ロスバスタチン

ロスバスタチン
臨床データ
発音/ r oʊ ˈ s uː v ə s t æ t ɪ n /ⓘ roh- SOO -və-stat-in
商号クレストール、その他
その他の名前ロスバスタチン カルシウム(米国 )
AHFS / Drugs.comモノグラフ
メドラインプラスa603033
ライセンスデータ
妊娠カテゴリー
投与経路経口（口から）
ATCコード
法的地位
法的地位
薬物動態データ
バイオアベイラビリティ20% [ 5 ] [ 6 ]
タンパク質結合88% [ 5 ] [ 6 ]
代謝肝臓：CYP2C9（主要）およびCYP2C19を介した代謝；約10％が代謝される[ 5 ] [ 6 ]
代謝物N-デスメチルロスバスタチン（主要；ロスバスタチン活性の1/6～1/9）[ 4 ]
消失半減期19時間[ 5 ] [ 6 ]
排泄糞便（90％）[ 5 ] [ 6 ]
識別子
  • (3 R ,5 S ,6 E )-7-[4-(4-フルオロフェニル)-2-( N -メチルメタンスルホンアミド)-6-(プロパン-2-イル)ピリミジン-5-イル]-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸
CAS番号
PubChem CID
IUPHAR/BPS
ドラッグバンク
ケムスパイダー
ユニイ
ケッグ
チェビ
チェムブル
PDBリガンド
CompToxダッシュボード（EPA）
ECHA 情報カード100.216.011
化学および物理データ
式C 22 H 28 F N 3 O 6 S
モル質量481.54  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
  • OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\c1c(C(C)C)nc(N(C)S(=O)(=O)C)nc1c2ccc(F)cc2
  • InChI=1S/C22H28FN3O6S/c1-13(2)20-18(10-9-16(27)11-17(28)12-19(29)30)21(14-5-7-15(23)8-6-14)25-22(24-20)26(3)33(4,31)32/h5-10,13,16-17,27-28H,11-12H2,1-4H3,(H,29,30)/b10-9+/t16-,17-/m1/s1 ☒北
  • キー:BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N ☒北
 ☒北チェックはい （これは何ですか？）（確認）  

ロスバスタチンは、クレストールなどのブランド名で販売されているスタチン系薬剤で、心血管疾患の高リスク者の予防や異常な脂質の治療に使用されます。[ 6 ]食事の変更、運動、減量と併用することが推奨されています。[ 6 ]経口摂取されます。[ 6 ]

一般的な副作用には、腹痛、吐き気、頭痛、筋肉痛などがあります。[ 6 ]重篤な副作用には、横紋筋融解症、肝障害、糖尿病などがあります。[ 6 ]妊娠中の使用は胎児に悪影響を及ぼす可能性があります。[ 6 ]すべてのスタチンと同様に、ロスバスタチンは、コレステロールの生成に関与する肝臓内の酵素であるHMG -CoA還元酵素を阻害することで作用します。[ 6 ]

ロスバスタチンは1991年に特許を取得し、2003年に米国で医療用として承認されました。[ 6 ] [ 7 ]ジェネリック医薬品として入手可能です。[ 6 ] 2023年には、米国で4,200万件以上の 処方があり、12番目に処方されている薬でした。[ 8 ] [ 9 ]オーストラリアでは、2017年から2023年の間に最も処方されている薬のトップ10にランクインしました。[ 10 ]

医療用途

ロスバスタチン（クレストールとして販売）10mg錠

ロスバスタチンの主な用途は、心血管疾患のリスクが高い人の予防と、血液中の脂質異常症の治療である。[ 6 ]

コレステロール値への影響

ロスバスタチンの低密度リポタンパク質（LDL）コレステロールに対する効果は用量依存性である。高コレステロール血症患者の脂質プロファイル改善には、アトルバスタチンのミリグラム相当量、シンバスタチンおよびプラバスタチンのミリグラム相当量以上の投与よりも、高用量投与の方が効果的である。[ 11 ]

メタアナリシスでは、ロスバスタチンは他のスタチンと同様に、血液中の高密度リポタンパク質（HDL）コレステロール値をわずかに上昇させることが示されました。 [ 12 ] 2014年のコクランレビューでは、ロスバスタチンが用量に応じて非HDL値を直線的に低下させるという良好な証拠があると判定されました。[ 13 ]

副作用と禁忌

副作用はまれである：[ 14 ]

以下のまれな副作用はより重篤です。他のスタチンと同様に、ロスバスタチンはミオパチー、横紋筋融解症を引き起こす可能性があります。[ 14 ] [ 4 ]

アレルギー反応が起こる可能性がある：[ 4 ]

ロスバスタチンには、ロスバスタチンやその成分に対する過敏症、活動性肝疾患、血清トランスアミナーゼの上昇、妊娠、授乳など、複数の禁忌がある。 [ 4 ]ロスバスタチンは胎児に重大な害を及ぼす可能性があるため、妊娠中には処方も使用もされない。[ 4 ]授乳中の場合、ロスバスタチンが母乳に移行するかどうかは不明である。[ 4 ] [ 15 ]

