メタンフェタミン[注 1]は中枢神経系（CNS）刺激薬であり、主に娯楽用またはパフォーマンス向上薬として使用され、まれに注意欠陥多動性障害（ADHD）の第二選択治療薬としても使用される。[24]また、外傷性脳損傷の潜在的な治療薬としても研究されている。[7]メタンフェタミンは1893年に発見され、レボメタンフェタミンとデキストロメタンフェタミンの2つのエナンチオマーとして存在する。 [注 2]メタンフェタミンは正確には特定の化学物質、ラセミ遊離塩基を指し、これは純粋なアミン形態のレボメタンフェタミンとデキストロメタンフェタミンの等量混合物であるが、一般にクリスタルメスと呼ばれる塩酸塩が広く使用されている。メタンフェタミンは、媚薬や陶酔剤としての乱用の可能性などの懸念や、デキストロアンフェタミンやリスデキサンフェタミンなど、同等の効果と治療効果を持つ他の薬物が利用可能であることなどから、めったに処方されない。[24]アメリカ合衆国におけるメタンフェタミンの医薬品製剤は塩酸メタンフェタミンと表示されているが、有効成分としてデキストロメタンフェタミンを含む。[24] [注 3]デキストロメタンフェタミンは、レボメタンフェタミンよりも強力な中枢神経刺激剤である。[24]

ラセミメタンフェタミンとデキストロメタンフェタミンは、娯楽目的の使用が可能であることと製造が容易であることから、違法に取引・販売されている。違法メタンフェタミンの使用が最も蔓延しているのは、アジア・オセアニアの一部地域とアメリカ合衆国であり、アメリカ合衆国ではラセミメタンフェタミンとデキストロメタンフェタミンは規制薬物スケジュールIIに分類されている。レボメタンフェタミンはアメリカ合衆国で吸入式鼻づまり解消薬として市販されており、乱用されることは稀である。 [27] [注 4]国際的には、メタンフェタミンは向精神薬に関する国際連合条約のスケジュールIIに収載されているため、多くの国で製造、流通、販売、所持が制限または禁止されている。デキストロメタンフェタミンはより強力な薬物ですが、合成が比較的容易であることと、化学前駆体の入手可能性に関する規制上の制限のため、ラセミメタンフェタミンの方が違法に製造される頻度が高くなっています。

メタンフェタミンの効果は、他の置換アンフェタミンとほぼ同じです。[30]低用量から中等量および治療用量（経口で5-25 mg ）[26]では、メタンフェタミンは典型的なSNDRA効果を発揮し、気分を高揚させ、覚醒、集中力、エネルギーを高め、食欲を減退させ、体重減少を促進します。過剰摂取または長期の過剰摂取時には、精神病、骨格筋の破壊、発作、脳出血を引き起こす可能性があります。慢性的に高用量を使用すると、予測できない急激な気分変動、刺激性精神病（例：偏執、幻覚、せん妄、妄想）、攻撃性を促進する可能性があります。娯楽目的でメタンフェタミンを摂取すると、エネルギーを増加させる能力により、気分が高揚し、性欲が高まり、使用者が薬物を大量に摂取しながら数日間連続して性行為を行うことができると報告されています。[31]メタンフェタミンは、乱用傾向（治療目的以外で使用すると強迫的な薬物使用につながる可能性が高い）と心理的依存傾向（使用を中止すると離脱症状が現れる可能性が高い）が高いことが知られています。多量使用後にメタンフェタミンの使用を中止すると、急性離脱後症候群を引き起こす可能性があり、これは通常の離脱期間を数ヶ月超えて続くことがあります。高用量では、他の代替アンフェタミンと同様に、メタンフェタミンはヒトの中脳ドーパミン作動性ニューロンに神経毒性を示し、程度は低いもののセロトニン作動性ニューロンにも神経毒性を示します。[32] [33] [30]メタンフェタミンの神経毒性は、脳のいくつかの領域における灰白質容積の減少など、脳の構造と機能に悪影響を及ぼし、代謝の完全性を示すマーカーにも悪影響を及ぼします。[33]

メタンフェタミンは、置換フェネチルアミンおよび置換アンフェタミンの 化学クラス に属し、薬物としてはセロトニン・ノルエピネフリン・ドーパミン放出剤として作用します。メタンフェタミンは、他のジメチルフェネチルアミンと位置異性体として関連しており、これらの化合物は共通の化学式 C 10 H 15 Nを共有しています。

用途

医学

デソキシン（塩酸メタンフェタミン）100錠

アメリカ合衆国では、デソキシンというブランド名で販売されている塩酸メタンフェタミンが、注意欠陥多動性障害（ADHD）の治療薬としてFDAの承認を受けている。 [26] [34]しかし、FDAは、メタンフェタミンの治療上の有用性は限られているため、その使用に伴うリスクと比較検討する必要があると指摘している。[26]毒性と副作用のリスクを避けるために、FDAのガイドラインでは、ADHDの成人および6歳以上の小児に対するメタンフェタミンの初期投与量として1日5～10 mgを推奨しており、最適な臨床反応が見られるまで1週間ごとに5 mgずつ増量し、最大25 mg/日まで増量できる。通常の有効投与量は1日20～25 mg程度である。[24] [7] [26]メタンフェタミンは、肥満、ナルコレプシー、特発性過眠症に適応外処方されることがある。[24] [35] [36]アメリカ合衆国では、メタンフェタミンの左旋性形態は、一部の市販の鼻づまり解消薬（OTC）として入手可能である。[24] [注 4]

医薬品名「メタンフェタミン塩酸塩」はラセミ混合物を連想させるが、デソキシンは純粋なデキストロメタンフェタミンを含有しており、これはレボメタンフェタミンやラセミメタンフェタミンよりも強力な覚醒剤である。[24] [注 3]この命名規則は、アデロールやデキストロアンフェタミンなどの他の覚醒剤で見られる標準的な慣例とは異なる。これらの薬では、右旋性エナンチオマーがジェネリック医薬品とブランド医薬品の両方で有効成分として明示的に特定されている。 [37] [38] [39]

