C9orf72

C9orf72
識別子
エイリアスC9orf72、第9染色体オープンリーディングフレーム72、ALSFTD、FTDALS、FTDALS1、DENNL72、C9orf72-SMCR8複合体サブユニット、DENND9
外部IDオミム: 614260 ; MGI : 1920455 ;ホモロジーン: 10137 ;ジーンカード: C9orf72 ; OMA : C9orf72 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

203228

73205

アンサンブル

ENSG00000147894

ENSMUSG00000028300

ユニプロット

Q96LT7

Q6DFW0

RefSeq (mRNA)

NM_145005 NM_001256054 NM_018325

NM_001081343 NM_028466

RefSeq（タンパク質）

NP_001242983 NP_060795 NP_659442

NP_001074812 NP_082742

場所（UCSC）9章: 27.54 – 27.57 Mb4章: 35.19 – 35.23 Mb
PubMed検索[ 3 ][ 4 ]
ウィキデータ
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C9orf72 (第9染色体オープンリーディングフレーム72 ) は、ヒトにおいてC9orf72遺伝子によってコード化されているタンパク質です。

ヒトC9orf72遺伝子は、 9番染色体のオープンリーディングフレーム72の短腕（p腕）の27,546,546塩基対から27,573,866塩基対（GRCh38）までに位置する。その細胞遺伝学的位置は9p21.2である。[ 5 ]

このタンパク質は脳の多くの領域、ニューロンの細胞質、シナプス前終末に存在します。この遺伝子の疾患を引き起こす変異は、メイヨークリニックのローザ・ラデマーカーズ氏と国立衛生研究所のブライアン・トレイナー氏が率いる2つの独立した研究チームによって初めて発見され、その研究結果は2011年10月に発表されました。[ 6 ] [ 7 ] C9orf72の変異は、家族性前頭側頭型認知症（FTD）と筋萎縮性側索硬化症（ALS）の遺伝的関連として初めて特定された病因メカニズムであるため、重要です。これは、白人における家族性FTDおよび／またはALSに関連する最も一般的な変異です。[ 8 ]

進化の歴史

ヒトにおける細胞遺伝学的位置は2006年に9p21.2で発見された[ 9 ] 。 この遺伝子は2011年に発見され、霊長類、他の哺乳類、そして様々な種において高度に保存されている。例えば、チンパンジーやアカゲザル（99.58%）、マウス（98.13%）、ラット（97.71%）、ウサギ（98.54%）、アフリカツメガエル（83.96%）、ゼブラフィッシュ（75.97%）ではヒトとほぼ同一である。しかし、線虫Caenorhabditis elegansとはほとんど相関がなく（14.71%）、ショウジョウバエとも相関がない[ 9 ] 。

配列解析によると、C9ORF72タンパク質は真核生物の進化の初期に出現したと考えられています。ほとんどの真核生物は通常、C9ORF72タンパク質をコードする遺伝子を1コピーしか持たないのに対し、エントアメーバとトリコモナス・ヴァギナリスは複数のコピーを持つことから、これらの種において独立した系統特異的な拡大が示唆されます。このファミリーは、ほとんどの真菌（リゾープス属を除く）と植物では失われています。[ 10 ] [ 11 ]

9番染色体上の分子の位置は、塩基対27,546,546～27,573,866です。

突然変異

C9ORF72の変異は、6文字のヌクレオチドの文字列GGGGCCのヘキサヌクレオチド繰り返し拡張である。[ 12 ]すべての対立遺伝子の約半数で、ヘキサヌクレオチド繰り返しが2回繰り返され、対立遺伝子の98％以上でその長さは17繰り返し未満であるが、[ 13 ]変異を持つ人では、繰り返し数は30から数千の間である。[ 14 ] C9ORF72変異がFTDやALSを引き起こす方法については、3つの主要な理論がある。1つの理論は、核と細胞質に拡大した繰り返しを持つRNAが蓄積すると、RNA結合タンパク質が隔離されて毒性になるというものである。もう1つは、拡大した繰り返しによる転写とスプライシングの干渉によるC9ORF72タンパク質の欠乏（ハプロ不全）が疾患を引き起こすというものである。さらに、 C9ORF72遺伝子から転写されたRNAは、伸長したGGGGCCリピートを含み、ATGを介さないメカニズムによって翻訳されます。これは他のリピート疾患と同じメカニズムです。このトリヌクレオチドリピート疾患のヘキサヌクレオチド変異体は、 RAN翻訳によって5つの異なるジペプチドを生成し、これらのジペプチドが凝集することで、変異の全体的な毒性に寄与します。[ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] C9orf72におけるGGGGCCリピートの伸長は、いくつかのメカニズムを通じて核質輸送を阻害すると考えられています。[ 18 ]