腎不全患者では用量調整を考慮する必要がある。軽度から中等度の腎不全（CL cr >30～<60 mL/分/1.73 m 2 ）では、1日20mgを超える高用量の投与は一般的に推奨されない。重度の腎不全（CL cr < 30 mL/分/1.73 m 2）で血液透析を受けていない患者におけるロスバスタチンの最大用量は 1日10mgである。[ 16 ]

アジア系アメリカ人ではミオパチーのリスクが高まる可能性がある。「アジア人は薬剤の作用機序が異なるため、標準用量の半分で同じコレステロール低下効果が得られる可能性があるが、全量を投与すると副作用のリスクが高まる可能性があると、薬剤製造元のアストラゼネカ社による研究で示されている。」[ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]そのため、アジア人には最低用量が推奨される。[ 20 ]

ミオパチー

すべてのスタチンと同様に、重篤な副作用である横紋筋融解症の懸念があります。米国食品医薬品局（FDA）は、「クレストールの[横紋筋融解症の]リスクは、市販されている他のスタチンよりも高いようには見えない」としていますが、この副作用に関する警告と腎毒性に関する警告を製品ラベルに追加することを義務付けています。[ 21 ] [ 22 ]

糖尿病

スタチンは糖尿病のリスクを高めるが[ 23 ]、FDAのレビューと一致しており、ロスバスタチンを投与された人では研究者が報告した糖尿病が27％増加したと報告している。[ 24 ]

薬物相互作用

以下の薬剤はロスバスタチンと有害な相互作用を起こす可能性があるため、処方医に相談する必要がある。[ 14 ] [ 4 ]

グレープフルーツジュースはスタチン系のいくつかの特定の薬剤と悪影響を及ぼしますが、ロスバスタチンにはほとんど影響を与えません。[ 26 ]

構造

ロスバスタチンは、アトルバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチンといった他のスタチンの多くと構造的に類似していますが、他のスタチンとは異なり、ロスバスタチンは硫黄（スルホニル官能基）を含んでいます。クレストールはロスバスタチンのカルシウム塩、すなわちロスバスタチンカルシウム[ 21 ]であり、このページの右上にある骨格式の右側にある カルボン酸基の水素がカルシウムに置換されています。

作用機序

ロスバスタチンはHMG-CoA還元酵素の競合阻害剤であり、他のスタチンと同様の作用機序を有する。[ 27 ]

ロスバスタチン療法の慢性心不全に対する推定上の有益な効果は、慢性心不全患者におけるコラーゲン代謝マーカーの上昇および血漿コエンザイムQ10レベルの低下によって打ち消される可能性がある。 [ 28 ]

薬力学

ロスバスタチンの血中脂質に対する用量依存性は、 2014年のコクラン系統的レビューで明らかにされた。1～80 mg/日の用量範囲で、強い線形用量依存性効果が認められ、総コレステロールは22.1%～44.8%、LDLコレステロールは31.2%～61.2%、非HDLコレステロールは28.9%～56.7%、トリグリセリドは14.4%～26.6%減少した。[ 13 ]

薬物動態学

ロスバスタチンの絶対バイオアベイラビリティは約20%で、Cmaxには3～5時間で到達します。元のスポンサーが提出した臨床試験および製品ラベルによると、食事と一緒に投与してもAUCには影響しません。 [ 4 ]しかし、その後の臨床試験では、食事と一緒に投与するとロスバスタチンの曝露量が大幅に減少することが示されています。[ 29 ]ロスバスタチンの88%はタンパク質に結合しており、主にアルブミンに結合しています。[ 6 ]ロスバスタチンの吸収率は、文献では約0.5（50%）と誤って引用されることがよくあります。[ 30 ]これは、元の提出パッケージで肝臓抽出率が誤って計算されたためであり、その後FDAの審査官によって修正されました。[ 31 ]

ロスバスタチンは主にCYP2C9によって代謝されるが、広範囲に代謝されるわけではなく、約10%が代謝物N-デスメチルロスバスタチンとして回収される。主に糞便中に排泄され（90%）、消失半減期は約19時間である。[ 4 ] [ 6 ]

同じ用量のロスバスタチンを投与されたアジア人患者では、 AUCとCmaxは白人患者に比べて約2倍高かった。[ 4 ]

社会と文化

ロスバスタチンは国際一般名（INN）である。[ 32 ]

経済

低用量から中用量のスタチンは、米国予防医学タスクフォース（USPSTF）により、心血管疾患のリスクがある40～75歳の成人の一次予防に強く推奨されているため、 [ 33 ]米国の患者保護および医療費負担適正化法（ PPACA）では、ほとんどの健康保険プランで、被保険患者が年間自己負担額に達していない場合でも、自己負担金や共同保険料を請求することなく、これらの薬剤の費用をカバーすることが義務付けられています。[ 34 ] [ 35 ] [ 36 ]ロスバスタチン5 mgおよび10 mgは、USPSTFガイドラインを満たすレジメンの例です。[ 33 ]ただし、保険会社には、この要件に基づいてどの低用量および中用量スタチンレジメンをカバーするかの裁量があり、 [ 37 ]他のスタチンのみをカバーする保険会社もあります。[ 38 ]