メタンフェタミンは乱用される可能性が高いため、米国では規制物質法に基づいて規制されており、スケジュールIIに掲載されています。 [3]米国で調剤される塩酸メタンフェタミンには、娯楽目的の乱用や依存性の可能性に関する警告を記載することが義務付けられています。[26]

デソキシンとデソキシン・グラデュメットはどちらもこの薬の医薬品です。後者は現在製造されていませんが、徐放性製剤であり、薬効曲線を平坦化しながら持続的に作用します。[40]

レクリエーション

メタンフェタミンは、強力な陶酔作用、興奮作用、媚薬としての性質を持つため、娯楽目的で使用されることが多い。[41]

ナショナルジオグラフィックのメタンフェタミンに関するドキュメンタリーによると、パーティー＆プレイとして知られるサブカルチャー全体が性行為とメタンフェタミンの使用を中心に展開されている。[41]このサブカルチャーの参加者はほぼ全員が同性愛者のメタンフェタミン使用者で、典型的にはインターネットの出会い系サイトを通じて出会い、性行為を行う。[41]メタンフェタミンには強力な興奮作用と媚薬作用、そして射精抑制作用があるため、繰り返し使用すると、こうした性行為が数日間連続して起こることもある。[41]このようにメタンフェタミンを使用した後の精神崩壊は非常に重篤であり、顕著な過眠症（日中の過度の眠気）を伴う。[41]パーティー＆プレイのサブカルチャーは、サンフランシスコやニューヨーク市などの米国の大都市で蔓延している。[41] [42]

禁忌

メタンフェタミンは、物質使用障害、心臓病、または重度の興奮や不安の履歴のある人、または現在動脈硬化症、緑内障、甲状腺機能亢進症、または重度の高血圧を患っている人には禁忌です。[26] FDAは、過去に他の覚醒剤に過敏症反応を経験した人、または現在モノアミン酸化酵素阻害剤を服用している人はメタンフェタミンを服用すべきではないと述べています。[26] FDAはまた、双極性障害、うつ病、高血圧、肝臓または腎臓の問題、躁病、精神病、レイノー現象、発作、甲状腺の問題、チック、またはトゥレット症候群の人にも、メタンフェタミンを服用している間は症状を監視するよう勧告しています。[26]発育阻害の可能性があるため、FDAは治療中は成長期の子供や青年の身長と体重をモニタリングすることを勧告しています。[26]

副作用

2010年の研究では、薬物被害専門家の見解に基づき、様々な違法薬物と合法薬物をランク付けしました。メタンフェタミンは、使用者に4番目に有害な薬物であることが判明しました。[43]
メタンフェタミンの使用によって現れる可能性のある主な短期および長期の身体的および精神的悪影響

物理的な

心血管系

メタンフェタミンは交感神経刺激薬であり、血管収縮 と頻脈を引き起こします。また、メタンフェタミンは異常な心拍数の増加や不整脈を引き起こし、生命を脅かす可能性があります。 [44]

その他の身体的影響

その影響には、食欲不振、多動、散瞳薬、紅潮した皮膚、過度の発汗、動きの増加、口の乾燥と歯ぎしり（非公式にメタンフェタミン口腔と呼ばれる状態につながる可能性がある）、頭痛、速い呼吸、高体温、下痢、便秘、かすみ目、めまい、けいれん、しびれ、震え、乾燥肌、ニキビ、顔面蒼白などがある。[26] [45]長期のメタンフェタミン使用者は皮膚に傷ができることがある。 [46] [47]これはかゆみによる掻き傷や皮膚の下に虫が這っているという思い込みによるものかもしれない。[46]そして損傷は不適切な食事と衛生状態によってさらに悪化する。[47]メタンフェタミンの過剰摂取に関連する多数の死亡が報告されている。[48] [49]さらに、「死後ヒト組織の検査では、この薬の使用と、冠動脈硬化症や肺線維症などの老化に関連する疾患との関連が示されており」[50] 、これは「細胞の老化と死を促進する炎症誘発性分子であるセラミドの生成が大幅に増加することによって引き起こされる可能性がある」とされている[ 50] 。

歯と口腔の健康（「メス口腔」）

メタンフェタミン口腔内感染の疑い

メタンフェタミン使用者、特にヘビーユーザーの場合、投与経路に関わらず、非公式にメタンフェタミンマウスと呼ばれる症状により、異常に早く歯を失うことがあります。[51]この症状は、薬物を飲み込んだり、吸ったり、吸入したりするのではなく、注射する使用者で最も重症化します。[51]アメリカ歯科医師会によると、メタンフェタミンマウスは「薬物誘発性の心理的および生理的変化、すなわち口腔乾燥症（ドライマウス）、長期にわたる口腔衛生不良、高カロリー炭酸飲料の頻繁な摂取、そして歯ぎしり（歯の食いしばり）が組み合わさって引き起こされる可能性が高い」とされています。[51] [52]ドライマウスは、重度の虫歯の原因となることが知られていない他の覚醒剤にも共通する副作用であるため、多くの研究者は、メタンフェタミン関連の虫歯は、使用者の他の選択によるものであると示唆しています。彼らは、この副作用が誇張され、様式化されているのは、既存の使用者を固定観念で捉え、新規使用者を抑止するためだと示唆しています。[34]

性感染症

メタンフェタミンの使用は、 HIV陽性者と未知の臨時パートナーの両方において、無防備な性交の頻度の増加と関連していることが判明しており、この関連はHIV陽性参加者でより顕著でした。[53]これらの調査結果は、メタンフェタミンの使用と無防備な肛門性交が共存する危険行動であり、ゲイおよびバイセクシャルの男性におけるHIV感染リスクを高める可能性のある行動であることを示唆しています。[53]メタンフェタミンの使用により、男女を問わず使用者が長時間の性行為を行うことが可能になり、男性では性器の痛みや擦り傷、持続勃起症を引き起こす可能性があります。[26] [54]メタンフェタミンは歯ぎしりによって口の中に痛みや擦り傷を引き起こし、性感染症のリスクを高める可能性があります。[26] [54]