臨床的意義

C9ORF72変異は、家族性FTDとALSの関連性が初めて発見された変異である。[ 19 ]多数の発表された研究により、FTDとALSにおけるC9ORF72反復伸長の共通性が確認されている。どちらも治療法がなく、数百万人が罹患している疾患である。前頭側頭型認知症は、65歳未満の人において、アルツハイマー病に次いで2番目に多い早期発症型認知症である。[ 20 ]筋萎縮性側索硬化症もまた壊滅的な疾患であり、運動ニューロンの変性を特徴とし、最終的には呼吸不全を引き起こし、発症後の平均生存期間は3年である。[ 21 ]

C9orf72変異は、家族性ALSの約40%、孤発性ALSの8～10%に認められます。これは現在、ALSに関連する最も一般的な変異であり、SOD1やTDP-43よりもはるかに多く見られます。

過去には様々な遺伝子の変異がFTDの異なる表現型に関連付けられてきましたが、C9orf72は特に行動変異型FTDに関連付けられています。[ 22 ] C9orf72変異によって引き起こされるFTDの特定の病理には以下が含まれます。

C9ORF72は、ALS患者の約10％に影響を及ぼす家族性ALSに特異的に関連している。従来、ALSの家族性症例と散発性症例は臨床的に区別できず、診断を困難にしていた。そのため、この遺伝子の特定は、将来、家族性ALSの診断に役立つであろう。[ 21 ] FTDでは診断が遅いことも一般的であり、多くの患者が最初は別の病気と誤診され、最大1年かかることもある。これらの疾患を引き起こすことが知られている特定の遺伝子を検査することで、より迅速な診断に役立つであろう。おそらく最も重要なのは、C9ORF72タンパク質のメカニズムと機能がよりよく理解されれば、このヘキサヌクレオチド反復伸長の特定は、家族性FTDと家族性ALSの両方の将来の治療法にとって非常に有望な道となることである。さらに、現在、C9ORF72とハンチントン病を含む他の神経疾患との相関関係があるかどうかを調べる研究が行われている。[ 25 ] [ 26 ]

遺伝子の遺伝率

この変異には遺伝的促進作用が存在する可能性がある。しかし、この研究 (n=63) では 4 家族のうち 1 家族のみが有意な促進作用を示した[ 23 ] 。反復伸長の量は世代が進むごとに増加し、次の世代で病気がより重症化し、キャリアの後の世代ごとに最大 10 年早く発症する可能性があるという説がある。世代ごとに反復伸長が蓄積するのは、通常、DNA が不安定であり、そのため遺伝子がコピーされるたびに指数関数的に蓄積するためだと考えられている。この変異について、これに関する遺伝学的証拠はまだ示されていない。[ 19 ]また、遺伝的素因において考慮すべき人口統計学的要因もあり、一部のコホートではC9orf72 変異に創始者効果がある可能性があることがわかっており、特定の集団で他の集団よりも変異の頻度が高くなっている可能性がある。具体的には、この創始者は北欧の集団、すなわちフィンランドと関連付けられている。[ 22 ] ハプロタイプは、ブロックとして一緒に遺伝する染色体領域に沿った複数の多型部位の特定の組み合わせです。C9orf72ハプロタイプとGGGGCC繰り返し長との相関関係がコーカサス人で調べられました。繰り返し長は、5繰り返し単位までのすべてのハプロタイプでほぼ一定ですが、通常6繰り返しを持つハプロタイプJでは一定ではありません。GGGGCC繰り返し長の多様性が最も高いのはハプロタイプRで、8繰り返しを持つことが最も多いです。[ 27 ]繰り返し長は、長さが長くなるにつれて不安定になります。記録されているGGGGCC繰り返し長のその後の世代での変化が最も短いのは、父親と娘で、それぞれ11と12繰り返しでした。白人のC9orf72患者はすべてRハプロタイプを持つ共通の創始者から派生していますが、歴史的に、反復数が正常な長さから疾患関連の長さへと拡大した家系がどれだけあったかは不明です。アジア人集団では、C9orf72 ALSおよびFTD患者の一部が、Rハプロタイプとは関連のない代替ハプロタイプを有しています。

遺伝子検査

この変異は家族性FTDおよび/またはALSで特定される最も一般的な変異であることが判明しているため、遺伝子検査の最も信頼できる候補の1つと考えられています。母親または父親がFTDに罹患しているか、または他の家族にALSに罹患している場合、患者は適格とみなされます。[ 21 ]適格性の決定には、人口および場所のリスク要因もあります。いくつかの研究では、この変異は特定のコホートで高頻度に見られることがわかりました。[ 28 ] Athena Diagnostics ( Quest Diagnostics )は2012年春に、C9orf72遺伝子のヘキサヌクレオチド反復伸長を検出する、臨床的に利用可能な最初の検査サービスを発表しました。[ 29 ]遺伝子検査を依頼する前に、患者には遺伝カウンセリングが推奨されます。

