副腎危機
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副腎危機
その他の名前急性副腎機能不全、アジソン危機、急性副腎不全。[ 1 ]
副腎クリーゼを呈する49歳男性。外観：顔毛の減少、脱水症状、クイーンアン徴候（パネルA）、皮膚蒼白、筋肉量および体重減少、体毛の減少（パネルB）。
発音
専門救急医学、内分泌学
症状めまい、眠気、混乱、意識喪失、吐き気、嘔吐、腹痛、食欲減退、極度の疲労、意図しない体重減少、脱力感、低血圧[ 2 ]
合併症発作、不整脈、臓器障害、昏睡、死亡[ 2 ]
原因副腎機能不全、甲状腺中毒症、感染症、外傷、妊娠、手術[ 2 ]
リスク要因副腎機能不全、多腺性自己免疫症候群、グルココルチコイド、レボチロキシン、リファンピシン[ 2 ]
診断方法ACTH、基礎代謝パネル、コルチゾール[ 2 ]
鑑別診断心筋梗塞、外傷、ストレス、粘液水腫、昏睡、循環性ショック、敗血症性ショック感染症[ 2 ]
防止自宅での筋肉内ヒドロコルチゾン投与と病欠ルールの適用[ 2 ]
処理ステロイド補充、輸液補給[ 3 ]
薬ヒドロコルチゾン
予後死亡率6% [ 4 ]
頻度副腎機能不全患者の6～8％が毎年

副腎クリーゼは、アジソン危機または急性副腎機能不全とも呼ばれ、副腎機能不全の生命を脅かす合併症です。低血圧と血液量減少性ショックが副腎クリーゼの主な症状です。その他の症状には、脱力感、食欲不振、吐き気、嘔吐、発熱、疲労、電解質異常、錯乱、昏睡などがあります。臨床検査では、低ナトリウム、高カリウム、リンパ球数増加、好酸球増加、低血糖、まれに高カルシウムが検出されることがあります。副腎クリーゼの最大の誘因は胃腸疾患です。原発性副腎機能不全の人は副腎クリーゼのリスクが高くなります。副腎クリーゼの根底にある生理学的メカニズムには、炎症性サイトカインに対する内因性グルココルチコイドの典型的な抑制効果の喪失が関与しています。

副腎機能不全の患者に副腎クリーゼの症状がみられる場合は、直ちに治療を開始する必要があります。副腎クリーゼを診断するには、血清中のコルチゾール、アルドステロン、ACTH、レニン、およびデヒドロエピアンドロステロン硫酸塩を測定します。早朝またはストレスの多い時期に測定したコルチゾール値が 3 mg/dL 未満と低い場合は、副腎機能不全の診断が疑われます。患者に合わせた処方、および生理的ストレスに対する追加のグルココルチコイド投与戦略が、重要な予防策です。副腎クリーゼを起こした場合は、直ちに非経口ヒドロコルチゾンを投与する必要があります。副腎機能不全患者の約 6～8 % が、毎年何らかの時点で副腎クリーゼを経験します。副腎クリーゼに関連する死亡率は最大 6 % です。

兆候と症状

アジソン病患者の50％ほどでは、副腎クリーゼが副腎機能不全の最初の兆候となることがあります。副腎機能不全の症状のほとんどは非特異的で、徐々に進行するため、診断が遅れることがよくあります。[ 5 ]昇圧剤や輸液療法に反応しない低血圧やショック症状が副腎クリーゼの主な兆候です。[ 6 ]副腎クリーゼの症状は通常数時間以内に急速に悪化する可能性があります。[ 7 ]吐き気、嘔吐、食欲不振、腹痛などの胃腸症状は副腎機能不全でよく見られ、誤診につながる可能性があります。副腎クリーゼの他の症状には、重度の疲労、めまい、四肢や背中のびまん性の痛み、倦怠感、脱力感などがあります。[ 7 ] [ 6 ]発熱は、併発疾患またはサイトカインの放出に起因する副腎クリーゼの一般的な兆候です。神経認知症状は、興奮、集中力の低下、抑うつから、せん妄や昏睡まで多岐にわたります。[ 7 ]

