: ENSMUSG00000016458 – Ensembl、2017年5月
  3. ^ 「ヒトPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  4. ^ 「マウスPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  5. ^ Burgin AB, Parodos K, Lane DJ, Pace NR (1990年2月). 「サルモネラ23SリボソームRNAからの介在配列の切除」. Cell . 60 (3): 405–14 . doi : 10.1016 / 0092-8674(90)90592-3 . PMID 2406020. S2CID 39909491 .  
  6. ^ Call KM, Glaser T, Ito CY, Buckler AJ, Pelletier J, Haber DA, Rose EA, Kral A, Yeger H, Lewis WH (1990年2月). 「ヒト染色体11番ウィルムス腫瘍遺伝子座におけるジンクフィンガーポリペプチド遺伝子の単離と特性解析」. Cell . 60 (3): 509–20 . doi : 10.1016 / 0092-8674(90)90601-A . PMID 2154335. S2CID 29092372 .  
  7. ^ a b Gessler M, Poustka A, Cavenee W, Neve RL, Orkin SH, Bruns GA (1990年2月). 「ウィルムス腫瘍における染色体ジャンピングによって同定されたジンクフィンガー遺伝子のホモ接合性欠失」(PDF) . Nature . 343 (6260): 774–8 . Bibcode : 1990Natur.343..774G . doi : 10.1038/343774a0 . PMID 2154702. S2CID 4235306 .  
  8. ^ Huang A, Campbell CE, Bonetta L, McAndrews-Hill MS, Chilton-MacNeill S, Coppes MJ, Law DJ, Feinberg AP, Yeger H, Williams BR (1990年11月). 「ウィルムス腫瘍における多様な転写産物の組織、発達、および腫瘍特異的発現」. Science . 250 (4983): 991–4 . Bibcode : 1990Sci...250..991H . doi : 10.1126/science.2173145 . PMID 2173145 . 
  9. ^ 「Entrez Gene: WT1 ウィルムス腫瘍1」。
  10. ^ Han Y, San-Marina S, Yang L, Khoury H, Minden MD (2007). 「ウィルムス腫瘍1抑制遺伝子（WT1）のジンクフィンガードメインは優性負性として作用し、乳がん細胞におけるWT1の発がん能を阻害する」 . Breast Cancer Research . 9 (4): R43. doi : 10.1186/bcr1743 . PMC 2206716. PMID 17634147 .  
  11. ^ 「Orphanet: 腎芽腫」www.orpha.net . 2019年5月6日閲覧。
  12. ^ Rauscher FJ (1993年7月). 「WT1ウィルムス腫瘍遺伝子産物：腎臓において発生的に制御され、腫瘍抑制因子として機能する転写因子」 . FASEB Journal . 7 (10): 896– 903. doi : 10.1096/fasebj.7.10.8393820 . PMID 8393820. S2CID 221754031 .  
  13. ^ Buckler AJ, Pelletier J, Haber DA, Glaser T, Housman DE (1991年3月). 「腎臓発達におけるマウスウィルムス腫瘍遺伝子（WT1）の単離、特徴づけ、および発現」. Molecular and Cellular Biology . 11 (3): 1707–12 . doi : 10.1128/mcb.11.3.1707 . PMC 369476. PMID 1671709 .  
  14. ^ Little MH, Prosser J, Condie A, Smith PJ, Van Heyningen V, Hastie ND (1992年6月). 「ウィルムス腫瘍患者におけるWT1遺伝子内の亜鉛フィンガー点変異」 . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 89 (11): 4791–5 . Bibcode : 1992PNAS...89.4791L . doi : 10.1073 / pnas.89.11.4791 . PMC 49173. PMID 1317572 .  
  15. ^ Davidoff AM (2012). 「ウィルムス腫瘍」 .小児科学の進歩. 59 (1): 247– 267. doi : 10.1016 / j.yapd.2012.04.001 . PMC 3589819. PMID 22789581 .  
  16. ^ Rampal R, Alkalin A, Madzo J, Vasanthakumar A, Pronier E, Patel J, Li Y, Ahn J, Abdel-Wahab O, Shih A, Lu C, Ward PS, Tsai JJ, Hricik T, Tosello V, Tallman JE, Zhao X, Daniels D, Dai Q, Ciminio L, Aifantis I, He C, Fuks F, Tallman MS, Ferrando A, Nimer S, Paietta E, Thompson CB, Licht JD, Mason CE, Godley LA, Melnick A, Figueroa ME, Levine RL (2014年12月). 「DNAヒドロキシメチル化プロファイリングにより、急性骨髄性白血病においてWT1遺伝子変異がTET2機能喪失を引き起こすことが明らかに」 . Cell Reports . 9 (5): 1841– 1855. doi : 10.1016/j.celrep.2014.11.004 . PMC 4267494 . PMID 25482556 .  