この薬剤は臨床開発段階において「スーパースタチン」と謳われ、同クラスの競合薬と比較して高い効力とコレステロール低下効果を謳っていました。ロスバスタチンの主な競合薬はアトルバスタチンとシンバスタチンです。しかし、エゼチミブをシンバスタチンと併用したり、アトルバスタチンと他の薬剤を単独で併用したりすることで、ロスバスタチンと同等の増強効果を得ることも可能です。2006年現在、ロスバスタチン、アトルバスタチン、エゼチミブ/シンバスタチンの併用効果を比較した情報はいくつか公表されていますが、関連する研究の多くはまだ進行中です。[ 27 ]

ロスバスタチンは2003年に初めて発売され、2003年と2004年の売上高はそれぞれ1億2,900 万ドルと9億800万ドルで、 2004年末までに 治療患者総数は400万人を超えました。 2018年の英国国民保健サービス（NHS）の年間費用は、ロスバスタチン5～40mgを1日1回（1人あたり）服用した場合で24～40ポンドであったのに対し、シンバスタチン20～80mgの場合は10～20ポンドでした。[ 39 ] 

2013年には米国で4番目に売れている医薬品となり、 売上高は約52億ドルに達しました。[ 40 ] 2021年には、米国で13番目に処方されている医薬品となり、3,200万件以上の 処方箋が出ています。[ 41 ]

ロスバスタチンは、米国では高LDLコレステロール（脂質異常症）、高総コレステロール（高コレステロール血症）、および/または高トリグリセリド（高トリグリセリド血症）の治療薬として承認されています。[ 42 ] 2010年2月、ロスバスタチンは心血管イベントの一次予防のためにFDAによって承認されました。[ 43 ]

2004年現在、ロスバスタチンは154カ国で承認され、56カ国で発売されている。米国では2003年8月13日に食品医薬品局（FDA）によって承認された。 [ 44 ] [ 45 ]

特許保護とジェネリック医薬品

ロスバスタチンを保護する主特許（RE37,314、2016年に失効）は、先行特許の不当な再発行として異議申し立てを受けた。この異議申し立ては2010年に却下され、特許保護は2016年まで継続された。[ 46 ] [ 47 ] [ 48 ] [ 49 ] [ 50 ]

2016年4月、FDAはロスバスタチンの最初のジェネリック版（ワトソン・ファーマシューティカルズ社製）を承認した。[ 51 ] 2016年7月、マイランはロスバスタチンカルシウムのジェネリック版の承認を取得した。[ 52 ]

議論と批判

2003年10月、欧州でクレストールが発売されてから数か月後、医学雑誌『ランセット』の編集者リチャード・ホートン氏は、その発売方法を批判した。「アストラゼネカ社がコレステロール低下薬ロスバスタチンの販売戦略は、医薬品がどのように臨床現場に導入されるのか、そして十分な調査が行われていない医薬品から患者を守るための対策はどのようなものなのかという、懸念すべき疑問を提起する」と、ホートン氏は論説で述べている。ランセットの論説では、クレストールの優位性を示すデータは脂質プロファイルデータ（代替エンドポイント）からの外挿に過度に依存し、より古くから市販されている他のスタチン系薬剤で得られるような明確な臨床エンドポイントをあまり考慮していないとしている。これに対し、製薬会社は、これほど多くの患者を対象にこれほど効果的に試験された薬剤は他にほとんどないと反論した。ランセット誌に掲載された書簡の中で、アストラゼネカのCEOトム・マッキロップは社説を「欠陥があり不正確」と呼び、「真剣に研究された薬に対するこのようなとんでもない批判」をしたとして同誌を非難した。[ 53 ]

2004年、消費者団体パブリック・シチズンは、クレストールを米国市場から撤退させるよう求める市民請願書をFDAに提出した。2005年3月11日、FDAはパブリック・シチズンのシドニー・M・ウルフ氏に書簡を送り、請願を却下するとともに、米国で販売が承認されている他のスタチンと比較してロスバスタチンに関する懸念の根拠がないことを示す詳細な分析結果を提示した。[ 54 ] 2015年、ウルフ氏は、横紋筋融解症、腎障害、グリコヘモグロビン（ HbA 1C ）および空腹時インスリン値の著しい上昇、そして糖尿病患者におけるインスリン感受性の低下の発生率を理由に、「ロスバスタチンは撤退されるべきであり、使用すべきではない」と考える理由を説明した。ロスバスタチンは確かに他のスタチンよりもコレステロールを低下させたが、ウルフ氏は「実際に健康状態を改善し、心臓発作や脳卒中を予防する効果はどうなのか？」と疑問を呈した。[ 55 ]

参考文献

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