ヒ素の生化学
S-アデノシルメチオニンは、多くの生体ヒ素化合物のメチル基の供給源である。

ヒ素の生化学は、ヒ素やヒ素酸塩などのその化合物を利用できる生化学的プロセスの集合体です。ヒ素は地殻に中程度に豊富に存在する元素であり、多くのヒ素化合物はほとんどの生命にとって非常に有毒であると考えられていますが、多種多様な有機ヒ素化合物が生物学的に生成され、様々な有機および無機ヒ素化合物が多くの生物によって代謝されます。このパターンは、有益な効果と有害な効果の両方を示す可能性のあるセレンなどの他の関連元素にも当てはまります。ヒ素の生​​化学が話題になっているのは、多くの有毒なヒ素化合物が一部の帯水層で発見され、[ 1 ]生化学的プロセスを通じて何百万人もの人々に影響を与える可能性があるためです。[ 2 ]

ヒ素の供給源

自然界における有機ヒ素化合物

ヒ素中毒は、地下水中に自然に存在するヒ素によって生じる世界的な問題です。

ヒ素は、生体が通常さらされる背景濃度よりも低い微量レベルでは、有益な栄養素となり得るという証拠が検討されている。[ 3 ]自然界に存在する有機ヒ素化合物には、アルセノベタインとアルセノコリンがあり[ 4 ]どちらも多くの海洋生物に存在している。[ 2 ] ヒ素を含むヌクレオシド（糖誘導体）もいくつか知られている。[ 5 ] これらの有機ヒ素化合物のいくつかは、メチル化プロセスによって生成される。例えば、カビのScopulariopsis brevicaulisは、無機ヒ素が存在すると、大量のトリメチルアルシンを生成する。 [ 6 ]有機化合物のアルセノベタインは、魚や藻類などの一部の海洋食品に含まれており、キノコにも高濃度で含まれる。清潔な環境下では、食用キノコの一種であるシアノボレタス・プルヴェルレントゥスは、乾燥重量1kgあたり1,300mgに達する濃度のヒ素化合物を過剰に蓄積します。[ 7 ]非常に珍しい有機ヒ素化合物群が、シカトリュフ（エラフォミセス属）から発見されました。 [ 8 ]平均的な人の摂取量は1日あたり約10～50μgです。魚やキノコの摂取後に約1000μgの値を摂取することは珍しくありませんが、このヒ素化合物はほぼ無毒であるため、魚を食べてもほとんど危険はありません。[ 9 ]

  • 自然界に存在する代表的な有機ヒ素化合物。
  • アルセノベタインは、自然界で最も一般的なヒ素化合物の一つです。また、CO2Hの代わりにCH2OHを持つアルセノコリンもよく見られます。
    アルセノベタインは、自然界で最も一般的なヒ素化合物の一つです。また、 CO 2 Hの代わりにCH 2 OHを持つアルセノコリンも一般的です。
  • トリメチルアルシンは、微生物の作用によってヒ酸塩由来の色素に生成される。
    トリメチルアルシンは、ヒ酸塩由来の色素に対する微生物の作用によって生成される。
  • ヒ素含有リボース誘導体（R = 複数の基）
    ヒ素含有リボース誘導体（R = 複数の基）

ヒ素の局所的な供給源としては、かつて壁紙によく使われていた緑色の顔料（例えばパリグリーン）が挙げられます。この化合物は様々な病気の原因となっているとされていますが、毒性は誇張されています。[ 10 ]

トリメチルアルシンは、かつてゴシオガスとして知られていましたが、無機ヒ素鉱物に対する微生物の作用によって生成される、非常に悪臭のある有機ヒ素化合物です。[ 11 ]

ヒ素（V）化合物は容易にヒ素（III）に還元され、初期の地球では電子受容体として機能していた可能性がある。[ 12 ]相当量の溶存無機ヒ素を含む湖には、ヒ素に耐性のある生物が生息している。

DNAとRNAへのヒ素の取り込みに関する誤った主張

リン酸とヒ酸塩は構造的に類似しているが、ヒ素がDNAやRNAに取り込まれるという証拠はない。[ 13 ] 2010年、フェリサ・ウルフ＝サイモンは細菌GFAJ-1がヒ素をDNAに取り込むことができると主張する論文を発表した。 [ 14 ]他の研究者はこの主張を激しく反論し、[ 15 ] [ 16 ] 2025年にサイエンス誌は論文を撤回した。[ 17 ]