HIVは性的感染のほかに、共通の注射針を共有する使用者間でも感染する可能性がある。[55]メタンフェタミン使用者における注射針の共有レベルは、他の注射薬物使用者と同程度である。[55]

心理的

メタンフェタミンの心理的影響には、多幸感、不快感、性欲、覚醒、不安、集中力の変化、疲労感の低下、不眠または覚醒状態、自信の低下、社交性、易刺激性、落ち着きのなさ、誇大妄想、反復行動および強迫行動などが含まれる。[26] [45] [56]メタンフェタミンおよび関連覚醒剤に特有の症状は、「パンディング」と呼ばれる持続的で目標を定めない反復行動である。[57]メタンフェタミンの使用は、不安、うつ病、アンフェタミン精神病、自殺、暴力行動とも高い関連性がある。 [58] [59]

神経毒性

この図は、ヒトの脳におけるメタンフェタミン誘発性神経変性を媒介する神経免疫機構を示している。 [60]メタンフェタミン使用に対するNF -κBを介した神経免疫応答は、血液脳関門の透過性の増加をもたらし、シグマ受容体への結合と活性化、活性酸素種（ROS）、活性窒素種（RNS）、および損傷関連分子パターン分子（DAMP）の産生増加、グルタミン酸トランスポーター（特にEAAT1およびEAAT2）およびグルコース代謝の調節不全、ならびにグリア細胞およびドーパミンニューロンへの過剰なCa2 +イオン流入を介して生じる。[60] [61] [62]

メタンフェタミンは、実験動物およびヒトの両方においてドパミン作動性ニューロンに対して直接的な神経毒性を示す。 [32] [33] 興奮毒性、酸化ストレス、代謝低下、UPS機能不全、タンパク質ニトロ化、小胞体ストレス、p53発現およびその他のプロセスがこの神経毒性に寄与した。[32] [63] [4]ドパミン作動性神経毒性と一致して、メタンフェタミンの使用はパーキンソン病のより高いリスクと関連している。[64]ドパミン作動性神経毒性に加えて、ヒトにおける証拠のレビューは、高用量のメタンフェタミンの使用もセロトニン作動性ニューロンに対して神経毒性を示す可能性があることを示した。[33]体温の上昇はメタンフェタミンの神経毒性効果の増加と相関していることが実証されている。[65]依存者のメタンフェタミン離脱は、典型的な離脱期間を数ヶ月超えて持続する急性後離脱症状を引き起こす可能性がある。[4]

人間のメタンフェタミン使用者に対する磁気共鳴画像法研究では、神経変性、つまり脳の構造と機能における有害な神経可塑性変化の証拠も見つかっています。 [33]特に、メタンフェタミンは、娯楽目的でのメタンフェタミン使用者において、白質の高輝度化と肥大、海馬の顕著な萎縮、帯状皮質、大脳辺縁皮質、傍大脳辺縁皮質の灰白質の減少を引き起こすようです。[33] さらに、娯楽目的での使用者では、N-アセチルアスパラギン酸とクレアチンのレベルの低下、コリンとミオイノシトールのレベルの上昇など、代謝の完全性と合成のバイオマーカーのレベルに有害な変化が起こることを示唆する証拠があります。[33]

メタンフェタミンはヒトアストロサイト中のTAAR1を活性化し、その結果cAMPを生成することが示されている。 [64]アストロサイトに局在するTAAR1の活性化は、メタンフェタミンがこれらの細胞内の膜結合型EAAT2 （SLC1A2）のレベルと機能を減弱させるメカニズムとして機能すると考えられる。[64]

メタンフェタミンは、シグマ受容体サブタイプσ1とσ2の両方にマイクロモルレベルの親和性で結合し、活性化します。 [62] [66]シグマ受容体の活性化は、高体温を促進し、ドーパミンの合成と放出を増加させ、ミクログリア細胞の活性化に影響を与え、アポトーシスシグナル伝達カスケードと活性酸素種の形成を調節することにより、メタンフェタミン誘発性神経毒性を促進する可能性があります。[62] [66]

中毒



慢性薬物使用による依存症の現在のモデルでは、脳の特定の部分、特に側坐核における遺伝子発現の変化が取り上げられている。[77] [78]これらの変化を引き起こす最も重要な転写因子[注 5]は、 ΔFosB、cAMP応答配列結合タンパク質 ( CREB ​​)、および核因子カッパ B ( NFκB ) である。[78] ΔFosB は薬物依存症の発症に重要な役割を果たしている。なぜなら、側坐核のD1 型中型有棘ニューロンにおける ΔFosBの過剰発現は、依存症から生じるほとんどの行動および神経適応に必要かつ十分であるからである[注 6] 。 [68] [78] [80] ΔFosB が十分に過剰発現すると、依存性状態が誘発され、ΔFosB の発現がさらに増加するにつれて依存性状態はますます重篤になる。[68] [80]アルコール、カンナビノイド、コカイン、メチルフェニデート、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、プロポフォール、置換アンフェタミンなどの依存症に関与していることが示唆されている。 [78] [80] [81] [82] [83]

転写因子であるΔJunDとヒストンメチルトランスフェラーゼ酵素であるG9a はともに、側坐核における ΔFosB の誘導に直接拮抗する（すなわち、その発現の増加に拮抗する）。[68] [78] [84]ウイルスベクターを用いて側坐核で ΔJunD を十分に過剰発現させると、慢性的な薬物使用で見られる神経および行動の変化の多く（すなわち、 ΔFosB によって媒介される変化）を完全に阻止することができる。[78] ΔFosB はまた、おいしい食べ物、セックス、運動などの自然な報酬に対する行動反応を制御する上で重要な役割を果たしている。 [78] [81] [85]自然報酬と依存性薬物はともにΔFosB の発現を誘導する（すなわち、脳内で ΔFosB がより多く生成される）ため、これらの報酬を慢性的に獲得すると、同様の中毒の病理状態を引き起こす可能性がある。[78] [81] ΔFosBは、アンフェタミン依存症とアンフェタミン誘発性性依存症の両方に関与する最も重要な因子であり、これらは過度の性行為とアンフェタミンの使用に起因する強迫的な性行動である。[注 7] [81] [86]これらの性依存症（すなわち、薬物誘発性強迫性性行動）は、アンフェタミンやメタンフェタミンなどのドパミン作動薬を服用している一部の患者に発生するドパミン調節不全症候群と関連している。 [81] [85] [86]

