ミエリン（/ ˈ m aɪ . ə l ɪ n / MY -ə-lin）は脂質を豊富に含む物質で、ほとんどの脊椎動物でニューロンの軸索を取り囲ん で軸索を絶縁し、電気インパルス（活動電位と呼ばれる）が軸索に沿って伝わる速度を高めます。 [1] [2]髄鞘が形成された軸索は、絶縁体（ミエリン）が周囲を覆っている電線（軸索）に例えることができます。しかし、電線のプラスチック被覆とは異なり、ミエリンは軸索の全長にわたって単一の長い鞘を形成しません。ミエリンは、厳密に制御された節間長の複数のミエリン層で、 節間節と呼ばれる軸索の一部を鞘で覆います。

鞘状の節は、ランヴィエ絞輪と呼ばれる規則的で短い無髄間隔で分離されています。各ランヴィエ絞輪の長さは約1マイクロメートルです。ランヴィエ絞輪は、跳躍伝導と呼ばれる非常に速い伝導速度を可能にします。跳躍伝導では、活動電位が各絞輪で再充電されて次の絞輪に飛び移り、軸索終末に達するまでこれが繰り返されます。[1] [3] [4] [5]終末では、活動電位によってシナプスを介した神経伝達物質の放出が誘発され、これが別のニューロン、心筋細胞、分泌細胞などのシナプス後細胞上の受容体に結合します。

ミエリンは、軸索の長さに沿って絶縁性と栄養および恒常性維持を提供する特殊な非神経性グリア細胞によって作られます。中枢神経系では、髄鞘形成はオリゴデンドロサイトと呼ばれるグリア細胞によって形成され、それぞれのオリゴデンドロサイトは足突起と呼ばれる細胞の突起を伸ばして複数の近くの軸索を髄鞘化します。末梢神経系では、ミエリンはシュワン細胞によって形成され、シュワン細胞は軸索の一部のみを髄鞘化します。中枢神経系では、軸索は神経細胞体から別の神経細胞体へ電気信号を伝達します。[6] [7] ミエリンの「絶縁」機能は、効率的な運動機能（歩行などの動作）、感覚機能（視覚、聴覚、嗅覚、触覚や痛覚など） 、認知（知識の獲得や想起など）に不可欠であり、遺伝的に決定される白質ジストロフィーなど、髄鞘形成に影響を与える疾患の結果によって実証されています。[8]後天性の炎症性脱髄疾患である多発性硬化症、[ 9]炎症性脱髄性末梢神経障害[10]。特に中枢神経系に影響を及ぼす多発性硬化症は、その有病率の高さから最もよく知られている脱髄疾患である。

歴史

ミエリンは1717年にヴェサリウスによって白質繊維として初めて記述され、1854年にルドルフ・ヴィルヒョウによって初めてミエリンと命名されました。 [11]それから1世紀以上経ち、電子顕微鏡の発達により、そのグリア細胞の起源と超微細構造が明らかになりました。[11]

構成

コネチカット州ハートフォードにあるトリニティ・カレッジの電子顕微鏡施設で生成された、髄鞘を形成された末梢神経系の軸索の断面の透過型電子顕微鏡写真
髄鞘化した軸索の断面の図

ミエリンは、顎のない魚類を除く全ての脊椎動物に見られる。[12] [13]中枢神経系（CNS）のミエリンは、末梢神経系（PNS）のミエリンとは組成と構成がわずかに異なるが、どちらも絶縁と栄養補給という同じ機能を果たす。脂質が豊富であるため、ミエリンは白く見えるため、以前はCNSの白質と呼ばれていた。脳梁や皮質脊髄路などのCNSの白質路と、坐骨神経や聴神経などのPNS神経は、どちらも白く見え、数千から数百万の軸索で構成され、大部分が平行に並んでいる。脳梁には、2億を超える軸索がある。[14]血管は酸素やグルコースなどのエネルギー基質がこれらの線維束に到達するための経路を提供し、線維束には中枢神経系のアストロサイトやミクログリア、末梢神経系の マクロファージなど他の細胞型も含まれています。