人為的ヒ素化合物

人為的（人工的）なヒ素源は、天然源と同様に、主にヒ素酸化物とそれに関連する陰イオンです。人為的なヒ素源には、鉱物処理、養豚場、養鶏場からの廃棄物が含まれます。[ 18 ]例えば、多くの鉱石、特に硫化鉱物はヒ素に汚染されており、焙焼（空気中での燃焼）によって放出されます。このような処理において、ヒ化物は三酸化ヒ素に変換され、三酸化ヒ素は高温で揮発し、大気中に放出されます。養鶏場や養豚場では、飼料中の抗生物質として有機ヒ素化合物であるロキサルソンを多用しています。[ 19 ] [ 20 ]一部の木材は防腐剤として銅ヒ酸で処理されています。これらの源が「下流」の生物に影響を及ぼすメカニズムは未解明ですが、おそらく多様です。よく挙げられる経路の一つはメチル化です。[ 21 ]

モノメチル化酸であるメタンアルソン酸（CH 3 AsO(OH) 2）は、米や綿花の栽培における殺菌剤（商品名ネオアソジン）の原料です。フェニルアルソン酸（C 6 H 5 AsO(OH) 2 ）の誘導体は、 4-ヒドロキシ-3-ニトロベンゼンアルソン酸（3-NHPAAまたはロキサルソン）、ウレイドフェニルアルソン酸、 p-アルサニル酸など、家畜の飼料添加物として使用されています。これらの用途は、環境に可溶性のヒ素を放出するため、議論の的となっています。

ヒ素系薬物

ヒ素を含む飲み物や薬品は、その毒性が古くから知られているにもかかわらず、あるいはそのせいで、医学やインチキ医療の分野で21世紀まで続いている。[ 22 ] [ 23 ] 19世紀初頭から20世紀にかけて、亜ヒ酸ナトリウムの有毒な混合物であるファウラー溶液が販売された。有機ヒ素化合物サルバルサンは、パウル・エールリッヒが発見した最初の合成化学療法剤であった。[ 23 ]しかし、この治療法は長期にわたる健康合併症を引き起こす多くの問題を引き起こした。[ 24 ] 1943年頃、最終的にペニシリンに取って代わられた。関連薬のメラルソプロールは、その物質の致命的な副作用にもかかわらず、 今でも末期のアフリカ睡眠病の治療に使用されている。

三酸化ヒ素（As 2 O 3）は、通常は不死で無制限に増殖できる特定の種類の癌細胞において、細胞増殖を抑制し、アポトーシス（プログラム細胞死）を誘導します。 [ 25 ] [ 26 ]三酸化ヒ素誘発性壊死は、損傷関連分子パターン（DAMP）の放出を介して免疫活性化を誘発することが示されている。[ 26 ]オールトランスレチノイン酸との併用により、前骨髄球性白血病の第一選択治療薬としてFDA承認されています。

ヒ素のメチル化

無機ヒ素とその化合物は、食物連鎖に入ると、メチル化のプロセスを経て徐々に代謝（解毒）される。[ 21 ]メチル化は、還元的メチル化反応と酸化的メチル化反応が交互に起こり、五価ヒ素が三価ヒ素に還元され、続いてメチル基（CH3 ）が付加される。[ 27 ]

カコジル酸は、ヒ素を摂取した後に肝臓で生成されます。

哺乳類では、メチル化は肝臓でメチルトランスフェラーゼによって起こり、その生成物はジメチルアルシン酸（(CH 3 ) 2 AsOH）とジメチルアルシン酸（(CH 3 ) 2 As(O)OH）で、それぞれ酸化状態はAs(III)とAs(V)である。[ 2 ]ヒトにおけるヒ素のメチル化のメカニズムは解明されていないが、メチル の供給源はメチオニンであり、 S-アデノシルメチオニンの役割を示唆している。[ 28 ] 肝臓のメチル化能力が超過または阻害されると、毒性量への曝露が始まる。

