低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質8

LRP8
利用可能な構造 PDB オーソログ検索: PDBe RCSB PDB IDコードのリスト 3A7Q
識別子
エイリアス	LRP8、APOER2、HSZ75190、LRP-8、MCI1、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質8、LDL受容体関連タンパク質8
外部ID	オミム: 602600 ; MGI : 1340044 ;ホモロジーン: 31250 ;ジーンカード: LRP8 ; OMA : LRP8 - オルソログ
遺伝子の位置（ヒト） キリスト 染色体1（ヒト）[ 1 ] バンド 1p32.3 始める 53,242,364 bp [ 1 ] 終わり 53,328,469 bp [ 1 ]
遺伝子の位置（マウス） キリスト 4番染色体（マウス）[ 2 ] バンド 4|4 C7 始める 107,801,869 bp [ 2 ] 終わり 107,876,840 bp [ 2 ]
RNA発現パターン ブギー 人間 マウス（相同遺伝子） 上位の表現 神経節隆起 網膜色素上皮 心室帯 右精巣 左精巣 甲状腺の右葉 橋 甲状腺の左葉 視床の外側核群 ブロードマン領域46 上位の表現 心室帯 吻側回遊流 神経節隆起 ハベヌラ 網膜の神経層 嗅球 胚の尾 小脳皮質 一次視覚野 上前頭回 より多くの参照表現データ バイオGPS より多くの参照表現データ
遺伝子オントロジー 分子機能 リーリン受容体活性 カルシウムイオン結合 アポリポタンパク質結合 タンパク質結合 キネシン結合 高密度リポタンパク質粒子結合 超低密度リポタンパク質粒子受容体活性 膜貫通シグナル伝達受容体の活性 低密度リポタンパク質粒子受容体活性 細胞成分 膜の不可欠な構成要素 膜 シナプス後密度 受容体複合体 細胞膜 微小管関連複合体 細胞外領域 軸索 ソーマ 樹状突起 カベオラ 生物学的プロセス エンドサイトーシス アモン回の発達 脂質代謝 サイトカインを介したシグナル伝達経路 成長因子刺激に対する細胞反応 タンパク質チロシンキナーゼ活性の正の調節 化学シナプス伝達の調節 RNAポリメラーゼIIによる転写の負の制御 樹状突起発達の正の調節 コレステロールに対する細胞反応 タンパク質分解 レチノイド代謝プロセス リーリンを介したシグナル伝達経路 CREB転写因子活性の正の制御 大脳皮質の発達 ペプチジルチロシンリン酸化の正の制御 樹状突起棘の形態形成の正の制御 シグナル伝達 受容体介在性エンドサイトーシス アポトーシス過程の調節 自然免疫応答の調節 出典：Amigo / QuickGO
オーソログ 種 人間 ねずみ エントレズ 7804 16975 アンサンブル ENSG00000157193 ENSMUSG00000028613 ユニプロット Q14114 Q924X6 RefSeq (mRNA) NM_001018054 NM_004631 NM_017522 NM_033300 NM_001080926 NM_053073 NM_001369051 NM_001369052 NM_001369053 NM_001369054 RefSeq（タンパク質） NP_001018064 NP_004622 NP_059992 NP_150643 NP_001074395 NP_001355980 NP_001355981 NP_001355982 NP_001355983 NP_444303 場所（UCSC） 1章: 53.24 – 53.33 Mb 4号線: 107.8 – 107.88 Mb PubMed検索 [ 3 ] [ 4 ]
ウィキデータ
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低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質 8 ( LRP8 ) は、アポリポタンパク質 E 受容体 2 ( ApoER2 ) としても知られ、ヒトではLRP8遺伝子によってコードされているタンパク質です。^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]} ApoER2 は、低密度リポタンパク質受容体ファミリーの一部である細胞表面受容体です。これらの受容体は、特定のリガンドのシグナル伝達とエンドサイトーシスに機能します。リガンドの 1 つであるリーリンとの相互作用により、ApoER2 は胎児の神経細胞の移動と出生後の長期増強に重要な役割を果たしています。別の LDL ファミリー受容体であるVLDLRもリーリンと相互作用し、これら 2 つの受容体が一緒になって脳の発達と機能に影響を与えます。ApoER2 の発現低下は、特定の神経疾患と関連しています。^{[ 8 ]}

構造

アポER2は870個のアミノ酸からなるタンパク質です。8つのリガンド結合領域からなるリガンド結合ドメイン、3つのシステインリッチリピートを含むEGF様ドメイン、89個のアミノ酸からなるO結合型糖鎖付加ドメイン、24個のアミノ酸からなる膜貫通ドメイン、およびNPXYモチーフを含む115個のアミノ酸からなる細胞質ドメインに分かれています。^{[ 9 ]}