副腎クリーゼの臨床検査では、低ナトリウム血症、高カリウム血症、高リンパ球数（リンパ球増多症）、高好酸球（好酸球増多症）、低血糖（低血糖）、まれに高カルシウム血症（高カルシウム血症）がみられることがあります。[ 8 ]副腎クリーゼでは、低コルチゾールと体液量減少により低血圧が起こります。[ 9 ]体液量減少症は、特定されなければ、昇圧剤や輸液に抵抗性となることがあります。二次性副腎機能不全では、電解質を含まない水の腎臓からの排泄が減少し、バソプレシンを抑制できなくなることで低ナトリウム血症になります。[ 5 ]原発性副腎機能不全における低ナトリウム血症は、同時発生のアルドステロン欠乏により引き起こされ、体液量減少、ナトリウム利尿、高カリウム血症を引き起こします。高カルシウム血症は、副腎危機に伴うカルシウム排泄量の減少と骨吸収の促進によって引き起こされ、体液量減少によってさらに悪化する可能性があります。また、低血糖と低血糖は、糖新生の 減少により、様々な程度の腎機能不全を引き起こす可能性があります。[ 7 ]

原因

副腎クリーゼは副腎機能不全によって引き起こされることがあります。副腎機能不全は、副腎皮質に影響を与える病気によって引き起こされる原発性副腎機能不全、視床下部または下垂体に影響を与える病気によって引き起こされるACTH欠乏による二次性副腎機能不全、または過剰なグルココルチコイドへの曝露によって引き起こされる三次性副腎機能不全に分類できます。副腎機能不全は、自己免疫性副腎炎、自己免疫性多腺性症候群、リンパ球性下垂体炎などの自己免疫疾患、または先天性副腎過形成、副腎白質ジストロフィー、家族性グルココルチコイド欠乏症、混合性下垂体ホルモン欠乏症、 POMC変異などの先天性疾患によって引き起こされることがあります。副腎機能不全は、下垂体や副腎の手術によっても引き起こされることがあります。結核、ヒストプラズマ症、HIV、CMVなどの感染症も副腎機能不全の原因となります。サルコイドーシス、アミロイドーシス、ヘモクロマトーシスなどの浸潤性疾患も副腎機能不全の原因となることが知られています。下垂体および副腎の出血、ウォーターハウス・フリードリヒセン症候群、血管炎、下垂体卒中、シーハン症候群などは、副腎機能不全を引き起こす可能性のある血管疾患です。下垂体の腫瘍や癌の転移も副腎機能不全の原因となります。[ 10 ]

外因性ステロイドの使用は副腎機能不全の最も一般的な原因であり、ステロイドを使用する人は副腎クリーゼを経験するリスクもあります。副腎クリーゼは、突然の、そしてしばしば意図しないステロイドの離脱によって引き起こされる可能性があります。視床下部-下垂体-副腎系は、直腸製剤、脊髄注射、真皮内注射、関節注射、鼻腔内注射、吸入剤、または皮膚に塗布されるステロイドでのグルココルチコイドの使用によって抑制されます。薬理学的用量では、メドロキシプロゲステロンとメゲストロール も顕著なグルココルチコイド効果を示します。このリスクは、ステロイドを、ステロイドを分解する肝臓のCYP3A酵素を阻害するリトナビルと同時に使用すると増加する可能性があります。 [ 11 ]ステロイドの投与期間が長く、投与量が多く、経口投与や関節内投与を行う場合、副腎機能抑制のリスクが高まります。しかしながら、投与量、投与時期、投与方法によって副腎機能不全を確実に予測できるわけではありません。[ 12 ]

リスク要因

ミネラルコルチコイドの欠乏、脱水および循環血液量減少のリスク増加のため、原発性副腎機能不全の患者は、二次性副腎機能不全の患者と比較して副腎クリーゼを発症するリスクが高くなります。[ 13 ]二次性副腎機能不全と尿崩症の両方を患っている人は、副腎クリーゼを発症する可能性がさらに高くなります。このリスク増加は、ストレス時のV1受容体を介した血管収縮の欠如、または脱水リスクの増加に起因する可能性があります。 [ 14 ]副腎クリーゼのリスク増加は、糖尿病や喘息などの他の疾患と関連付けられていますが、正確なメカニズムは不明です。[ 15 ]副腎機能不全の人は、生涯のうちに副腎危機を経験するリスクが50％あり、[ 14 ]過去に副腎危機を経験した人は副腎危機を再発するリスクが高くなります。[ 16 ]