体内に侵入するヒ素には、主にヒ素(III)とヒ素(V)の2つの形態があります。[ 29 ]ヒ素(III)は、アクアグリセロポリンの一種であるアクアポリン7と9を介して細胞内に入ります。 [ 29 ]ヒ素(V)化合物はリン酸トランスポーターを介して細胞内に入ります。[ 29 ]ヒ素(V)はプリンヌクレオシドホスホリラーゼという酵素によってヒ素(III)に変換されます。[ 29 ]これは生体内活性化段階に分類されます。ヒ素(III)の方が毒性が強いですが、メチル化されやすいためです。[ 30 ]

無機ヒ素化合物をメチル化する経路は2つある。[ 31 ]最初の経路では、Cyt19ヒ素メチルトランスフェラーゼを使用してヒ素（III）をモノメチル化ヒ素（V）化合物にメチル化する。[ 29 ]この化合物は次に、グルタチオンS-トランスフェラーゼオメガ-1（ GSTO1）を使用してモノメチル化ヒ素（III）化合物に変換される。 [ 29 ]モノメチル化ヒ素（V）化合物はその後、Cyt19ヒ素メチルトランスフェラーゼによって再びメチル化され、ジメチルヒ素（V）化合物が形成され、グルタチオンS-トランスフェラーゼオメガ-1（GTSO1）によってジメチルヒ素（III）化合物に変換される。[ 29 ]他の経路では、グルタチオン（GSH）を使用してヒ素（III）と共役してヒ素（GS）3複合体を形成する。[ 29 ]この複合体は、Cyt19ヒ素メチルトランスフェラーゼを使用してモノメチル化ヒ素（III）GS複合体を形成でき、このモノメチル化GS複合体はモノメチル化ヒ素（III）と平衡状態にある。[ 29 ] Cyt19ヒ素メチルトランスフェラーゼは複合体をもう一度メチル化し、ジメチル化ヒ素GS複合体を形成し、これはジメチルヒ素（III）複合体と平衡状態にある。[ 29 ]モノメチル化およびジメチル化ヒ素化合物は両方とも尿中に容易に排泄される。[ 30 ]しかし、モノメチル化化合物は、無機ヒ素化合物よりもヒト肝細胞（肝臓）、皮膚のケラチノサイト、気管支上皮細胞（肺）に対して反応性が高く、毒性が強いことが示された。 [ 32 ]

実験動物とヒトの研究では、無機ヒ素とメチル化代謝物の両方が胎盤を通過して胎児に移行することが示されていますが、妊娠中にメチル化が増加し、発育中の生物に対して非常に保護的である可能性があるという証拠があります。[ 33 ]

ヒ素の酵素的メチル化は解毒プロセスであり、メチル亜ヒ酸、ジメチル亜ヒ酸、またはトリメチル亜ヒ酸（いずれも三価）にメチル化される。このメチル化は哺乳類のヒ素メチルトランスフェラーゼ（AS3MT）によって触媒され、補酵素S-アデノメチオニン（SAM）のメチル基をヒ素（III）に転移する。AS3MTの相同遺伝子は細菌に存在し、CmArsMと呼ばれる。この酵素は、3つの状態（リガンドフリー、ヒ素（III）結合、SAM結合）で試験された。ヒ素（III）結合部位は通常、システイン残基のチオール基を利用する。この触媒には、Cys72、Cys174、およびCys224のチオレートが関与する。 SN2反応では、SAMの硫黄原子の正電荷がメチル基の炭素から結合電子を引き抜き、ヒ素の孤立電子対と相互作用してAs−C結合を形成し、SAHが残る。[ 34 ]

排泄

ヒトにおいて、ほとんどのヒ素化合物の主な排泄経路は尿です。無機ヒ素の生物学的半減期は約4日ですが、亜ヒ酸塩への曝露後は亜ヒ酸塩への曝露よりもわずかに短くなります。無機ヒ素に曝露されたヒトの尿中に排泄される主な代謝物は、モノヒ素およびジメチルヒ素酸と、代謝されない無機ヒ素です。[ 28 ]