  17. ^ a b Wang Y, Xiao M, Chen X, Chen L, Xu Y, Lv L, Wang P, Yang H, Ma S, Lin H, Jiao B, Ren R, Ye D, Guan KL, Xiong Y (2015年2月). 「WT1はTET2をリクルートして標的遺伝子の発現を制御し、白血病細胞の増殖を抑制する」 . Molecular Cell . 57 (4): 662– 673. doi : 10.1016/j.molcel.2014.12.023 . PMC 4336627. PMID 25601757 .  
  18. ^ Sardina JL, Graf T (2015年2月). 「WITによる白血病への新たな道」 . Molecular Cell . 57 (4): 573– 574. doi : 10.1016/j.molcel.2015.02.005 . PMID 25699704 . 
  19. ^ Essafi A、Hastie ND (2010 年 1 月)。「WT1 がん遺伝子: 死と HtrA の物語」。分子細胞。37 (2): 153–5 .土井: 10.1016/j.molcel.2010.01.010。PMID 20122396。 
  20. ^ Hartkamp J, Carpenter B, Roberts SG (2010年1月). 「ウィルムス腫瘍抑制タンパク質WT1はセリンプロテアーゼHtrA2/Omiによって処理される」 . Molecular Cell . 37 (2): 159– 71. doi : 10.1016/j.molcel.2009.12.023 . PMC 2815029. PMID 20122399 .  
  21. ^ Leong AS, Cooper K, Leong FJ (2003).診断細胞学マニュアル（第2版）. Greenwich Medical Media, Ltd. pp.  447– 448. ISBN 978-1-84110-100-2。
  22. ^ Jorgenson E, Makki N, Shen L, Chen DC, Tian C, Eckalbar WL, Hinds D, Ahituv N, Avins A (2015年12月). 「ゲノムワイド関連研究により、鼠径ヘルニアの根底にある4つの新規感受性遺伝子座が特定された」 . Nature Communications . 6 10130. Bibcode : 2015NatCo...610130J . doi : 10.1038/ncomms10130 . PMC 4703831. PMID 26686553 .  
  23. ^ 「SELLAS Life Sciences、国際中皮腫利益団体（iMig）第13回国際会議においてWT1がんワクチン（ガリンペピムット-S）の臨床結果を発表」 。 2016年6月4日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2016年5月8日閲覧。
  24. ^胸膜中皮腫WT1ワクチンが「ガリンペピムット-S」に改名されました
  25. ^ Oka Y, Tsuboi A, Kawakami M, Elisseeva OA, Nakajima H, Udaka K, Kawase I, Oji Y, Sugiyama H (2006). 「造血器悪性腫瘍および固形癌に対するWT1ペプチド癌ワクチンの開発」Current Medicinal Chemistry . 13 (20): 2345–52 . doi : 10.2174/092986706777935104 . PMID 16918359 . 
  26. ^ Chapuis AG, Egan DN, Bar M, Schmitt TM, McAfee MS, Paulson KG, et al. (2019年7月). 「WT1を標的としたT細胞受容体遺伝子治療は、移植後の急性骨髄性白血病の再発を予防する」 . Nature Medicine . 25 (7): 1064– 1072. doi : 10.1038/s41591-019-0472-9 . PMC 6982533. PMID 31235963 .  
  27. ^ Tawara I, Kageyama S, Miyahara Y, Fujiwara H, Nishida T, Akatsuka Y, et al. (2017年11月). 「AMLおよびMDS患者におけるWT1特異的T細胞受容体遺伝子導入リンパ球の安全性と持続性」 . Blood . 130 (18): 1985–1994 . doi : 10.1182/blood-2017-06-791202 . PMID 28860210 . 
  28. ^ Candoni A, Toffoletti E, Gallina R, Simeone E, Chiozzotto M, Volpetti S, Fanin R (2011年3月). 「急性骨髄性白血病における強度低下前処置同種幹細胞移植後の定量的WT1遺伝子発現による微小残存病変のモニタリング」 . Clinical Transplantation . 25 (2): 308–16 . doi : 10.1111 / j.1399-0012.2010.01251.x . hdl : 11380/1294142 . PMID 20412098. S2CID 6677442 .  
  29. ^ a b杉山 浩 (2010年5月). 「WT1（ウィルムス腫瘍遺伝子1）：生物学と癌免疫療法」 .日本臨床腫瘍学会誌. 40 (5): 377–87 . doi : 10.1093/jjco/hyp194 . PMID 20395243 . 
