慢性骨髄性白血病
慢性骨髄性白血病
その他の名前慢性骨髄性白血病、慢性顆粒球性白血病（CGL）
蛍光 in situ ハイブリダイゼーション(FISH)で観察されるフィラデルフィア染色体。
専門血液学および腫瘍学
頻度298,000 (2015) [ 1 ]
死亡者（数32,200 (2015) [ 2 ]

慢性骨髄性白血病（ CML ）は、白血球の癌です。骨髄中の骨髄細胞が過剰かつ無秩序に増殖し、血液中に蓄積する白血病の一種です。CMLは、成熟顆粒球（好中球、好酸球、好塩基球）とその前駆細胞の増殖が認められるクローン性骨髄幹細胞疾患であり、好塩基球の特徴的な増加は臨床的に重要です。CMLは、フィラデルフィア染色体と呼ばれる特徴的な染色体転座を伴う骨髄増殖性腫瘍の一種です。

CMLの治療は主にチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）と呼ばれる分子標的薬で行われ、2001年以降、長期生存率が劇的に向上しました。これらの薬剤はCMLの治療に革命をもたらし、以前の化学療法薬と比較して、多くの患者が良好な生活の質を維持できるようになりました。欧米諸国では、CMLは成人白血病全体の15～25%、白血病全体（CMLが比較的少ない小児を含む）の14%を占めています。[ 3 ]

兆候と症状

CMLの症状は診断時の病気の進行段階によって異なり、場合によっては進行段階を飛ばすことも知られています。[ 4 ]

患者のほとんど（約90%）は慢性期に診断されますが、この段階ではほとんどが無症状です。このような場合、通常の臨床検査で白血球数の上昇が偶然発見されることもあります。また、肝脾腫を示唆する症状や、それに伴う左上腹部の痛みを呈することもあります。脾腫が胃を圧迫し、食欲不振や体重減少を引き起こすこともあります。また、基礎代謝の上昇により、軽度の発熱や寝汗を呈することもあります。[ 4 ]

一部（<10%）は加速期に診断され、その際には出血、点状出血、斑状出血が最も多くみられます。[ 4 ]これらの患者における発熱は、日和見感染の結果であることが最も多いです。[ 4 ]

患者によっては、急性転化期に最初に診断され、その症状としては発熱、骨痛、骨髄線維症の増加などがみられることが多い。[ 4 ]

原因

ほとんどの場合、CMLの明らかな原因を特定することはできません。[ 5 ]

リスク要因

CMLは女性よりも男性に多く見られ（男女比は1.4:1）、診断時の平均年齢は65歳と高齢者に多く見られます。[ 5 ]広島と長崎の原爆被爆者のCML発症率が50倍高いことから、電離放射線への曝露が危険因子であると考えられます。[ 5 ]これらの人々のCML発症率は、曝露後約10年でピークに達するようです。[ 5 ]

病態生理学

フィラデルフィア染色体で発見された転座を示す図

CMLは、明確な遺伝子異常、すなわちフィラデルフィア染色体として知られる染色体転座と関連付けられた最初の癌です。この染色体異常は、1960年に米国ペンシルベニア州フィラデルフィア出身の2人の科学者、ペンシルベニア大学のピーター・ノーウェルとフォックス・チェイスがんセンターのデビッド・ハンガーフォードによって初めて発見・記述されたため、このように名付けられました。[ 6 ]

この転座では、2本の染色体（9番染色体と22番染色体）の一部が入れ替わります。その結果、 22番染色体のBCR（「ブレークポイントクラスター領域」）遺伝子の一部が9番染色体のABL遺伝子と融合します。この異常な「融合」遺伝子は、p210、あるいは場合によってはp185の分子量を持つタンパク質を生成します（p210は210kDaタンパク質の略で、タンパク質をサイズのみに基づいて分類する際に用いられる略語です）。ABLはチロシン残基にリン酸基を付加できるドメイン（チロシンキナーゼ）を有しているため、BCR-ABL融合遺伝子産物もチロシンキナーゼとなります。[ 7 ] [ 8 ]