トリガー

副腎クリーゼの90%以上には、既知の誘因となる出来事が見られます。[ 5 ]副腎クリーゼの最も一般的な原因は感染症、特に胃腸感染症です。[ 13 ] [ 17 ]副腎クリーゼは、大手術、歯科手術、妊娠/出産、異常気象、重傷/事故、激しい身体活動、ワクチン、精神的ストレスによっても引き起こされる可能性があります。[ 18 ]自己免疫性多内分泌症候群2型の人は、甲状腺機能不全と副腎機能不全の両方がある可能性があります。レボチロキシンはコルチゾールの代謝を促進し、副腎クリーゼを誘発する可能性があります。[ 14 ]化学療法や免疫療​​法を含むいくつかの薬物は、副腎クリーゼのリスク増加に関連付けられています。免疫チェックポイント阻害剤は、下垂体炎や副腎炎などの内分泌の問題を引き起こし、その後副腎機能不全になることが知られています。[ 18 ] [ 19 ]バルビツール酸系薬剤および副腎機能抑制薬は副腎危機のリスクを高める可能性があります。シトクロムP450 3A4誘導薬はヒドロコルチゾンの代謝を促進し、ヒドロコルチゾンの代謝が速まるため、ヒドロコルチゾンの需要が高まります。[ 18 ]

機構

左： 核内のグルココルチコイド受容体ホモ二量体のDNA結合ドメインがDNAと相互作用する様子。右：合成グルココルチコイドであるデキサメタゾンが細胞質内の受容体のリガンド結合ドメインに結合する様子。

コルチゾールの絶対的または相対的な欠乏は、恒常性を維持するのに十分な組織グルココルチコイド活性がないため、副腎危機を引き起こします。[ 20 ]コルチゾールの半減期は 70～120 分であるため、コルチゾール欠乏後数時間以内にコルチゾールレベルが低下します。[ 21 ]コルチゾールはグルココルチコイド応答要素を含む遺伝子の転写を調節するため、多くの異なる遺伝子に影響を及ぼします。 低コルチゾールの生理学的影響は、炎症性サイトカインに対するグルココルチコイドの自然な抑制機能が失われることから始まります。 これにより、サイトカイン濃度が急激に上昇し、発熱、無気力、食欲不振、および疼痛が誘発される可能性があります。 その結果、低コルチゾールは、リンパ球増加症、好酸球増多症、および好中球減少症を含む免疫細胞レベルの変化を引き起こします。コルチゾール値が低いと、カテコールアミンと連携して血管反応性を抑制する能力が失われ、血管拡張と低血圧を引き起こします。コルチゾール値が低いと肝臓の代謝に悪影響を及ぼし、低血糖、糖新生の低下、循環血中の遊離脂肪酸およびアミノ酸値の低下を引き起こします。[ 20 ]

コルチゾールの減少は、核因子κB（NF-κB）と活性化タンパク質1（AP-1）の活性化を抑制し、炎症性タンパク質を生成する遺伝子が制限なく活性化されることを可能にします。これは、コルチゾールが通常、NF-κBのグルココルチコイド受容体への結合を阻害するためです。さらに、カリウム貯留、ナトリウムおよび水分の喪失を通じて、ミネラルコルチコイド欠乏は副腎クリーゼを悪化させる可能性があります。[ 20 ]

診断

24時間にわたる血漿コルチゾールサイクルの変化（mcg/dl）

副腎機能不全の患者が副腎クリーゼの症状を示していることが判明した場合、診断検査の前に治療が開始されます。[ 14 ]副腎機能不全が疑われる場合は、血液サンプルを採取して血清コルチゾールとACTH値を検査し、結果を待つ間に治療を開始します。急性疾患の患者が回復すれば、診断が確定します。[ 22 ]