  30. ^ Davies RC, Calvio C, Bratt E, Larsson SH, Lamond AI, Hastie ND (1998年10月). 「WT1はアイソフォーム依存的にスプライシング因子U2AF65と相互作用し、スプライソソームに組み込まれる」 . Genes & Development . 12 (20): 3217–25 . doi : 10.1101/gad.12.20.3217 . PMC 317218. PMID 9784496 .  
  31. ^ Johnstone RW, See RH, Sells SF, Wang J, Muthukkumar S, Englert C, Haber DA, Licht JD, Sugrue SP, Roberts T, Rangnekar VM, Shi Y (1996年12月). 「新規リプレッサーpar-4はウィルムス腫瘍抑制因子WT1の転写および増殖抑制機能を調整する」. Molecular and Cellular Biology . 16 (12): 6945–56 . doi : 10.1128/mcb.16.12.6945 . PMC 231698. PMID 8943350 .  
  32. ^ Wang ZY, Qiu QQ, Seufert W, Taguchi T, Testa JR, Whitmore SA, Callen DF, Welsh D, Shenk T, Deuel TF (1996年10月). 「ヒトユビキチン結合酵素9遺伝子のcDNAの分子クローニングと染色体局在」 . The Journal of Biological Chemistry . 271 (40): 24811–6 . doi : 10.1074/jbc.271.40.24811 . PMID 8798754 . 
  33. ^ Little NA, Hastie ND, Davies RC (2000年9月). 「新規ウィルムス腫瘍1関連タンパク質WTAPの同定」 .ヒト分子遺伝学. 9 (15): 2231–9 . doi : 10.1093/oxfordjournals.hmg.a018914 . PMID 11001926 . 
  34. ^ Val P, Martinez-Barbera JP, Swain A (2007年6月). 「副腎の発達は、Cited2とWt1によるSf-1の投与量の調節を介して開始される」 . Development . 134 (12): 2349–58 . doi : 10.1242/dev.004390 . PMID 17537799 . 
  35. ^ a b c d e f Sharma PM, Bowman M, Madden SL, Rauscher FJ, Sukumar S (1994年3月). 「ウィルムス腫瘍感受性遺伝子WT1におけるRNA編集」 . Genes & Development . 8 (6): 720–31 . doi : 10.1101/gad.8.6.720 . PMID 7926762 . 
  36. ^ Wagner KD, Wagner N, Schedl A (2003年5月). 「WT1の複雑な生命」 . Journal of Cell Science . 116 (Pt 9): 1653–8 . doi : 10.1242/jcs.00405 . PMID 12665546 . 
  37. ^ a b Mrowka C, Schedl A (2000年11月). 「ウィルムス腫瘍抑制遺伝子WT1：構造から腎臓の病態生理学的特徴まで」 .米国腎臓学会誌. 11 (Suppl 16): S106–15. doi : 10.1681/ASN.V11suppl_2s106 . PMID 11065340 . 
  38. ^ Wang ZY, Qiu QQ, Deuel TF (1993年5月). 「ウィルムス腫瘍遺伝子産物WT1は、異なる機能ドメインを介して転写を活性化または抑制する」 . The Journal of Biological Chemistry . 268 (13): 9172–5 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)98329-8 . PMID 8486616 . 
  39. ^ a b Ozdemir DD, Hohenstein P (2014年4月). 「腎臓におけるWt1：マウスモデルにおける物語」.小児腎臓学. 29 (4): 687–93 . doi : 10.1007/s00467-013-2673-7 . PMID 24240471. S2CID 2019375 .  
  40. ^ Gaiger A, Reese V, Disis ML, Cheever MA (2000年8月). 「動物モデルおよび急性骨髄性白血病患者におけるWT1に対する免疫」 . Blood . 96 (4): 1480–9 . doi : 10.1182/blood.V96.4.1480 . PMID 10942395 . 
  41. ^ Hosen N, Shirakata T, Nishida S, Yanagihara M, Tsuboi A, Kawakami M, Oji Y, Oka Y, Okabe M, Tan B, Sugiyama H, Weissman IL (2007年8月). 「ウィルムス腫瘍遺伝子WT1-GFPノックインマウスは、正常および白血病造血におけるWT1発現の動的制御を明らかにする」 .白血病. 21 (8): 1783–91 . doi : 10.1038/sj.leu.2404752 . PMID 17525726 . 

さらに読む

「 https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Wilms_tumor_protein&oldid=1314771228」より取得