エピジェネティック因子

メタンフェタミン中毒は多くの人にとって持続的なものであり、中毒治療を受けた人の61%が1年以内に再発します。[87]メタンフェタミン中毒者の約半数は10年以上使用を継続しますが、残りの半数は初回使用後1～4年で使用量を減らし始めます。[88]

依存症の頻繁な持続は、脳の特定の領域で遺伝子発現の長期的な変化が起こり、依存症の表現型に重要な役割を果たす可能性があることを示唆しています。2014年には、脳における遺伝子発現の永続的な変化を促進する上で、エピジェネティックなメカニズムが重要な役割を果たしていることが明らかになりました。 [84]

2015年のレビュー[89]では、げっ歯類における慢性メタンフェタミン使用に関する多くの研究がまとめられています。腹側被蓋野、側坐核、背側線条体、海馬、前頭前皮質などの脳報酬系において、エピジェネティックな変化が観察されました。慢性メタンフェタミン使用は、遺伝子特異的なヒストンのアセチル化、脱アセチル化、メチル化を引き起こしました。脳の特定領域における遺伝子特異的なDNAメチル化も観察されました。様々なエピジェネティックな変化は、依存症において重要な特定遺伝子のダウンレギュレーションまたはアップレギュレーションを引き起こしました。例えば、慢性的なメタンフェタミンの使用は、c-fos遺伝子とCCケモカイン受容体2（ccr2）遺伝子のプロモーターに位置するヒストン3の4番目のリジンのメチル化を引き起こし、側坐核（NAc）のこれらの遺伝子を活性化します。[89] c-fosは依存症において重要なことがよく知られています。[90] ccr2遺伝子もまた依存症において重要であり、この遺伝子の変異による不活性化は依存症を阻害します。[89]

メタンフェタミン中毒ラットでは、脳線条体ニューロンにおけるヒストンのアセチル化の減少を介したエピジェネティック制御により、グルタミン酸受容体の転写が減少した。[91]グルタミン酸受容体は依存性薬物の強化効果を制御する上で重要な役割を果たしている。[92]

げっ歯類にメタンフェタミンを投与すると、脳、特に側坐核領域のDNAに損傷が生じます。[93] [94]このようなDNA損傷の修復中に、DNAのメチル化や修復部位のヒストンのアセチル化またはメチル化など、永続的なクロマチン変化が起こることがあります。 [95]これらの変化は、メタンフェタミン中毒に見られる永続的なエピジェネティックな変化に寄与するクロマチンのエピジェネティックな傷跡である可能性があります。

治療と管理

2018年に行われたアンフェタミン、メタンフェタミン、コカイン依存症に対する12種類の異なる心理社会的介入を含む50件の試験の系統的レビューとネットワークメタアナリシスでは、コンティンジェンシーマネジメントとコミュニティ強化アプローチの両方を組み合わせた療法が最も高い有効性（すなわち、禁断率）と受容性（すなわち、最も低い脱落率）を示したことがわかった。[96]この分析で検討された他の治療法には、コンティンジェンシーマネジメントまたはコミュニティ強化アプローチによる単独療法、認知行動療法、12ステッププログラム、非コンティンジェンシー報酬ベース療法、精神力動療法、およびこれらを含むその他の併用療法が含まれていた。[96]

2019年12月現在、メタンフェタミン依存症に効果的な薬物療法は存在しない。[97] [98] [99] 2019年の系統的レビューとメタアナリシスでは、アンフェタミンとメタンフェタミン依存症のランダム化比較試験（RCT）で使用された17種類の薬物療法の有効性を評価し、[98]メチルフェニデートがアンフェタミンまたはメタンフェタミンの自己投与を減らす可能性があるという低強度の証拠しか見つからなかった。[98] RCTで使用された他の薬剤のほとんどについては、低から中程度の効果がないことの証拠があり、抗うつ薬（ブプロピオン、ミルタザピン、セルトラリン）、抗精神病薬（アリピプラゾール）、抗けいれん薬（トピラマート、バクロフェン、ガバペンチン）、ナルトレキソン、バレニクリン、シチコリン、オンダンセトロン、プロメタ、リルゾール、アトモキセチン、デキストロアンフェタミン、モダフィニルが含まれていました。[98] [100]

薬物補助療法（MAT）は、FDA承認の薬物と行動療法を組み合わせて物質使用障害に対処する治療法です。このアプローチは、渇望感と離脱症状を軽減し、回復プロセスを支援することを目的としています。[101]

依存と離脱

メタンフェタミンを定期的に使用すると耐性が形成されることが予想され、娯楽目的で使用すると、この耐性は急速に形成される。[102] [103]依存症患者では、離脱症状は薬物耐性のレベルと正の相関関係にある。[104]メタンフェタミン離脱による うつ病は、コカイン離脱によるうつ病よりも長く続き、より重篤である。[105]

メタンフェタミンの娯楽的使用者における薬物依存と離脱に関する最新のコクランレビューによると、「慢性的なヘビーユーザー（多量使用者）が突然（メタンフェタミン）の使用を中止した場合、多くの患者が最終服用から24時間以内に限定的な離脱症候群を発症すると報告している」とのことです。[104]慢性的な高用量使用者における離脱症状は頻繁に発生し、最大87.6%の症例で発現し、3～4週間持続します。最初の1週間は顕著な「クラッシュ」期となります。[104]メタンフェタミンの離脱症状には、不安、薬物渇望、不快な気分、疲労、食欲増進、運動量の増加または減少、意欲の低下、不眠または眠気、鮮明な夢または明晰夢などがあります。[104]