副腎機能不全は、レニン、デヒドロエピアンドロステロン硫酸塩、アルドステロン、血清コルチゾール、およびACTH濃度の検査によって診断できます。 [ 14 ]コルチゾール値が13～15 mg/dLを超える高値の場合は、診断を除外できます。早朝またはストレスの多い時間帯に測定されたコルチゾール値が3 mg/dL未満の低値の場合は、副腎機能不全の可能性が強く示唆されます。[ 23 ]原発性副腎機能不全の場合、ACTH値もそれに応じて高くなります。一方、ACTH値が低値または不適切に正常範囲にある場合は、三次性または二次性副腎機能不全と相関します。[ 24 ]

防止

生理的ストレスに対するグルココルチコイドの追加投与計画に加え、患者に合わせた処方箋の作成も重要な予防策です。経口グルココルチコイドが使用できない場合は、できれば自宅で、非経口ヒドロコルチゾンを使用することができます。MedicAlertブレスレットやネックレスなどのデバイスは、言葉でコミュニケーションが取れない患者における副腎クリーゼの可能性を介護者に警告することができます。[ 25 ]

ヒドロコルチゾン100mgバイアル

正確な投与量については議論が続いているものの、副腎機能不全が証明された患者は、ストレスの多い時期にグルココルチコイド補充療法を受けることが一般的に認められています。[ 3 ]グルココルチコイド補充療法の推奨量は予想されるストレスの程度によって異なり、現在のガイドラインは専門家の意見に基づいています。[ 26 ]具体的なレジメンにはばらつきがあるかもしれませんが、単純な手術におけるストレス投与量は急速に減量し、3日間を超えて投与しないことがほとんどの見解です。これは、不必要なステロイドの過剰投与が感染症、創傷治癒の遅延、高血糖を引き起こす可能性があるためです。[ 3 ]

経口薬に耐えられない人やストレス用量に反応しない人では、胃腸炎が副腎危機に先行することが多いため[ 16 ]、ストレス用量のグルココルチコイドが必ずしも副腎危機を回避できるとは限らないため、十分な全身吸収を保証するために、非経口ヒドロコルチゾン管理を開始する閾値を低く設定することができる。[ 3 ]

嘔吐、慢性の下痢、または差し迫った副腎クリーゼを経験している人は、筋肉内ヒドロコルチゾンの投与を受けます。患者は急速に悪化する可能性があるため、自分で投与する準備をしておかなければなりません。[ 27 ]副腎機能不全の人はヒドロコルチゾンのアンプルを所有しているかもしれませんが、[ 28 ]全員が注射を経験したわけではなく、ほとんどの人は副腎クリーゼのエピソードの際に医療専門家に投与してもらいます。患者は病気の間に重大な身体的および認知的障害を経験する可能性があり、それが賢明な決定を下したり薬を投与したりする能力を損なう可能性があります。 [ 3 ]したがって、副腎機能不全の人は誰でも、筋肉内ヒドロコルチゾンの使用方法に関するトレーニングと副腎クリーゼの認識方法に関する教育を受けることができ、また近しい家族や友人からの支援を受けることができます。[ 27 ]

副腎機能不全の患者が意識を失った場合、必要な医療処置を受けなければなりません。副腎機能不全患者46人を対象とした調査では、医療従事者の中には、たとえその症状が指摘されても投薬に消極的である人がいることが明らかになりました。[ 29 ] [ 30 ]救急通報から45分以内に医療従事者による迅速な対応を受けた副腎機能不全患者の86%がいたにもかかわらず、到着後30分以内にグルココルチコイドの投与を受けたのはわずか54%でした。[ 31 ]

処理

副腎クリーゼの治療の2つの基本は、ステロイド補充と輸液蘇生です。[ 3 ]副腎クリーゼの治療は、できるだけ早く開始すれば、長期にわたる低血圧による不可逆的な影響を効果的に防ぐことができます。[ 32 ]診断検査を行っている間は、治療を延期してはいけません。何か疑わしい点があれば、ACTHと血清コルチゾールの検査のためにすぐに採血することができますが、検査結果に関わらず、治療はすぐに開始する必要があります。急性疾患の患者は、臨床的に回復した後で診断を確定しても安全です。[ 22 ]