APOER2 の構造 (細胞外から細胞内): リガンド結合リピート、EGF リピート、YWTD-β プロペラ、O 結合型糖ドメイン、膜貫通ドメイン、および NPxY モチーフを含む細胞質テール。

NPXY モチーフの各文字は特定のアミノ酸を表します。N はアルギニン、P はプロリン、X は任意のアミノ酸、Y はチロシンです。

細胞質尾部

LDL受容体ファミリーのすべてのタンパク質は、少なくとも1つのNPXYモチーフを持つ細胞質尾部を含む。このモチーフは、細胞内アダプタータンパク質との結合およびエンドサイトーシスに重要である。ApoER2は、細胞質尾部に独自の挿入部を持つため、LDL受容体ファミリーの他のほとんどのメンバーとは異なる。ApoER2には、選択的スプライシングを受けたエクソン19によってコードされる、プロリンに富む59アミノ酸の挿入部がある。この挿入部は、他のLDL受容体では起こらないタンパク質相互作用を可能にする。これはPSD-95アダプタータンパク質に結合し、長期増強の過程でApoER2とNMDA受容体を架橋する。また、 JNKシグナル伝達経路における重要な相互作用であるJIP-2にも特異的に結合する。この挿入部は、何らかの形でNPXYモチーフを破壊することで、リポタンパク質エンドサイトーシスにおけるApoER2の機能を低下させる可能性もあると推測されている。^{[ 8 ] [ 9 ]}

関数

リーリン/Dab1シグナル伝達経路

ApoER2は、脳の発達と出生後の脳機能に重要なリーリンシグナル伝達経路の受容体として重要な役割を果たしている。^{[ 10 ]}この経路は、特に皮質の移動と長期増強に影響を及ぼします。

リーリンシグナル伝達経路はDab1のリン酸化によって開始され、 PI3Kを含む複数のキナーゼを活性化する下流シグナルカスケードを引き起こします。

皮質移動

発生の過程で、リーリンはカハール・レツィウス細胞から分泌される。リーリンは、移動するニューロン上のApoER2およびVLDLRに結合する細胞外リガンドとして機能する。リーリン上の特定のリジン残基は、ApoER2のリガンド結合ドメインの最初のリピートに結合します。この2つの受容体との相互作用により、DAB1遺伝子によってコードされているチロシンキナーゼリン酸化タンパク質であるDab1のリン酸化で始まる細胞内プロセスが活性化される。このタンパク質は、ApoER2およびVLDLRの細胞内末端にあるNPXYモチーフと会合する。^{[ 11 ]}リーリンが結合すると、Dab1は2つのチロシンキナーゼ、FynおよびSrcによってリン酸化される。リン酸化Dab1は、次にこれら2つのキナーゼと、ホスファチジルイノシトール-3-キナーゼ（PI3K）を含む他のキナーゼのさらなる活性化を引き起こす。 PI3Kの活性化は、タウキナーゼであるグリコーゲン合成酵素キナーゼ3β（GSK3B）の阻害的リン酸化を導き、微小管の安定化に関与するタンパク質であるタウタンパク質の活性を変化させます。この伝達は、適切な皮質細胞の移動に必要な細胞骨格の再編成に影響を与える他の経路の活性化と相まって作用します。^{[ 8 ] [ 10 ]}

皮質板（CP）を通る適切なニューロン移動の結果、ニューロンは内側から外側へ配列され、若いニューロンは古いニューロンを通り過ぎて適切な位置へ移動します。リーラー変異マウスを用いた研究では、リーラー遺伝子をノックアウトすると、異常な移動と外側から内側への層化（若いニューロンが古いニューロンを通り抜けることができなくなる）が生じることが示されています。このような異常な層化は、VLDLR − apoER2 − およびdab1 − 変異体でも見られ、この経路全体が発生中の胚の皮質移動において重要であることを示しています。^{[ 11 ]}

皮質移動過程におけるリーリンシグナル伝達経路の正確な機能については、依然として不明瞭な点が多い。リーリンの放出は細胞を適切な位置へ移動させる開始に必要であると示唆する研究もあれば、移動を終結させる過程の一部であると示唆する研究もある。これらの矛盾する結果から、研究者たちは、リーリンが神経細胞移動の異なる段階において異なる分子と相互作用することで、両方の過程において役割を果たしているのではないかと推測している。^{[ 11 ]}