全質量に関して、ミエリンは約 40% が水分、乾燥質量は 60% ～ 75% が脂質、15% ～ 25% がタンパク質です。タンパク質含有量には、中枢神経系に豊富で緻密なミエリンの形成に重要な役割を果たすミエリン塩基性タンパク質(MBP) [15]、中枢神経系に特有のミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質(MOG) [16] 、および中枢神経系ミエリンで最も豊富なタンパク質であるが末梢神経系ミエリンの成分としては少量であるプロテオリピドタンパク質(PLP) [17]が含まれます。末梢神経系では、ミエリンタンパク質ゼロ(MPZ または P0) は中枢神経系での PLP と同様の役割を果たし、ミエリン鞘を構成するグリア細胞膜の複数の同心円層をまとめるのに関与しています。ミエリンの主脂質はガラクトセレブロシドと呼ばれる糖脂質です。スフィンゴミエリンの絡み合った炭化水素鎖はミエリン鞘を強化します。コレステロールはミエリンの必須脂質成分であり、これがないとミエリンの形成は阻害されます。[18]

ミエリン関連糖タンパク質（MAG）は、ミエリン鞘の形成と維持に重要なタンパク質です。MAGはミエリン鞘の内膜に局在し、軸索膜タンパク質と相互作用してミエリン鞘を軸索に接着させます。[19] MAG遺伝子の変異は、多発性硬化症などの脱髄疾患に関与していることが示唆されています。[20]

関数

髄鞘形成ニューロンにおける活動電位の伝播は、跳躍伝導のため、髄鞘形成ニューロンにおける活動電位の伝播よりも速い。

ミエリンの主な役割は、電気インパルス（活動電位として知られる）が髄鞘線維に沿って伝播する速度を高めることです。無髄線維では活動電位は連続波として伝わりますが、髄鞘線維では跳躍伝導によって伝わります。跳躍伝導は、少なくとも一定の直径以上の軸索においては、前者よりも著しく高速です。ミエリンは軸索膜（軸索鞘）の静電容量を低下させ、電気抵抗を増加させます。ミエリンは、離れた身体部位間の機敏な通信を維持することで、より大きな体格を可能にしていると考えられています。[12]

有髄線維には、有髄節に沿った電位依存性ナトリウムチャネルがないため、ランヴィエ絞輪でのみチャネルが露出している。ここでは、チャネルが非常に豊富で密集している。[21]正に帯電したナトリウムイオンはこれらの電位依存性チャネルを通って軸索に入り、ランヴィエ絞輪で膜電位の脱分極を引き起こす。その後、正に帯電したカリウムイオンがカリウムチャネルを通って軸索から出ることで、静止膜電位は急速に回復する。その後、軸索内のナトリウムイオンは軸索質（軸索細胞質）を通って急速に拡散し、隣接する有髄節間、そして最終的に次の（遠位）ランヴィエ絞輪へと移動し、電位依存性ナトリウムチャネルの開口とこの部位へのナトリウムイオンの流入を引き起こす。ナトリウムイオンは軸索質を通って急速に拡散するが、拡散は本質的に減少するため、活動電位の伝播を確実にするために、ランヴィエ絞輪は（比較的）狭い間隔で配置する必要がある。[22]軸索膜電位が約+35 mVまで脱分極すると、ランヴィエ絞輪の連続する箇所で活動電位が「再充電」されます。 [21]髄鞘化された節間に沿って、エネルギー依存性のナトリウム/カリウムポンプがナトリウムイオンを軸索から、カリウムイオンを軸索内に送り返し、細胞内（細胞内、この場合は軸索）液と細胞外（細胞外）液の間のイオンバランスを回復します。

ミエリンが「軸索絶縁体」としての役割は十分に確立されているが、髄鞘形成細胞の他の機能はあまり知られていないか、あるいはごく最近になってようやく確立されたものである。髄鞘形成細胞は、ニューロフィラメントのリン酸化を促進することで軸索の基底部を「彫刻」し、それによって節間領域の軸索の直径または厚みを増加させる。また、ランヴィエ絞輪において軸索膜上の分子（電位依存性ナトリウムチャネルなど）のクラスター形成を助ける。[23]また、軸索に沿った細胞骨格構造やミトコンドリアなどの細胞小器官の輸送を調節する。[24] 2012年には、髄鞘形成細胞が軸索に「栄養を与える」役割を果たしていることを裏付ける証拠が明らかになった。[25] [26]言い換えれば、髄鞘形成細胞は軸索の局所的な「燃料補給ステーション」として機能しているようで、活動電位の発生後、軸索とその周囲との間のイオンの正常なバランスを回復するために大量のエネルギーを消費します。 [27] [28]