母親の血流中に存在するメタンフェタミンは、胎盤を通過して胎児に移行し、母乳中に分泌される可能性がある。[105]メタンフェタミンを乱用している母親から生まれた乳児は、新生児離脱症候群を経験する可能性があり、その症状には睡眠パターンの異常、哺乳不良、震え、筋緊張亢進などが含まれる。[105]この離脱症候群は比較的軽度であり、約4％の症例でのみ医療介入が必要となる。[105]

新生児

他の薬物とは異なり、出生前にメタンフェタミンに曝露された乳児は、すぐに離脱症状を示すことはありません。むしろ、就学年齢に達すると認知機能や行動に問題が現れ始めます。[106]

330人の子供を対象とした前向きコホート研究では、3歳時点でメタンフェタミンに曝露した子供は感情反応の増加、不安や抑うつの兆候の増加が見られ、5歳時点では外在化障害や注意欠陥多動性障害（ADHD）の発生率が上昇したことが示された。[107]

過剰摂取

メタンフェタミンの過剰摂取は多様な用語です。これは、易刺激性、興奮、幻覚、妄想といった異常な症状の誇張を指すことが多いです。[5] [26]心血管系への影響は、若く健康な人では典型的には認められません。高血圧や頻脈は、測定しなければ明らかではありません。中程度のメタンフェタミンの過剰摂取は、不整脈、錯乱、排尿困難または排尿痛、高血圧または低血圧、高体温、反射神経の過剰または過敏性、筋肉痛、激しい興奮、呼吸の速さ、震え、排尿困難、排尿不能などの症状を引き起こす可能性があります。[5] [45]極度の過剰摂取は、アドレナリンストーム、メタンフェタミン精神病、尿量の大幅な減少または消失、心原性ショック、脳内出血、循環虚脱、高熱（危険な高体温）、肺高血圧症、腎不全、急速な筋肉分解、セロトニン症候群、ある種の常同症（「ひきつけ」）などの症状を引き起こす可能性があります。[出典 1]メタンフェタミンの過剰摂取は、ドーパミンおよびセロトニン神経毒性による軽度の脳損傷を引き起こす可能性もあります。[111] [33]メタンフェタミン中毒による死は、通常、けいれんと昏睡に先行します。[26]

精神病

メタンフェタミンの使用は、様々な症状（例えば、パラノイア、幻覚、せん妄、妄想）を呈する覚醒剤精神病を引き起こす可能性がある。[5] [112]アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、メタンフェタミン使用誘発性精神病の治療に関するコクラン共同レビューでは、使用者の約5～15％が完全に回復しないことが述べられている。[ 112 ] [113]同じレビューでは、少なくとも1つの試験に基づき、抗精神病薬が急性アンフェタミン精神病の症状を効果的に解消すると主張している。[112]アンフェタミン精神病は、治療中に発現した副作用として時折発現することもある。[114]

過剰摂取による死亡

CDCは、乱用される可能性のある精神刺激薬による米国での死亡者数が、2020年には23,837人、2021年には32,537人になると報告した。[115]このカテゴリーコード（ICD-10のT43.6）には、主にメタンフェタミンが含まれるが、アンフェタミンやメチルフェニデートなどの他の覚醒剤も含まれる。これらの症例の死亡機序はこれらの統計では報告されておらず、把握が困難である。[116]呼吸抑制を引き起こすフェンタニルとは異なり、メタンフェタミンは呼吸抑制剤ではない。死亡例には頭蓋内出血によるもの[117]や、急性肺水腫[118]や心室細動[119] [120]などの心血管疾患によるものもある。

緊急治療

急性メタンフェタミン中毒は主に症状の治療で管理され、治療には最初に活性炭の投与と鎮静が含まれる場合がある。[5]メタンフェタミン中毒の場合の血液透析または腹膜透析については、その有用性を判断するのに十分な証拠がない。 [26] 強制酸利尿（ビタミンCの使用など）はメタンフェタミンの排泄を増加させるが、アシドーシスを悪化させるリスクを高めたり、発作や横紋筋融解症を引き起こしたりする可能性があるため推奨されない。[5]高血圧は頭蓋内出血（すなわち、脳内の出血）のリスクがあり、重症の場合、通常はフェントラミンまたはニトロプルシドの静脈内投与で治療する。[5]ベンゾジアゼピンで十分に鎮静し、落ち着いた環境を提供すれば、血圧は徐々に低下することが多い。 [5]

ハロペリドールなどの抗精神病薬は、メタンフェタミンの過剰摂取による興奮や精神病の治療に有効です。[121] [122] メトプロロールやラベタロールなどの脂溶性で中枢神経系に浸透するβ遮断薬は、中枢神経系および心血管毒性の治療に有効である可能性があります。[123] [124] α遮断薬とβ遮断薬の混合薬であるラベタロールは、メタンフェタミン誘発性の頻脈と高血圧の同時治療に特に有効です。[121] β遮断薬をメタンフェタミン中毒の治療に使用する場合、「拮抗しないα刺激」現象は報告されていません。[121]

相互作用

メタンフェタミンは肝臓酵素CYP2D6によって代謝されるため、CYP2D6阻害剤はメタンフェタミンの消失半減期を延長します。[26] [125]メタンフェタミンはモノアミン酸化酵素阻害剤（MAOI）とも相互作用します。MAOIとメタンフェタミンはどちらも血漿カテコールアミンを増加させるため、両者の併用は危険です。[26]メタンフェタミンは鎮静剤や抗うつ剤の効果を低下させ、抗うつ剤や他の興奮剤の効果を増強する可能性があります。 [26]メタンフェタミンは、それぞれ心血管系と認知機能に影響を与えるため、降圧剤と抗精神病薬の効果を打ち消す可能性があります。 [26]胃腸内容物と尿のpHはメタンフェタミンの吸収と排泄に影響します。[26]具体的には、酸性物質はメタンフェタミンの吸収を低下させ、尿中排泄を増加させますが、アルカリ性物質はその逆の効果をもたらします。[26] pH が吸収に及ぼす影響のため、胃酸を減少させるプロトンポンプ阻害剤はメタンフェタミンと相互作用することが知られています。[26]アトモキセチンなどのノルエピネフリン再取り込み阻害剤(NRI)は、アンフェタミンによって誘発されるノルエピネフリンの放出を防ぎ、ヒトにおいてデキストロアンフェタミンの興奮作用、多幸感作用、および交感神経刺激作用を低下させることがわかっています。[126] [127] [128]同様に、メチルフェニデートやブプロピオンなどのノルエピネフリン-ドーパミン再取り込み阻害剤(NRI) は、アンフェタミンによって誘発されるノルエピネフリンとドーパミンの放出を防ぎ、ブプロピオンはヒトにおいてメタンフェタミンの主観的および交感神経刺激作用を低下させることがわかっています。[129] [127] [130] [131]