長期増強

発達後、リーリンはγ-アミノ酪酸作動性介在ニューロンによって皮質と海馬に分泌されます。海馬におけるApoER2との結合を介して、リーリンは長期増強に必要なNMDA受容体の活性化に関与します。長期増強とは、2つのニューロンが同時発火することで、より強力で持続的な伝達を得るメカニズムです。このプロセスに伴うシナプス可塑性の増加は、記憶と空間学習の発達に不可欠です。^{[ 8 ]} マウスを用いた研究では、ApoER2の発現低下が空間学習、恐怖条件付け学習、そして海馬の軽度の機能障害につながることが示されています。^{[ 10 ]}

海馬において、ApoER2はPSD-95アダプタータンパク質を介してNMDA受容体と複合体を形成している。リーリンがApoER2に結合すると、NMDA受容体のチロシンリン酸化が開始される。これは、シナプス可塑性を制御する役割を果たすことが示されているSrcファミリーキナーゼのDab-1活性化を介して起こる。VLDLRも発生過程と同様にApoER2と共役した受容体として機能するが、その役割は十分に解明されていない。 ^{[ 10 ]} ApoER2はこのプロセスにおいてより重要な役割を果たしており、これはおそらく細胞質末端の59アミノ酸残基を介してPSD-95アダプタータンパク質に結合する能力によるものと考えられる。マウスを用いた研究では、ApoER2または選択的スプライシングを受けたエクソン19のみをノックアウトすると、VLDLRをノックアウトするよりもはるかに大きなLTP障害を引き起こすことが示されている。^{[ 9 ]}

他の相互作用タンパク質

アポリポタンパク質E

アポリポタンパク質E（ApoE）は、リン脂質およびコレステロールの恒常性維持に重要な役割を果たします。ApoEはApoER2と結合した後、細胞内に取り込まれ、細胞内空間に留まるか、細胞表面に輸送されるか、あるいは分解されます。ApoEとの結合は、細胞膜タンパク質γセクレターゼの作用によってApoER2を分泌タンパク質へと切断します。ApoEは、 JNKシグナル伝達経路の調節におけるApoER2の役割を担うシグナル伝達リガンドであると考えられます。^{[ 9 ] [ 10 ]}

FE65

FE65は細胞内タンパク質であり、ApoER2のNPXYモチーフに結合し、アミロイド前駆体タンパク質などの他のタンパク質をApoER2に連結する役割を果たします。このタンパク質は細胞の移動機能に関与しています。FE65 のノックアウト研究では、滑脳症との関連が示されています。^{[ 9 ]}

JIP1とJIP2

JIP1とJIP2はJNKシグナル伝達経路に関与し、ApoER2のエクソン19と相互作用する。JIP2の場合、ApoER2のエクソン19との相互作用はPIDドメインを介して行われる。この相互作用から、ApoER2は細胞表面における多くの相互作用に関与していると考えられるようになった。^{[ 9 ]}

セレノプロテインP

セレノプロテインPは微量元素セレンを肝臓から精巣と脳へ輸送し、これらの領域でアポER2と結合します。アポER2は、この複合体を内在化することで、これらの細胞内のセレン濃度を正常に保つ働きをします。^{[ 9 ]}セレンは精巣において精子の正常な発育に不可欠です。アポER2またはセレノプロテインPの発現をノックアウトしたマウスは、精子の発育障害と生殖能力の低下を示します。脳においては、セレンおよびセレン取り込み機構の欠乏が脳損傷を引き起こします。^{[ 12 ]}

トロンボスポンジンとFスポンジン

トロンボスポンジンは細胞外マトリックスに存在するタンパク質で、リーリンと競合してApoER2に結合する。細胞間コミュニケーションやニューロンの移動に関与し、Dab1の活性化を引き起こす。F- スポンジンは分泌タンパク質であり、ApoER2に結合してDab1のリン酸化を引き起こす。^{[ 9 ]}

臨床的意義

アルツハイマー病

アルツハイマー病は最も一般的な認知症であり、LRP8/ApoER2が関与する経路の操作がこの疾患につながる可能性があることが研究で示されています。apoe、app、ps1、ps2などの特定の対立遺伝子は、遺伝的にこの疾患にかかりやすい状態になる原因となる可能性があります。^{[ 13 ]}アルツハイマー病患者ではLRP8の発現の低下が観察されています。LRP8の発現低下の一例としては、ガンマセクレターゼがLRP8とリガンドアミロイド前駆体タンパク質（APP）を切断する場合が挙げられます。分解産物は転写因子を制御し、タウタンパク質の発現につながります。遺伝子発現の変化によって引き起こされるカスケード機能不全は、アルツハイマー病に関係している可能性があります。^{[ 14 ]}