末梢神経線維が切断されると、髄鞘は再生のための経路を提供します。しかし、髄鞘は神経線維の完全な再生を保証するものではありません。再生した神経線維の中には、正しい筋線維を見つけられないものもあり、末梢神経系の損傷した運動ニューロンの中には、再生することなく死滅してしまうものもあります。髄鞘と神経線維の損傷は、しばしば機能不全の悪化と関連しています。

哺乳類の中枢神経系の無髄線維と髄鞘軸索は再生しない。[29]

発達

ミエリンを生成する過程は髄鞘形成またはミエリン形成と呼ばれている。中枢神経系では、オリゴデンドロサイト前駆細胞が成熟した オリゴデンドロサイトへと分化し、これがミエリンを形成する。ヒトでは、髄鞘形成は妊娠後期、つまり妊娠26週頃に始まる早期に始まる。[30]髄鞘形成の信号は軸索から発せられ、1～2 μmより大きい軸索は髄鞘が形成される。[31]節間の長さは、軸索の直径によって決まる。[31]乳児期には髄鞘形成が急速に進行し、髄鞘を獲得する軸索の数が増える。これは、言語理解、発話獲得、這うこと、歩くことなどの認知能力と運動能力の発達に対応している。髄鞘形成は思春期から成人初期まで続き、この時点でほぼ完了しますが、大脳皮質などの灰白質領域では生涯を通じて髄鞘が追加される可能性があります。[32] [33] [34]

すべての軸索が髄鞘を形成するわけではない。例えば、末梢神経系（PNS）では、軸索の大部分は無髄である。代わりに、それらはレマックSCと呼ばれる非髄鞘シュワン細胞に覆われ、レマック束に配列されている。[35]中枢神経系（CNS）では、非髄鞘軸索（または間欠性髄鞘軸索、つまり髄鞘形成部の間に長い非髄鞘領域を有する軸索）が髄鞘形成軸索と混ざり合い、少なくとも部分的には、別の種類のグリア細胞である アストロサイトの突起によって絡み合っている。[36]

臨床的意義

脱髄

脱髄とは、神経を絶縁している髄鞘が失われることであり、多発性硬化症、急性散在性脳脊髄炎 、視神経脊髄炎、横断性脊髄炎、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、ギランバレー症候群、橋中心性髄鞘症、白質ジストロフィーなどの遺伝性脱髄疾患、シャルコー・マリー・トゥース病など、一部の神経変性自己免疫疾患の特徴です。悪性貧血の患者も、病状が迅速に診断されなければ神経損傷を発症する可能性があります。 悪性貧血に伴う亜急性連合性脊髄変性症は、軽度の末梢神経損傷から中枢神経系への重度の損傷を引き起こし、発話、バランス、認知能力に影響を与える可能性があります。ミエリンが劣化すると、神経に沿った信号伝導が損なわれたり失われたりして、最終的に神経が枯れてしまいます。[説明が必要]ミエリン変性のより重篤な症例は、カナバン病と呼ばれます。

免疫系は、腫瘍壊死因子[37]またはインターフェロンのアップレギュレーションを介してサイトカインの過剰産生を引き起こす炎症による脱髄など、これらの疾患に関連する脱髄に役割を果たしている可能性があります。MRIでは、ドコサヘキサエン酸DHAエチルエステルが全身性ペルオキシソーム障害における髄鞘形成を改善することが示されています。[38]

症状

脱髄は、障害を受けたニューロンの機能によって異なる多様な症状を引き起こします。脱髄は脳と体の他の部位との間の信号を遮断するため、症状は患者ごとに異なり、臨床観察や臨床検査においても異なる所見を示します。