排泄のためのヒ素の生体内変換は、主に核因子赤血球2関連因子2（Nrf2）経路によって行われます。[ 35 ]通常の状況では、Nrf2は不活性型のKelch様ECH関連タンパク質1 （Keap1）に結合しています。 [ 36 ]細胞内でヒ素が取り込まれ、それに続く反応で活性酸素種（ROS）が生成されると、Nrf2は結合を解除して活性化します。Keap1は、ROSまたはモノメチルヒ素（III）などの求電子性ヒ素種に結合し、細胞質を通って核に移動するNrf2の放出を誘導する反応性チオール部分を持っています。[ 37 ]次に、Nrf2は抗酸化タンパク質の増加に寄与する抗酸化応答性エレメント（ARE）と求電子応答性エレメント（EpRE）を活性化します。[ 38 ]これらの抗酸化タンパク質の中で特に注目すべきは、ヘムオキシゲナーゼ1（HO-1）、NAD(P)H-キノン酸化還元酵素1（NQO1）、γ-グルタミルシステイン合成酵素（γGCS）であり、これらは連携して過酸化水素などの酸化種を還元し、細胞への酸化ストレスを軽減します。γGCSの増加は、重要な付加物であるヒ素トリグルタチオニン（As(SG) 3 ）の生成増加を引き起こします。この付加物は、多剤関連タンパク質1（MRP1）またはMRP2によって取り込まれ、ヒ素を細胞外に除去して胆汁中に排泄します。[ 37 ]この付加物は、無機ヒ素に戻ることもあります。

ヒ素の排泄において特に注目すべきは、複数のメチル化段階が起こることで、ヒ素の毒性が増す可能性があるということである[ 39 ]。これは、MMeAsIIIがグルタチオンペルオキシダーゼ[ 40 ]、グルタチオン還元酵素、ピルビン酸脱水素酵素[41]、およびチオレドキシン還元酵素[42]の強力な阻害剤であるためである。

ヒ素の毒性

ヒ素は世界中で死亡原因となっており、心臓、呼吸器、胃腸、肝臓、神経、腎臓の疾患などの関連疾患を引き起こします。[ 2 ] [ 28 ]

ヒ素は、必須代謝酵素であるピルビン酸脱水素酵素（PDH）複合体をアロステリックに阻害することで細胞寿命を阻害します。PDH複合体は、 NAD +によるピルビン酸のアセチルCoAへの酸化を触媒します。この酵素が阻害されると、細胞のエネルギーシステムが破壊され、細胞のアポトーシスが起こります。生化学的には、ヒ素はチアミンの利用を阻害し、チアミン欠乏症に類似した臨床像を引き起こします。ヒ素中毒は乳酸値を上昇させ、乳酸アシドーシスを引き起こす可能性があります。

遺伝毒性には、DNA修復およびDNAメチル化の阻害が関与している。ヒ素の発がん性作用は、ヒ素によって引き起こされる酸化ストレスに起因する。ヒ素の毒性が高いことから、当然のことながら、ジメチルヒ素塩化物など、さまざまなヒ素化合物が化学兵器として開発されることになった。そのいくつかは、特に第一次世界大戦で化学兵器として使用された。この脅威から、解毒剤に関する多くの研究が行われ、ヒ素化合物と生体との相互作用に関する知識が広がった。その1つの成果が、ブリティッシュ・アンチルイス酸などの解毒剤の開発である。こうした解毒剤の多くは、毒性の強い有機ヒ素化合物を毒性の低い誘導体に変換するチオラートリガンドに対するAs(III)の親和性を利用している。ヒ酸塩はタンパク質中のシステイン残基 に結合すると一般に考えられている。

対照的に、酸化ヒ素は急性前骨髄球性白血病（APL）の治療に承認された効果的な化学療法薬である。[ 3 ]

五価ヒ素剤の毒性

類似した構造と特性のため、五価ヒ素代謝物は多くの代謝経路のリン酸基を置換することができる。[ 43 ]リン酸のヒ酸塩による置換は、試験管内でヒ酸塩がグルコースおよびグルコン酸と反応すると開始される。[ 43 ]この反応によりグルコース-6-ヒ酸塩および6-アルセノグルコン酸が生成され、これらはグルコース-6-リン酸および6-ホスホグルコン酸の類似体として働く。[ 43 ]基質レベルでは、解糖系においてグルコース-6-ヒ酸塩はグルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼの基質として結合し、また負のフィードバックによってヘキソキナーゼを阻害する。[ 43 ]解糖系におけるリン酸の重要性とは異なり、ヒ酸塩の存在はD-グリセルアルデヒド-3-リン酸との反応により不安定な無水物生成物を形成することによりATPの生成を制限する。 [ 43 ]生成された無水物1-アルセネート-3-ホスホ-D-グリセレートは、POと比較してAs-Oの結合長が長いため、容易に加水分解されます。[ 43 ]ミトコンドリアレベルでは、ヒ酸はコハク酸の存在下でADPに結合してATPの合成を切断し、不安定な化合物を形成し、最終的にATPの純増加を減少させます。[ 43 ]一方、亜ヒ酸(III)代謝物は、赤血球におけるATP産生に限定的な影響を及ぼします。[ 43 ]