薬理学

薬力学

メタンフェタミンの薬力学の画像
この図は、左側にドーパミン終末の正常な機能、右側にメタンフェタミン存在下のドーパミン終末を示しています。メタンフェタミンはTAAR1（図示せず）を活性化することでドーパミントランスポーター（DAT）の働きを逆転させます。また、TAAR1の活性化は、一部のドーパミントランスポーターをシナプス前ニューロンへ移動させ、輸送を停止させます（図示せず）。VMAT2（VMATと表記）では、メタンフェタミンがドーパミンの流出（放出）を引き起こします。

メタンフェタミンは、脳のカテコールアミン系を制御するGタンパク質共役受容体（GPCR）である微量アミン関連受容体1（TAAR1）の強力な完全アゴニストとして特定されています。 [142] [143] TAAR1の活性化は、環状アデノシン一リン酸（cAMP）産生を増加させ、ドーパミントランスポーター（DAT）、ノルエピネフリントランスポーター（NET）、およびセロトニントランスポーター（SERT）の輸送方向を完全に阻害するか、または逆転させます。 [142] [144]メタンフェタミンがTAAR1に結合すると、タンパク質キナーゼA（PKA）およびタンパク質キナーゼC （PKC）シグナリングを介してトランスポーターのリン酸化を誘発し、最終的にモノアミントランスポーターの内部化または逆転機能をもたらします。[142] [145]メタンフェタミンは細胞内カルシウムを増加させることでも知られており、この効果はCa2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ（CAMK）依存性シグナル伝達経路を介したDATのリン酸化と関連しており、その結果としてドーパミン流出が生じる。[146] [147] [148] TAAR1はGタンパク質共役型内向き整流性カリウムチャネルを直接活性化することでニューロンの発火率を低下させることが示されている。[149] [150] [151]アストロサイトにおけるメタンフェタミンによるTAAR1活性化は、グルタミン酸トランスポーターの一種であるEAAT2の膜発現と機能を負に調節すると思われる。[64]

メタンフェタミンは、細胞膜モノアミントランスポーターに対する作用に加えて、シナプス小胞へのモノアミンの取り込みを阻害し、放出を促進するVMAT2を阻害することでシナプス小胞の機能を阻害する。 [152]その結果、モノアミンはシナプス小胞からシナプス前ニューロンの細胞質（細胞内液）に流出し、その後、リン酸化トランスポーターによってシナプス間隙に放出される。[153]メタンフェタミンが阻害することが知られている他のトランスポーターには、 SLC22A3とSLC22A5がある。[152] SLC22A3はアストロサイトに存在する神経細胞外モノアミントランスポーターであり、SLC22A5は高親和性カルニチントランスポーターである。[143] [154]

メタンフェタミンは、α2アドレナリン受容体とシグマ受容体の作動薬でもあり、 σ2よりもσ1との親和性が高く、モノアミン酸化酵素A（MAO-A）とモノアミン酸化酵素B（MAO-B）を阻害する。[62] [143] [66]メタンフェタミンによるシグマ受容体の活性化は、中枢神経系刺激作用を促進し、脳内の神経毒性を増進させる可能性がある。[62] [66]デキストロメタンフェタミンはより強力な精神刺激薬であるが、レボメタンフェタミンは末梢作用が強く、半減期が長く、ヘビーユーザーにおいては作用がより長く感じられる。[155] [156] [157]高用量では、メタンフェタミンの両方のエナンチオマーが同様の常同症とメタンフェタミン精神病を引き起こす可能性があるが、[156] [157]

薬物動態学

メタンフェタミンの生物学的利用能は、経口で67% 、鼻腔内で79%、吸入（喫煙）で67～90%、静脈内で100%である。[4] [5] [6]経口投与後、メタンフェタミンは血流によく吸収され、摂取後約3.13～6.3時間で血漿中のメタンフェタミン濃度のピークに達する。[158]メタンフェタミンは、吸入および鼻腔内投与後にもよく吸収される。[5]メタンフェタミンはメチル基による高い親油性のため、他の覚醒剤よりも速く血液脳関門を容易に通過でき、モノアミン酸化酵素による分解に対してより抵抗性である。[5] [158] [159]アンフェタミン代謝物は10～24時間でピークに達する。[5]メタンフェタミンは腎臓から排泄され、尿への排泄率は尿pHに大きく影響されます。[26] [158]経口摂取した場合、投与量の30～54%が尿中にメタンフェタミンとして、10～23%がアンフェタミンとして排泄されます。[158]静脈内投与した場合は、約45%がメタンフェタミンとして、7%がアンフェタミンとして排泄されます。[158]メタンフェタミンの消失半減期は5～30時間の範囲で変動します が、ほとんどの研究で平均9～12 時間です。[5] [4]メタンフェタミンの消失半減期は投与経路によって変わりませんが、個人差が大きくなります。[4]

CYP2D6、ドーパミンβ-ヒドロキシラーゼ、フラビン含有モノオキシゲナーゼ3、酪酸CoAリガーゼ、およびグリシンN-アシルトランスフェラーゼは、ヒトの体内でメタンフェタミンまたはその代謝物を代謝することが知られている酵素である。[出典 2]主な代謝物は、アンフェタミンと4-ヒドロキシメタンフェタミンである。[158]その他のマイナー代謝物には、アンフェタミンの代謝物である4-ヒドロキシアンフェタミン、4-ヒドロキシノルエフェドリン、4-ヒドロキシフェニルアセトン、安息香酸、馬尿酸、ノルエフェドリン、およびフェニルアセトンがある。[10] [158] [160]これらの代謝物のうち、活性交感神経刺激薬としては、アンフェタミン、4-ヒドロキシアンフェタミン、[166] 4-ヒドロキシノルエフェドリン、[167] 4-ヒドロキシメタンフェタミン、[158]およびノルエフェドリンがある。[168]メタンフェタミンはCYP2D6阻害剤である。[125]