典型的な症状としては、片目のみに現れる中心視野のぼやけ、眼球運動時の痛みを伴うこと、複視、視力・聴力の喪失、チクチク感や痺れ（神経障害）、腕や脚の脱力、言語障害や記憶喪失などの認知障害、熱過敏症（熱いシャワーなどにさらされると症状が悪化したり再発したりする）、器用さの喪失、運動協調の困難またはバランス障害、排便や排尿のコントロールの困難、疲労、耳鳴りなどがあります。[39]

ミエリン修復

損傷したミエリン鞘を修復する研究が進行中です。その技術には、外科的にオリゴデンドロサイト前駆細胞を中枢神経系に移植し、特定の抗体でミエリンの修復を誘導することが含まれます。マウスでは（幹細胞移植を介して）有望な結果が得られていますが、この技術がヒトのミエリンの喪失を補うのに有効かどうかはまだわかっていません。[40]アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（AChEI）などのコリン作動性治療は、髄鞘形成、ミエリン修復、およびミエリンの完全性に有益な効果をもたらす可能性があります。コリン作動性刺激の増加は、脳の発達プロセス、特にオリゴデンドロサイトとそれらがサポートする生涯にわたる髄鞘形成プロセスに対する微妙な栄養効果を介して作用する可能性があります。オリゴデンドロサイトのコリン作動性刺激、AChEI 、およびニコチンなどの他のコリン作動性治療の増加は、発達中の髄鞘形成と高齢期の髄鞘修復を促進する可能性があります。[41]塩化リチウムなどのグリコーゲン合成酵素キナーゼ3β阻害剤は、顔面神経を損傷したマウスの髄鞘形成を促進することがわかっています。[42]コレステロールはビタミンB12とともに髄鞘に必要な栄養素です。[43] [44]

髄鞘形成不全

髄鞘形成不全は、髄鞘の構造と機能に欠陥があることを特徴とする。脱髄とは異なり、病変は生じない。このような髄鞘の欠陥は、ミエリンの生合成と形成に影響を与える遺伝子変異によって生じることが多い。シバラーマウスは髄鞘形成不全の動物モデルの一つである。髄鞘形成不全が関与するヒト疾患としては、白質ジストロフィー（ペリツァウス・メルツバッハ病、カナバン病、フェニルケトン尿症）や統合失調症などが挙げられる。[45] [46] [47]

無脊椎動物

機能的に同等なミエリン様鞘は、貧毛類環形動物を含むいくつかの無脊椎動物分類群、およびクルマエビ類、フサエビ類、カラノイド類などの甲殻類分類群に見られる。これらのミエリン様鞘は、膜の多重性、膜の凝縮、節点など、脊椎動物に見られる鞘といくつかの構造的特徴を共有している。[12]しかし、脊椎動物の節点は環状であり、軸索を取り囲んでいる。対照的に、無脊椎動物の鞘に見られる節点は環状または窓開きであり、つまり「点」に限定されている。ミミズ（Lumbricus terrestris L.）の正中巨繊維にはこの鞘が見られ、背側に開口部を持つ髄鞘が形成されている。[48]記録されている最速の伝導速度（脊椎動物と無脊椎動物の両方）は、無脊椎動物であるクルマエビの鞘状軸索で、90～200 m/sの範囲です[12]。これは、直径10 μmのニューロンが10 μmの厚さのミエリンで覆われることで得られます[13]（脊椎動物の髄鞘を持つ最速の軸索は100～120 m/sです） 。

参照

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さらに読む

  • フィールズ、R・ダグラス、「脳は予期せぬ方法で学習する：神経科学者は新鮮な記憶を形成するための未知の細胞メカニズムを発見した」、サイエンティフィック・アメリカン、第322巻第3号（2020年3月）、74～79ページ。「ミエリンは長い間、軸索上の不活性な絶縁体と考えられてきましたが、現在では神経配線に沿って信号が伝わる速度を制御することで学習に貢献していると考えられています。」（79ページ）
  • Swire M, Ffrench-Constant C (2018年5月). 「百聞は一見に如かず：成人中枢神経系におけるミエリンダイナミクス」. Neuron . 98 (4): 684–86 . doi : 10.1016/j.neuron.2018.05.005 . PMID  29772200.
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  • MS情報ソースブック、ミエリン
  • H&E組織学
  • ルクソール ファストブルー: 髄鞘染色のための改良クルーバー法