三価ヒ素剤の毒性

チオール基またはスルフィドリル基を含む酵素および受容体は、亜ヒ酸（III）代謝物によって積極的に標的とされる。[ 43 ]これらの硫黄含有化合物は通常、グルタチオンおよびアミノ酸のシステインである。[ 43 ]亜ヒ酸誘導体は一般に、ヒ酸塩代謝物と比較して高い結合親和性を有する。[ 43 ]これらの結合は特定の代謝経路の活性を制限します。[ 43 ]例えば、モノメチルアルソン酸（MMA III）がリポ酸補因子のチオール基を標的とすると、ピルビン酸脱水素酵素（PDH）は阻害される。[ 43 ] PDHはアセチルCoAの前駆体であるため、PDHの阻害は最終的に電子伝達系におけるATPの産生と糖新生中間体の産生を制限します。[ 43 ]

酸化ストレス

ヒ素は、活性酸素種（ROS）および活性窒素種（RNS）の形成を通じて酸化ストレスを引き起こす可能性がある。 [ 31 ]活性酸素種はNADPHオキシダーゼという酵素によって生成され、NADPHから酸素に電子を伝達して、反応性フリーラジカルであるスーパーオキシドを合成する。このスーパーオキシドは反応して過酸化水素と活性酸素種を形成することができる。NADPHオキシダーゼという酵素は、電子伝達を担うサブユニットp22phoxがヒ素によって上方制御されるため、ヒ素存在下でより多くの活性酸素種を生成することができる。[ 31 ]活性酸素種は小胞体にストレスを与え、折り畳まれていないタンパク質応答シグナルの量を増加させる可能性がある。[ 31 ]これは炎症、細胞増殖、そして最終的には細胞死につながる。[ 31 ]活性酸素種が細胞死を引き起こすもう一つのメカニズムは、収縮タンパク質に影響を及ぼす細胞骨格の再配置によるものである。 [ 31 ]

反応性窒素種は、活性酸素種がミトコンドリアを破壊すると発生する。[ 31 ]これが反応性窒素種の形成につながり、ヒ素中毒におけるDNA損傷の原因となる。 [ 31 ]ミトコンドリアの損傷は、スーパーオキシドと一酸化窒素(NO)の反応により、反応性窒素種の放出を引き起こすことが知られている。 [ 31 ]一酸化窒素 (NO) は、細胞の代謝、成長、分裂、死を含む細胞調節に関与している。 [ 31 ]一酸化窒素 (NO) は、活性酸素種と反応してペルオキシナイトライトを生成する。[ 31 ]慢性的なヒ素曝露の場合、スーパーオキシド反応により、一酸化窒素のレベルが枯渇する。[ 31 ] NO 合成酵素 (NOS) は、L-アルギニンを使用して一酸化窒素を生成するが、この酵素はモノメチル化ヒ素 (III) 化合物によって阻害される。[ 31 ]

DNA損傷

ヒ素は、異数性、小核形成、染色体異常、欠失突然変異、姉妹染色分体交換、タンパク質とDNAの架橋などのDNA修飾を引き起こすことが報告されている。[ 44 ]ヒ素はDNAと直接相互作用せず、変異原性が低いと考えられているが、代わりに他の発癌物質の変異原性を助長することが実証されている。[ 45 ]例えば、紫外線処理した細胞をヒ素にさらした後、ヒ素と紫外線の変異原性活性の相乗的な増加がヒトおよび他の哺乳類の細胞で観察されている。[ 46 ] [ 47 ]一連の実験的観察は、ヒ素の遺伝毒性が、生体内変換中の活性酸素種（ROS）の生成に主に関連していることを示唆している。[ 48 ] [ 49 ] [ 50 ] ROS産生により、 DNA付加物、DNA鎖切断、架橋、染色体異常が生じる可能性がある。[ 51 ] [ 52 ] [ 53 ]酸化損傷はDNA核酸塩基、特に8-オキソグアニン（8-OHdG）の修飾によって引き起こされ、G:CからT:Aへの変異につながる。[ 54 ]無機ヒ素も低濃度でDNA鎖切断を引き起こす可能性がある。[ 55 ]