CMLが発生する可能性のある細胞を示す図

融合したBCR-ABLタンパク質は、インターロイキン3β(c)受容体サブユニットと相互作用する。BCR-ABL転写産物は持続的に活性であり、他の細胞メッセージングタンパク質による活性化を必要としない。次に、BCR-ABLは細胞周期を制御するタンパク質カスケードを活性化し、細胞分裂を加速する。さらに、BCR-ABLタンパク質はDNA修復を阻害し、ゲノム不安定性を引き起こし、細胞がさらなる遺伝子異常を発症しやすくなる。BCR-ABLタンパク質の作用は、慢性骨髄性白血病の病態生理学的原因である。BCR-ABLタンパク質の性質とチロシンキナーゼとしての作用についての理解が深まるにつれて、 BCR-ABLタンパク質の活性を特異的に阻害する標的療法（その最初のものはイマチニブ）が開発されてきた。これらのチロシンキナーゼ阻害剤はCMLの完全寛解を誘導することができ、BCR-ABLがCMLの原因として中心的な重要性を持つことを裏付けています。[ 8 ]

診断

4歳女児の慢性骨髄性白血病。末梢血（MGG染色）
末梢血（MGG染色）：顆粒球の左方移動を伴う著明な白血球増多
慢性骨髄性白血病の特徴である、骨髄穿刺液中の小型で低分葉の巨核球（視野中央）。

CMLは、全血球算定であらゆる種類の顆粒球が増加していること、典型的には成熟骨髄細胞が増加していることから疑われることが多い。好塩基球と好酸球はほぼ普遍的に増加しており、この所見はCMLと類白血病反応の鑑別に役立つ可能性がある。骨髄生検はCMLの評価の一環として行われることが多く、9番染色体のABL1遺伝子と22番染色体のBCR遺伝子に関係する転座t(9;22)(q34;q11.2)を検出する細胞遺伝学的検査によってCMLと診断される。[ 9 ]この転座の結果、染色体は相同染色体よりも小さく見え、この外観はフィラデルフィア染色体異常として知られている。したがって、この異常は通常の細胞遺伝学によって検出することができ、関与する遺伝子BCR-ABL1は蛍光in situハイブリダイゼーションやPCRによって検出することができる。[ 10 ]

いわゆるPh陰性CML、すなわちフィラデルフィア染色体が検出できないCML疑い症例については議論がある。実際には、多くの患者は(9;22)転座を覆い隠す複雑な染色体異常を有していたり​​、通常の核型分析にもかかわらずFISH法やRT-PCR法で転座の証拠が認められたりする。 [ 11 ] BCR-ABL1融合の分子学的証拠が検出されない少数の患者は、臨床経過がCML患者とは異なる傾向があるため、未分化骨髄異形成/骨髄増殖性疾患に分類する方が適切であると考えられる。[ 12 ]

CMLは、血液塗抹標本上で類似した外観を示すことがある類白血病反応と区別する必要がある。[ 10 ]

分類

CMLは、臨床的特徴と検査所見に基づいて3つの段階に分けられることが多い。介入がない場合、CMLは通常、慢性期から始まり、数年かけて加速期、そして最終的に急性転化期へと進行する。急性転化期はCMLの末期であり、臨床的には急性白血病のような症状を呈する。薬物治療は、早期であれば通常、この進行を止めることができる。慢性期から加速期および急性転化期への進行の要因の1つは、新たな染色体異常（フィラデルフィア染色体に加えて）の獲得である。[ 7 ]患者によっては、診断時に既に加速期または急性転化期にある場合がある。[ 10 ]

慢性期

CML患者の約85%は、診断時に慢性期にあります。この段階では、患者は通常無症状であるか、疲労感、左側腹部痛、関節痛や股関節痛、腹部膨満感といった軽度の症状を示すのみです。慢性期の期間は様々であり、病気の診断時期や治療法によって異なります。治療が行われない場合、病気は加速期へと進行します。[ 10 ]臨床マーカーと個人のゲノムプロファイルに基づく正確な病期分類は、病歴と病状進行リスクの評価に有益となる可能性が高いと考えられます。[ 13 ]

加速段階

加速期への移行を診断するための基準は多少異なりますが、最も広く使用されている基準は、MDアンダーソンがんセンターの研究者[ 14 ]、Sokalら[ 15 ]、および世界保健機関[ 12]によって提唱された基準です。[ 16 ] WHO基準[ 17 ]はおそらく最も広く使用されており、チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）療法に対する反応に関する以下の血液学的/細胞遺伝学的基準または暫定的な基準の1つ以上が存在することで加速期を定義しています 。