緊急時には、静脈路確保中にできるだけ早く筋肉内（IM）注射で非経口ヒドロコルチゾンを投与するか、 100mgの静脈内（IV）ヒドロコルチゾンをボーラス投与することができる。ボーラス投与後、24時間ごとに200mgのヒドロコルチゾンを持続的にIV点滴するか、それが不可能な場合は、6時間ごとにIV/IM注射で50mgのヒドロコルチゾンを投与する。[ 33 ]

血液量減少と低ナトリウム血症は、0.9%等張塩化ナトリウムを用いた静脈内輸液蘇生で改善できます。[ 34 ]低血糖は静脈内ブドウ糖で改善する必要がある場合もあります。[ 35 ]最初の1時間で、 0.9%生理食塩水1リットルを投与する必要があります。[ 36 ]その後の補充液は、血清電解質を測定し、頻繁な血行動態モニタリングを実施して決定する必要があります。[ 35 ]二次性副腎機能不全の場合、コルチゾール補充は水分利尿を引き起こし、抗利尿ホルモンを抑制する可能性があります。ナトリウム補充と組み合わせると、これらの効果により低ナトリウム血症だけでなく浸透圧脱髄症候群も急速に改善できます。そのため、最初の24時間はナトリウムを10 mEq未満に調整するように注意する必要があります。 [ 3 ]

ヒドロコルチゾンの投与量が50 mg/日を超える場合は、ミネラルコルチコイド受容体内で十分な作用があるため、追加のミネラルコルチコイド治療は必要ないということが広く認められている。[ 3 ]原発性副腎機能不全の患者では、フルドロコルチゾンを開始し、その後徐々に用量を漸減する必要がある。ほとんどの人にとって、1日50～200 mcgの投与量で十分である。[ 37 ]リンパ性下垂体炎の患者は、副腎機能不全と尿崩症の両方を経験する可能性がある。尿崩症の治療を受けているかどうかにかかわらず、水分の投与は、水分が多すぎると高ナトリウム血症につながり、水分が少なすぎると低ナトリウム血症を引き起こす可能性があるため、慎重に行う必要がある。低ナトリウム血症は通常、尿量と生理食塩水の注入を注意深く同期させることで維持される。[ 32 ]

見通し

副腎機能不全の人は、他の死因よりも副腎クリーゼで死亡する可能性が高く、副腎クリーゼによる死亡率は6％に達することがあります。[ 4 ]致命的なエピソードの前に症状に気付かなかった場合もありましたが、副腎機能低下症と診断されたことのない人にも致命的な副腎クリーゼが発生しました。[ 38 ]

疫学

副腎機能不全患者の約6～8％に、毎年副腎クリーゼが発生します。[ 39 ]原発性副腎機能低下症の患者は、二次性副腎機能不全の患者と比較して、副腎クリーゼをいくらか頻繁に経験します。これは、原発性副腎機能低下症の患者はミネラルコルチコイド分泌が欠乏しているのに対し、二次性副腎機能不全の一部の患者はコルチゾール分泌をいくらか保持しているという事実によるものと考えられます。 [ 15 ]結果として生じる副腎抑制の程度はさまざまであるにもかかわらず、長期のグルココルチコイド療法による副腎機能低下症の患者は、副腎クリーゼを経験することはほとんどありません。 [ 40 ]

特別な集団

老年医学

非機能性下垂体腺腫のT1強調造影後冠状断像。腫瘍は右海綿静脈洞に進展しているのが観察される。

すべての年齢層で副腎クリーゼの診断が誤分類される可能性がありますが[ 39 ]、高齢者は、加齢に伴う血圧の上昇を考慮すると、相対的低血圧が評価されない場合、より脆弱になる可能性があります。[ 41 ]副腎機能不全や副腎クリーゼの一般的な兆候である低ナトリウム血症は、病気、薬物、または加齢自体によって引き起こされることが多い不適切抗利尿ホルモン分泌症候群と混同される可能性があります。[ 42 ]