神経細胞外空間におけるアミロイドβ （Aβ）タンパク質の沈着は、アルツハイマー病の特徴の一つです。アルツハイマー病におけるApoER2の役割は関連性がありますが、完全には解明されていません。新たな証拠は、ApoER2が脳内のアミロイドβ形成の調節において主要な役割を果たしていることを示唆しています。アミロイドβペプチドは、ガンマセクレターゼによるAPPの切断によって生成されます。^{[ 15 ]} ApoER2は、分解を変化させることでAPPの輸送を減少させる働きがあります。この相互作用はAPPのエンドサイトーシスを減少させ、アミロイドβ産生の増加につながります。さらに、細胞内区画におけるApoER2の発現は、APPをAβに切断するプロテアーゼであるガンマセクレターゼの活性増加につながります。^{[ 15 ] [ 16 ]}

ApoER2スプライスバリアントは、 α2マクログロブリンの受容体として機能し、α2マクログロブリン/プロテアーゼ複合体の除去に関与する可能性がある。 プロテアーゼは、α2マクログロブリンなどのタンパク質分解阻害剤によって制御されるタンパク質分解活性と阻害のバランスをとるシナプス可塑性において役割を果たしている可能性がある。多くのアルツハイマー病患者の神経斑には、α2マクログロブリンが高濃度で存在することが研究で示されている。Aβ関連タンパク質をコードするcDNAの単離は、α2マクログロブリンの発見に利用された。これらの発見は、α2マクログロブリンとその受容体（その一つがApoER2）をアルツハイマー病に結び付ける可能性がある。^{[ 17 ]}

アポER2とリーリンおよびアポEの相互作用は、アルツハイマー病に影響を及ぼす。リーリンがアポER2に結合すると、NMDA受容体の機能を調節するシグナル伝達カスケードが誘導される。アポEはアポER2への結合においてリーリンと競合し、リーリンシグナル伝達を弱める。リーリンシグナル伝達の低下は、ニューロンの可塑性の低下と、中枢神経系（CNS）に豊富に存在する微小管安定化タンパク質であるタウタンパク質のリン酸化の増加につながり、アルツハイマー病に関与する神経原線維変化を引き起こす。 ^{[ 18 ]}

抗リン脂質症候群

抗リン脂質抗体症候群は、妊娠中の血栓症や合併症を特徴とする自己免疫疾患で、胎児死亡につながることが多い。この疾患は、陰イオン性リン脂質およびβ2糖タンパク質I （β2GPI）に対する抗体の存在によって引き起こされる。抗β2GPI抗体は、この疾患の症状を引き起こす上で最も一般的である。抗体が結合すると、β2GPIは単球、内皮細胞、および血小板と相互作用し始める。ApoER2は、血小板結合の過程で重要な役割を果たすと考えられている。β2GPIは、ApoER2およびその他のLDLファミリー受容体と相互作用するための適切な結合部位を有し、抗体/β2GPI複合体は血小板上のApoER2と相互作用すると考えられている。これによりp38MAPキナーゼのリン酸化が引き起こされ、トロンボキサンA2が生成される。トロンボキサンA2は血小板を活性化させる働きがあり、血栓形成の可能性を高めます。また、抗体/β2GPI複合体が様々なLDLファミリー受容体を介して他の細胞型を感作し、血栓症以外の稀な症状を引き起こす可能性も推測されています。^{[ 19 ]}

癌

ApoER2は癌におけるフェロプトーシス抵抗性を促進することが分かっています。ApoER2の喪失はセレン濃度の不足につながり、フェロプトーシスの主要な調節因子であるセレノプロテインGPX4の翻訳不全につながります。^{[ 20 ]}

大うつ病性障害

末梢血リンパ球におけるApoER2の発現低下は、一部の患者において大うつ病性障害（MDD）の一因となる可能性があります。大うつ病性障害は最も一般的な精神疾患であり、自尊心の低下や快楽への関心の喪失といった症状が見られます。ApoER2 mRNAレベルの研究により、ApoER2レベルが低いことが発見されました。実験結果から、これはリンパ球における転写変化が原因である可能性があることが示されています。しかし、ApoER2レベルの低さは、疾患の重症度や持続期間と相関していないようです。これは、疾患の同定における形質マーカーとしてのみ役立ちます。疾患に関連するApoER2 mRNA機能の低さの影響は依然として不明です。^{[ 21 ]}

参考文献

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外部リンク

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