主な代謝経路には、芳香族パラヒドロキシル化、脂肪族α-およびβ-ヒドロキシル化、N-酸化、N-脱アルキル化、および脱アミノ化が含まれる。[10] [158] [169]既知の代謝経路には以下が含まれる。

生体液中の検出

メタンフェタミンとアンフェタミンは、スポーツ、雇用、中毒診断、法医学における薬物検査の一環として、尿または血液中で測定されることが多い。 [172] [173] [174] [175]薬物の出所を区別し、処方薬またはプロドラッグを介して違法に入手されたか合法的に入手されたかを判断するために、キラル技術が使用される場合がある。[176]一部のOTC鼻づまり解消薬の有効成分であるレボメタンフェタミンが陽性検査結果に寄与している可能性を評価するには、キラル分離が必要である。[176] [177] [178]食事中の亜鉛サプリメントは、尿中のメタンフェタミンやその他の薬物の存在を隠す可能性がある。[179]

化学

純粋なメタンフェタミン塩酸塩（クリスタルメスとも呼ばれる）の破片

メタンフェタミンは、デキストロメタンフェタミンとレボメタンフェタミンという2つのエナンチオマーを持つキラル化合物です。室温では、メタンフェタミンの遊離塩基は無色透明の液体で、ゼラニウムの葉に特徴的な臭いがあります。[13]ジエチルエーテルおよびエタノールに可溶で、クロロホルムとは混和します。[ 13]

対照的に、メタンフェタミン塩酸塩は無臭で苦味がある。[13]融点は170～175℃（338～347℉）で、室温では白色結晶または白色結晶性粉末として存在する。[13]塩酸塩はエタノールや水にも溶けやすい。[13]どちらの鏡像異性体の結晶構造も単斜晶系で空間群はP2 1 である。90 K（-183.2℃、-297.7℉）では格子定数はa = 7.10Å  、 b = 7.29Å、c = 10.81Å、β = 97.29°である。[180]

劣化

2011年に行われた漂白剤を用いたメタンフェタミンの分解に関する研究では、その有効性は曝露時間と濃度に相関していることが示された。[181] 1年間の研究（同じく2011年）では、土壌中のメタンフェタミンが残留性汚染物質であることが示された。[182] 2013年に行われた廃水中のバイオリアクターに関する研究では、メタンフェタミンは光にさらされると30日以内に大部分が分解されることが判明した。[183]

合成

ラセミ体のメタンフェタミンは、フェニルアセトンを出発物質として、ロイカート法[184]または還元アミノ化法[185]のいずれかによって製造することができる。ロイカート反応では、1当量のフェニルアセトンを2当量のN-メチルホルムアミドと反応させて、メタンフェタミンのホルミルアミドと、副産物として二酸化炭素およびメチルアミンを生成する。 [185]この反応では、中間体としてイミニウムカチオンが生成され、これが2当量のN-メチルホルムアミドによって還元される。[185]次に、中間体であるホルミルアミドを酸性水溶液中で加水分解して、最終生成物としてメタンフェタミンを生成する。[185]あるいは、還元条件下でフェニルアセトンをメチルアミンと反応させてメタンフェタミンを生成することもできる。[185]

メタンフェタミンの合成

歴史、社会、文化

テーブルの上に置かれた、いくつかの異なるメタンフェタミン錠剤容器の写真
第二次世界大戦中にドイツ兵が使用したメタンフェタミンのブランドであるペルビチンは、錠剤容器を含むさまざまな形で配布されました。
2017年の米国における薬物の過剰摂取による死亡者数は70,200人で、そのうち10,333人は精神刺激薬（メタンフェタミンを含む）によるものでした。[186] [187]

アンフェタミンはメタンフェタミンより前に発見され、1887年にドイツでルーマニアの化学者ラザール・エデレアヌによって初めて合成され、フェニルイソプロピルアミンと名付けられました。[188] [189]その直後、1893年に日本の化学者永井長義によってエフェドリンからメタンフェタミンが合成されました。[190] 30年後の1919年、薬理学者の緒方明によって、赤リンとヨウ素を使ったエフェドリンの還元によって塩酸メタンフェタミンが合成されました。 [ 191 ]

1938年より、ドイツではベルリンに拠点を置く製薬会社テムラー社が製造した「ペルビチン」というブランド名で、メタンフェタミンが市販薬として大規模に販売された。 [192] [193]興奮作用と長時間の覚醒を誘発する作用のため、第三帝国の連合軍のすべての部門で使用された。[194] [195]ペルビチンは、ドイツ軍の間では「シュトゥーカ錠」（Stuka-Tabletten）や「ヘルマン・ゲーリング錠」（Hermann-Göring-Pillen）という通称で呼ばれるようになった。これは、ゲーリングの広く知られた薬物中毒を皮肉を込めて暗示する言葉であった。しかし、副作用、特に禁断症状が深刻であったため、軍は1940年にその使用を大幅に削減した。[196] 1941年までに、使用は医師の処方箋に制限され、軍は厳しく流通を管理した。兵士たちは一度に数枚のタブレットしか受け取ることができず、戦闘で使用することは推奨されていませんでした。歴史家のウカス・カミエンスキは次のように述べています。

ペルビティンで戦闘に赴いた兵士は、たいてい翌日か二日ほどはまともに戦えない。薬物の二日酔いに苦しみ、勇敢な戦士というよりゾンビのような姿になり、副作用から回復しなければならなかった。

兵士の中には暴力を振るい、民間人に対して戦争犯罪を犯した者もいれば、自軍の将校を攻撃した者もいた。[196]戦争の終わりには、この物質はD-IXという新しい薬物の一部として使用された。