  • 血液学的/細胞遺伝学的基準
    • 白血球数の増加（100億/L超）が持続または増加しており、治療に反応しない
    • 治療に反応しない持続性または増大性の脾腫
    • 持続性血小板増多症（> 1000億/L）、治療に反応しない
    • 治療とは無関係の持続性血小板減少症（<1000億/L）
    • 末梢血中の好塩基球が20%以上
    • 末梢血および/または骨髄中の芽球が10～19％
    • 診断時のフィラデルフィア染色体陽性（Ph+）細胞における追加のクローン性染色体異常（いわゆる主要経路異常（第2のPh染色体、トリソミー8、イソ染色体17q、トリソミー19）、複雑な核型、および3q26.2の異常を含む）
    • 治療中にPh+細胞に生じた新たなクローン性染色体異常
  • TKIに対する暫定的な反応基準
    • 最初のTKIに対する血液学的耐性（または完全な血液学的反応を達成できない）d
    • 2種類の連続TKIに対する耐性の血液学的、細胞遺伝学的、または分子学的兆候
    • TKI療法中にBCR-ABL1融合遺伝子に2つ以上の変異が発生する

上記のいずれかが認められる場合、患者は加速期にあるとみなされます。加速期は、病気が進行し、急性転化への移行が差し迫っていることを示す重要な兆候です。進行期になると、薬物治療の効果は低下することがよくあります。[ 12 ]

爆発危機

急性転化はCMLの進行の最終段階であり、急性白血病のように急速に進行し生存期間が短い。[ 10 ] CML患者に以下のいずれかが認められる場合、急性転化と診断される。[ 18 ]

  • 血液または骨髄中の芽球が20%以上
  • 髄外芽球増殖の存在

処理

CMLの唯一の治癒的治療は骨髄移植または同種幹細胞移植である。[ 19 ]このほかに、CMLの治療には、チロシンキナーゼ阻害剤による治療、骨髄抑制療法または白血球除去療法（治療初期に白血球増多症に対抗するため）、脾臓摘出、およびインターフェロンアルファ-2b治療の4つの主要な治療法がある。[ 19 ] CML患者の年齢中央値が高いため、妊婦にCMLが見られることは比較的まれであるが、それにもかかわらず、慢性骨髄性白血病は妊娠中いつでもサイトカインインターフェロンアルファを用いて比較的安全に治療することができる。[ 20 ]

慢性期

過去には、慢性期CMLの治療薬として、代謝拮抗薬（シタラビン、ヒドロキシウレアなど）、アルキル化剤、インターフェロンアルファ2b、ステロイド薬が使用されていましたが、2000年代以降は、フィラデルフィア染色体転座によって引き起こされる恒常的に活性化されたチロシンキナーゼ融合タンパク質であるBCR-ABLを特異的に標的とするBcr-Ablチロシンキナーゼ阻害剤[ 21 ]に置き換えられました。細胞傷害性抗腫瘍薬（標準的な抗癌剤）をチロシンキナーゼ阻害剤に置き換える動きがあるにもかかわらず、イマチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤による治療中に遭遇する白血球数の上昇を抑えるために、ヒドロキシウレアが依然として使用されることがあります。このような状況では、白血病誘発作用が比較的少なく、したがって治療によって二次的な血液悪性腫瘍が発生する可能性が比較的少ないため、チロシンキナーゼを標的とした阻害が好ましい骨髄抑制剤となる可能性がある。[ 22 ]インターフェロン/シタラビンの併用と、これらの新薬の最初のものであるイマチニブを長期追跡調査で比較した国際研究であるIRISでは、チロシンキナーゼを標的とした阻害が既存の治療法よりも明らかに優れていることが示された。[ 23 ]

イマチニブ

この新しいクラスの薬剤の最初のものは、2001年に米国食品医薬品局（FDA）によって承認されたイマチニブメシル酸塩（グリベックまたはグリベックとして販売）でした。イマチニブは、大多数の患者（65～75%）においてCMLの進行を抑制し、正常な骨髄幹細胞集団の再増殖（細胞遺伝学的反応）と成熟白血球の安定した割合を達成することが確認されました。ほぼすべての患者で白血病細胞（RT-PCRで評価）が残存するため、治療は無期限に継続する必要があります。イマチニブの登場以来、CMLは標準的な治療によって患者に通常の余命がもたらされる可能性のある最初の癌となりました。[ 24 ]