下垂体腫瘍の治療と鎮痛のためのオピオイドの広範な使用、および60歳以上の人々によく見られるようになる多くの病状に対する外因性グルココルチコイド療法は、高齢者における副腎機能不全の新たな診断の主な原因である。[ 43 ] [ 44 ]副腎クリーゼは高齢者でより起こりやすい。[ 45 ]尿路感染症、特に高齢女性におけるものは、肺炎やCOPDの再発と同様に、副腎クリーゼと関連していることが多い。蜂窩織炎はこの年齢層における副腎クリーゼと関連しており、高用量のグルココルチコイドに曝露された皮膚の脆弱な人々に多く見られる可能性がある。高齢者、特に原発性副腎機能不全の高齢者は、転倒や骨折を頻繁に経験するが、これらは起立性低血圧と関連している可能性がある。[ 46 ]

高齢者は副腎クリーゼによる死亡率が高く、これは少なくとも一部には、治療を困難にする併存疾患の存在によるところが大きい。[ 47 ]高齢者における副腎クリーゼの有病率に関する研究は限られているが、副腎クリーゼによる入院に関するある集団ベースの研究では、高齢者の発症率は年齢とともに増加し、年間100万人あたり24.3人（60～69歳）から35.2人（70～79歳）、45.8人（80歳以上）へと増加していることが明らかになった。これは、同じ人口集団における年間100万人あたり15.0人という一般的な成人の入院率と比較して大幅に高い。[ 48 ]

妊娠

副腎機能不全のほとんどの症例は妊娠前に特定されます。妊娠悪阻の症状（疲労、嘔吐、吐き気、軽度の低血圧）と通常妊娠（吐き気と嘔吐）は重複するため、通常、妊娠中に副腎機能不全の臨床的兆候はほとんどありません。[ 49 ] [ 50 ]副腎クリーゼを治療しないと、不十分な創傷治癒、感染症、静脈血栓塞栓症、入院期間の延長、早産、胎児子宮内発育不全、帝王切開のリスク増加など、母体と胎児の両方に深刻な病状を引き起こす可能性があります。妊娠中に副腎クリーゼを発症することはまれであり、副腎機能不全の病歴が記録されている人でもまれです。ある研究では、423人の参加者のうち0.2％で妊娠が副腎クリーゼの引き金になったことが確認されました。別の研究では、副腎機能不全が判明していた93人の参加者のうち、妊娠中に副腎危機を経験した人はわずか1.1％でした。[ 50 ]

子供たち

フルオロデオキシグルコースPET-CTスキャンでは、腫瘤を伴う副腎の肥大が認められました。遺伝学的および生化学的検査の結果は、21-水酸化酵素欠損による先天性副腎過形成症と一致していました。

副腎クリーゼを呈する小児によく見られる所見は低血糖です。これは発作を引き起こし、永続的な脳損傷や死に至ることもあります。[ 51 ]副腎髄質の発達とエピネフリン産生の問題により、先天性副腎過形成を含む先天性疾患に伴う急性副腎機能不全では、他の原発性副腎機能不全と比較して、低血糖がより顕著になる可能性があります。酵素障害の重症度は、副腎髄質機能不全の程度と相関しています。[ 52 ]重度の高カリウム血症は、致命的となる可能性のある不整脈とも関連しています。[ 51 ]

研究では、先天性副腎過形成の低年齢児は、年齢が高い小児や青年よりも副腎危機事象を経験する頻度が高いことが実証されています。[ 53 ]心理社会的要因は、特に思春期に親の治療監督から自己管理に移行するにつれて、ベースラインの副腎危機リスクを変化させる可能性があります。[ 54 ]この年齢層での管理は、コルチゾールの薬物動態の変化によってさらに複雑になり、思春期に示されているコルチゾールの半減期に変化がないまま、クリアランスと量が増加します。[ 55 ]

新生児および幼児における副腎機能不全は、依然として高い罹患率および死亡率を伴います。副腎機能不全患者では、100年に5～10件の副腎クリーゼが発生すると推定されていますが、特定の国では発生率がさらに高い可能性があります。小児における副腎クリーゼは、約200例中1例で死亡に至ります。[ 56 ]

参照

参考文献

引用

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出典

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