オベトロールは、1950年代にオベトロール・ファーマシューティカルズ社が特許を取得し、肥満治療に適応していたが、医薬品メタンフェタミン製品の最初のブランドの一つであった。[197]メタンフェタミンの精神的・興奮作用のため、オベトロールは1950年代と1960年代に米国で人気のダイエット薬となった。[197]最終的に、この薬物の中毒性が知られるようになると、政府はメタンフェタミンの製造と流通を厳しく規制し始めた。[189]例えば、1970年代初頭の米国では、メタンフェタミンは規制物質法の下でスケジュール II の規制物質となった。[3] 2013年1月の時点で、デソキシンの商標はイタリアの製薬会社レコルダティに売却されていた。[198]

人身売買

黄金の三角地帯（東南アジア）、特にミャンマーのシャン州は、ヤバや結晶性メタンフェタミンの生産が米国や東アジア、東南アジア、太平洋諸国への輸出を含む世界有数のメタンフェタミン生産地となっている。 [199]

この地域における合成麻薬生産の加速に関しては、広東系華人シンジケート「サム・ゴー」（別名「ザ・カンパニー」）が、この変化に関与する主要な国際犯罪シンジケートであると理解されている。[200]サム・ゴーは5つの異なる三合会のメンバーで構成されている。サム・ゴーは主に麻薬密売に関与しており、年間少なくとも80億ドルの利益を上げている。[201]サム・ゴーはアジア太平洋地域のメタンフェタミン市場の40%を支配しているとされ、ヘロインやケタミンも密売している。この組織は、ミャンマー、タイ、ニュージーランド、オーストラリア、日本、中国、台湾など、様々な国で活動している。サム・ゴーは以前は中国南部でメタンフェタミンを製造しており、現在は主にゴールデン・トライアングル、具体的にはミャンマーのシャン州で製造していると考えられており、2019年頃のクリスタル・メタンフェタミンの大量増加の多くに関与している。[202]このグループは、中国広州で生まれ、カナダのパスポートも持っているギャングのツェ・チー・ロップが率いていると理解されている。

劉兆華も2005年に逮捕されるまでメタンフェタミンの製造と密売に関与していた人物の一人だった。[203]彼の監督下では18トン以上のメタンフェタミンが製造されたと推定されている。[203]

メタンフェタミンの製造、流通、販売、所持は、多くの法域で規制または違法となっている。[204] [205]一部の法域では、処方薬として合法的に入手可能である。メタンフェタミンは、国連向 精神薬条約の附則IIに掲載されており、医療用途が限定されている。[205]

研究

動物モデルでは、低用量メタンフェタミンが外傷性脳損傷（TBI）後の認知機能と行動機能を改善することが示されています。[7]これは、神経毒性を引き起こす高用量の反復投与とは対照的です。これらのモデルは、低用量メタンフェタミンがTBI後の海馬歯状回における神経新生を促進し、アポトーシスを減少させることを実証しています。[206]また、救急外来入院時にメタンフェタミン検査で陽性反応を示したTBI患者の死亡率が低いことも明らかになっています。[207]

動物実験では、ビタミンDの活性代謝物であるカルシトリオールが、神経毒性のあるメタンフェタミンのDAおよび5-HT枯渇作用に対して有意な保護作用を発揮することが示唆されている。[208]アスコルビン酸（ビタミンC）、 [209]コバラミン（ビタミンB12 ）、[210]およびビタミンEの投与後にも、メタンフェタミン誘発性神経毒性に対する保護作用が観察されている。 [211]

参照

脚注

  1. ^
      イオンチャネル
      Gタンパク質と関連する受容体
      （文字色）転写因子
  1. ^ メタンフェタミンはN-メチルアンフェタミンから短縮されたものです。同義語および別綴りには、N-メチルアンフェタミン、デソキシエフェドリン、シンドロックス、メトドリン、デソキシンなどがあります。[14] [15] [16]メタンフェタミンの一般的な俗語には、インドネシアとフィリピンではmeth、speed、crank、shabu ( sabuおよびshabu-shabuとも) があり、 [17] [18] [19] [20]塩酸塩はcrystal、crystal meth、glass、shards、iceと呼ばれ、[21] Tina、[22]ニュージーランドではPなどがあります。[23]
  2. ^ エナンチオマーは互いに鏡像関係にある分子であり、構造は同一であるが、向きが逆である。レボメタンフェタミンとデキストロメタンフェタミンは、それぞれL-メタンフェタミン、( R )-メタンフェタミン、またはレブメタンフェタミン（国際一般名[INN]）、D-メタンフェタミン、( S )-メタンフェタミン、またはメタンフェタミン（INN）としても知られる。 [14] [25]
  3. ^ abデソキシンの 添付文書には化学名（S）-N,α-ジメチルベンゼンエタナミン塩酸塩が記載されており、この化合物がデキストロメタンフェタミン（S-エナンチオマー）であることは明確に特定されており、立体化学的な曖昧さはない。[26]
  4. ^ abc アメリカ合衆国の一部の市販の吸入器の有効成分は、レボメタンフェタミンのINNおよびUSANであるレボメタンフェタミンとして記載されている。[28] [29]
  5. ^転写因子は特定の遺伝子の 発現を増加または減少させるタンパク質である。[79]
  6. ^ 簡単に言えば、この必要かつ十分な関係とは、側坐核における ΔFosB の過剰発現と依存症関連の行動および神経適応が常に一緒に起こり、単独では決して起こらないことを意味します。
  7. ^ 関連研究ではアンフェタミンのみが対象で、メタンフェタミンは対象となっていませんが、アンフェタミンとメタンフェタミンの薬理作用と媚薬効果には類似性があるため、この記述はここに含まれています。

参考文献

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    図2：精神刺激薬誘発シグナル伝達イベント
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さらに読む

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  • メタンフェタミン中毒情報モノグラフ
  • 麻薬密売：アーリアン・ブラザーフッドのメタンフェタミン作戦が解体、FBI