ダサチニブ、ニロチニブ、ラドチニブ、ボスチニブ、およびアシミニブ

イマチニブ耐性を克服し、TK阻害剤への応答性を高めるため、その後4つの新しい薬剤が開発されました。1つ目のダサチニブは、BCR-ABLタンパク質のより強力な阻害に加えて、さらにいくつかの腫瘍形成タンパク質を阻害し、イマチニブに耐性または不耐容の人のCML治療薬として、2007年に米国食品医薬品局（FDA）により承認されました。2つ目のTK阻害剤であるニロチニブも、同じ適応症でFDAにより承認されました。2010年には、ニロチニブとダサチニブも第一選択薬として承認され、このクラスの3つの薬剤が新たに診断されたCMLの治療に使用できるようになりました。2012年には、ラドチニブがBCR-ABLタンパク質阻害の新しい薬剤のクラスに加わり、イマチニブに耐性または不耐容の人に対して韓国で承認されました。ボスチニブは、以前の治療に抵抗性または不耐容を示すフィラデルフィア染色体陽性（Ph+）慢性骨髄性白血病（CML）の成人患者の治療薬として、それぞれ2012年9月4日と2013年3月27日に米国食品医薬品局（FDA）から承認を取得しました。

アシミニブ（Scemblix）は2021年10月に米国で医療用として承認されました。[ 25 ]

治療抵抗性CML

ダサチニブとニロチニブはイマチニブの作用と比較して有意に改善した反応性を示すものの、BCR-ABL1の構造中に発見されたT315I変異（315番目のアミノ酸がスレオニン残基からイソロイシン残基に変異する変異）によって引き起こされる薬剤耐性を克服することはできませんでした。その結果、CMLの治療には2つのアプローチが開発されました。

2007年、ケムジェネックス社は、イマチニブが無効でT315Iキナーゼドメイン変異を示した患者に皮下投与される非BCR-ABL標的薬オマセタキシンの使用を調査したオープンラベル第2/3相試験（CGX-635-CML- 202）の結果を発表しました。 [ 26 ] [ 27 ]この試験は2014年まで継続されています。[ 28 ] 2012年9月、FDAはオマセタキシンを他の化学療法剤に耐性のあるCMLの治療薬として承認しました。[ 29 ] [ 30 ]

ARIAD Pharmaceuticals社は独自に、第一世代および第二世代のTK阻害剤の化学構造を応用し、BCR-ABL1全般を標的とした新たな阻害剤を開発しました。この阻害剤は、T315I変異に加え、この腫瘍タンパク質の他の既知の変異すべてに対して（初めて）有効性を示しました。この薬剤、ポナチニブは、2012年12月にFDAの承認を取得し、治療抵抗性または不耐容性CML患者の治療薬として承認されました。第二世代TK阻害剤と同様に、ポナチニブの適応を初発CMLにも拡大するための早期承認取得が求められています。

2021年10月、米国食品医薬品局は、アロステリック結合を介してABL1ミリストイルポケット（STAMP）を特異的に標的とする初のTK阻害剤であるアシミニブ（Scemblix）を、慢性期CML患者の第三選択薬として承認しました。[ 31 ]

予防接種

2005年には、病状が安定した患者を対象に、GM-CSFをアジュバントとしてBCR/ABL1 p210融合タンパク質をワクチン接種したところ、有望ではあるものの、結果がまちまちであることが報告されました。 [ 32 ]

予後

チロシンキナーゼ阻害剤の登場以前は、CML患者の平均生存期間は診断後約3～5年でした。[ 3 ]米国では、70%の人が診断後5年以上生存しています（2015～2021年）。[ 33 ]

疫学

イギリス

CMLは英国における白血病全体の8％を占め、2011年には約680人がこの病気と診断されました。[ 34 ]

アメリカ合衆国

アメリカがん協会は、2025年には約9,560人が新たに慢性骨髄性白血病と診断され、約1,290人が死亡すると推定しています。これは、新たに診断される白血病症例全体の約15%が慢性骨髄性白血病であることを意味します。この病気を発症する平均リスクは526人に1人です。この病気は女性よりも男性に多く、アフリカ系アメリカ人よりも白人に多く見られます。診断時の平均年齢は64歳で、小児にはあまり見られません。[ 35 ]

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  34. ^ 「慢性骨髄性白血病（CML）の統計」 Cancer Research UK . 2014年10月28日閲覧。
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参照

ワプナー、ジェシカ（2014年）『フィラデルフィア染色体：変異遺伝子と遺伝子レベルでのがん治療への探求』実験。ISBN 978-1-61519-197-0。

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