DNA修復の阻害

DNA修復プロセスの阻害は、無機ヒ素の遺伝毒性の主なメカニズムの一つと考えられています。ヌクレオチド除去修復（NER）と塩基除去修復（BER）は、ヒ素曝露後に活性酸素種（ROS）によって誘発されたDNA塩基損傷の修復に関与するプロセスです。特に、NERメカニズムはDNA二重らせん構造の大きな歪みを修復する主要な経路であり、BERメカニズムは主に活性酸素種（ROS）によって誘発された一本鎖切断の修復に関与しています[ 56 ] [ 57 ] [ 58 ] [ 59 ]しかし、無機ヒ素はBERメカニズムも抑制する可能性があります[ 60 ] [ 61 ] [ 62 ]

単離リンパ球をヒ素に曝​​露すると、 DNA修復タンパク質ERCC1の発現が減少する。[ 63 ] DNA修復阻害効果と一致して、ヒ素に曝露された人のリンパ球はDNA損傷レベルが高い。[ 63 ]ヒ素は、敏感なジンクフィンガーDNA修復タンパク質 との相互作用を通じてDNA損傷の修復を阻害することで、共発癌物質として作用する可能性がある。[ 64 ] [ 65 ]

神経変性メカニズム

ヒ素は、体内の自然免疫系および獲得免疫系に非常に有害である。 [ 66 ]小胞体ストレス における折り畳まれていないタンパク質および誤って折り畳まれたタンパク質の量が過剰になると、折り畳まれていないタンパク質応答（UPR）が活性化され、恒常性の回復を担ういくつかの受容体の活性が高まる。[ 66 ]イノシトール要求酵素1（IRE1）およびタンパク質キナーゼRNA様小胞体キナーゼ（PERK）は、翻訳速度を制限する2つの受容体である。[ 66 ]一方、折り畳まれていないタンパク質は、活性化転写因子6（ATF6）によって誘導されるシャペロンの産生によって修正される。 [ 66 ]エラーのあるタンパク質の数が増加すると、アポトーシスを誘発するさらなるメカニズムが活性化される。[ 66 ]ヒ素はこれらのタンパク質センサーの活性を高めることが明らかに示されています。[ 66 ]

免疫機能障害

幼児のヒ素曝露は、免疫抑制の原因となるTヘルパー細胞（CD4）と細胞傷害性T細胞（CD8 ）の比率を歪めます。 [ 67 ]さらに、ヒ素はマクロファージから分泌される炎症性分子の数も増加させます。[ 67 ]顆粒球と単球の過剰量は慢性的な炎症状態を引き起こし、癌の発症につながる可能性があります。[ 67 ]

ヒ素中毒の治療

ヒ素と結合するキレート剤として作用する分子は3つあります。ブリティッシュ・アンチ・ルイサイト（BAL；ジメルカプロール）、サクシマー（ジメルカプトコハク酸；DMSA）、そしてユニチオール（2,3-ジメルカプト-1-プロパンスルホン酸；DMPS）です。[ 68 ]

これらの薬剤が無機ヒ素をキレートすると、ヒ素は有機キレート剤と結合して有機ヒ素に変換されます。チオール基の硫黄原子がヒ素との相互作用部位となります。これは、チオール基が求核性であるのに対し、ヒ素原子が求電子性であるためです。キレート剤と結合すると、分子は排泄されるため、遊離無機ヒ素原子は体外に排出されます。

他のキレート剤も使用できますが、ブリティッシュ・アンチ・ルイサイト（BAL、ジメルカプロール）、サクシマー（DMSA）、（DMPS ）よりも副作用が強くなる可能性があります。DMPSとDMSAはBALよりも治療指数が高いです。[ 68 ]

これらの薬剤は、ヒ素中毒によって引き起こされる瞬間的な影響である急性中毒に有効です。例えば、頭痛、嘔吐、発汗などは、瞬間的な影響の一般的な例です。一方、慢性の毒性影響は、臓器障害など、後になって予期せず現れます。通常、一度現れてしまうと、予防するには手遅れです。したがって、急性の毒性影響が現れた場合は、速やかに対処する必要があります。[ 69 ]

参照

参考文献

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