C9ORF72タンパク質の考えられる機能

C9ORF72はDENNタンパク質の完全長ホモログであると予測されている（DENNは「正常細胞と腫瘍細胞で異なる発現を示す」という意味である）。[ 30 ] [ 10 ] [ 11 ]これらのタンパク質は、N末端のロンギンドメイン、それに続く中央のDENNドメイン、およびC末端のαヘリカルd-DENNドメインからなる保存されたDENNモジュールを有する。[ 10 ]このことから、C9orf72の新しい名前としてDENNL72が提案された。[ 11 ]

既知のDENNモジュールの分子的役割を考慮すると、[ 31 ] C9ORF72様タンパク質はグアニンヌクレオチド交換因子（GEF）として機能することが予測され、これは小さなGTPase、おそらくRabを活性化します。研究によりこれを裏付ける証拠がいくつか得られています。C9ORF72は、神経細胞と一次ニューロンにおけるエンドソーム輸送とオートファジーを制御することが分かっています。[ 10 ] [ 32 ]これは、ALSおよびFTD疾患病理の特定の側面がC9ORF72のハプロ不全に起因し、細胞内膜輸送の欠陥につながる可能性があり、これが脳のマクロファージ様細胞であるミクログリアの機能を低下させることで、RNA媒介性およびジペプチド毒性による神経細胞損傷を増加させることを示しています。 [ 33 ]

安定したC9ORF72- SMCR8 - WDR41複合体のGTPase標的[ 34 ]には、 mTORC1をシミュレートしてマクロオートファジーを制御するRag GTPaseが含まれる。[ 35 ] [ 36 ]また、C9ORF72とSMCR8はリソソームの機能を制御する。[ 34 ]リソソームに関与するGTPaseはまだ特定されていないが、おそらくRab7Aであり、 Rab5AおよびRab11Aとともに、 GEFとして機能するC9ORF72- SMCR8 - WDR41によって活性化される。 [ 37 ]

C9ORF72 -SMCR8 - WDR41複合体は、GTPase（GEF）を活性化するだけでなく、GTPaseを不活性化する、すなわちGTPase活性化タンパク質（GAP）として働くことが提案されている。この活性はRag GTPaseに対しても発揮されると提案されており、FLCN- FNIP複合体のRag-GAP活性と類似している[ 34 ]。[ 11 ]さらに、この複合体はRab8aおよびRab11aのGAPであり、クライオ電子顕微鏡（CREM）解析により、 FLCNとSMCR8の間に保存されたアルギニンフィンガーが同定されている[ 38 ] 。

DNA損傷反応

C9orf72の反復配列拡大変異はALS / FTDにおける神経変性を引き起こし、核小体およびRループ形成の機能不全を呈する。こうした機能不全はDNA損傷につながる可能性がある。C9orf72変異を持つ運動ニューロンは、 DNA損傷応答（DDR）マーカーの発現上昇によって示されるように、 DDRを活性化することが分かっている[ 39 ] 。DDRがこれらのDNA損傷を修復するのに不十分な場合、運動ニューロンの アポトーシスが起こる可能性が高い。

一次繊毛とヘッジホッグシグナル伝達

2023年のPNAS論文では、C9orf72-SMCR8（スミス・マゲニス症候群染色体領域8）複合体がRAB8A GAP（GTPase活性化タンパク質）として一次繊毛の成長を抑制することが示され、C9orf72の機能と一次繊毛およびヘッジホッグシグナル伝達経路との関連が確立されました。C9orf72-SMCR8複合体は、マウスの脳、腎臓、脾臓などを含む複数の組織において一次繊毛を抑制しました。重要な点は、C9orf72またはSMCR8をノックアウトした細胞はヘッジホッグシグナル伝達に対してより敏感であり、C9orf72機能の喪失に関連する潜在的な病因メカニズムに光を当てたことです。[ 40 ]

将来の治療法への示唆

全体として、C9ORF72変異は、将来開発される家族性FTDおよび/またはALSの治療法にとって大きな期待を抱かせます。現在、C9ORF72に関する研究をさらに進め、この変異による疾患の原因となる正確なメカニズムをさらに理解することに焦点が当てられています。正確な発症メカニズムをより明確に理解することで、より集中的な薬物療法が可能になります。現在、可能性のある薬物標的には、反復配列の拡大自体とC9ORF72レベルの上昇が含まれます。RNA隔離を防ぐためにRNAフォーカスの毒性増加を阻害することは、C9ORF72の不足を補うのに有効かもしれません。これらの標的のいずれか、あるいはそれらの組み合わせは、C9ORF72反復配列拡大の影響を最小限に抑えるための将来の有望な標的となる可能性があります。[ 41 ]

相互作用

C9ORF72 は以下と相互作用することが示されています。

参照

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