シアノトキシン
カリフォルニア州の藻類の大量発生時に岩に打ち上げられた、シアノバクテリアによって生成され、シアノバクテリアを含む緑色のスカム

シアノトキシンは、シアノバクテリア（藍藻）が産生する毒素です。シアノバクテリアはほぼあらゆる場所に生息していますが、特に湖や海では、リン濃度の高い環境下では指数関数的に増殖し、ブルーム（大量発生）を引き起こします。大量発生したシアノバクテリアは、動物や人間を中毒させ、死に至らしめるほどの濃度のシアノトキシンを産生する可能性があります。シアノトキシンは、魚や貝などの他の動物にも蓄積し、貝中毒などの中毒を引き起こす可能性があります。

最も強力な天然毒として知られているものにシアノトキシンがあります。これらには、強力な神経毒、肝毒、細胞毒、エンドトキシンが含まれます。シアノバクテリアの「シアノ」は、その色を指しており、シアン化物との関係を示すものではありません。ただし、シアノバクテリアは窒素固定の際にシアン化水素を分解する ことができます。[ 1 ]

シアノバクテリアへの曝露は、胃腸障害や花粉症の症状、あるいは掻痒を伴う皮膚発疹を引き起こす可能性があります。[ 2 ]シアノバクテリアの神経毒BMAAへの曝露は、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、パーキンソン病、アルツハイマー病などの神経変性疾患の環境的原因である可能性があります。[ 3 ]また、シアノトキシンなどの生物学的神経毒 の軍事的可能性にも関心が寄せられており、「兵器化の候補としての重要性が高まっている」とされています。[ 4 ]

藍藻類、すなわちシアノバクテリアが致死的な影響を及ぼす可能性があるという最初の報告は、 1878年にネイチャー誌に掲載されました。ジョージ・フランシスは、オーストラリアのマレー川河口で観察した藻類の異常発生を「緑色の油絵の具のような、厚さ2～6インチの濃いスカム」と表現しました。その水を飲んだ野生動物は、急速に、そしてひどい状態で死にました。[ 5 ]報告されている微細藻類毒素による中毒事例のほとんどは淡水環境で発生しており、より一般的かつ広範囲に及んでいます。例えば、米国中西部では、数千羽のアヒルやガチョウが汚染された水を飲んで死亡しました。[ 6 ] 2010年には、初めて海洋哺乳類がシアノトキシンを摂取して死亡したことが報告されました。[ 7 ]

背景

五大湖におけるシアノバクテリアの大量発生の衛星画像

シアノバクテリアは、生態学的に、海洋および淡水域の両方において最も繁殖力の高い光合成性原核生物群の一つです。シアノバクテリアの有益な側面と有害な側面は、いずれも極めて重要です。シアノバクテリアは重要な一次生産者であると同時に、シアノトキシンとして知られる様々な毒性化合物を含む、様々な二次生産物の膨大な供給源でもあります。人為的な富栄養化の進行と地球規模の気候変動により、淡水、河口域、沿岸域の生態系においてシアノバクテリアが大量に増殖し、有害なブルーム形成と表層水汚染に対する深刻な懸念が生じています。[ 8 ]

シアノバクテリアは光合成性原核生物 の中で最も古いグループと考えられており[ 9 ]、地球上に約35億年前に出現したと考えられています[ 10 ] 。シアノバクテリアは自然界に遍在し、砂漠から温泉、氷のように冷たい水に至るまで、さまざまな生態学的ニッチで繁栄しています。シアノバクテリアは、食品、医薬品、化粧品、農業、エネルギー部門で応用されるいくつかの二次天然物の巨大な供給源です[ 11 ] 。さらに、シアノバクテリアの一部の種は旺盛に成長し、特定の生態系においてバイオマスと生産性の点で優勢な微生物相を形成します。特定のシアノバクテリアの過剰増殖によるブルーム形成とそれに続く毒性化合物の生成は、世界中の多くの富栄養化から過栄養化した湖、池、河川で報告されています[ 12 ] [ 8 ] 。

淡水および海洋生態系に生息するシアノバクテリアから、シアノトキシンと呼ばれる様々な毒性二次化合物の発生が報告されている。これらの毒性化合物は、様々な水生生物、野生動物や家畜、そして人間の生存に非常に有害である。毒性のある藻類が大量発生する生態系に生息する植物や動物、植物プランクトンや動物プランクトンなどの水生生物は、様々なシアノトキシンの有害な影響に直接さらされている。野生動物や家畜、人間に起こる中毒は、毒素を産生するシアノバクテリアの細胞を直接摂取するか、シアノトキシンに汚染された飲料水を摂取することで起こる。[ 12 ]様々なシアノトキシンの毒性は、シアノバクテリアの増殖と毒素産生の程度に正比例する。様々なシアノバクテリアの成長とその毒素生合成は、光の強度、温度、短波長放射線、pH、栄養素などの様々な非生物的要因によって大きく影響されることが示されています。[ 13 ] [ 14 ] [ 12 ]地球温暖化と温度勾配は種の構成を大きく変化させ、有毒植物プランクトンの大量発生を促進する可能性があります。[ 15 ] [ 16 ] [ 8 ]

シアノトキシンは化学的防御機構において重要な役割を果たし、シアノバクテリアに他の微生物よりも生存上の利点を与えたり、より高次の栄養段階による捕食を阻止したりすると考えられてきた。[ 17 ] [ 18 ]シアノトキシンは化学シグナル伝達にも関与している可能性がある。[ 8 ]

シアノバクテリアは、陸上だけでなく、海、湖、川など、ほぼあらゆる場所に生息しています。北極や南極の湖、[ 19 ]温泉[ 20 ]や下水処理場[ 21 ]でも繁殖しています。ホッキョクグマの毛皮にも生息し、毛皮に緑色を帯びています。[ 22 ]シアノバクテリアは強力な毒素を産生しますが、抗腫瘍、抗ウイルス、抗癌、抗生物質、抗真菌作用、紫外線防止剤、特定の酵素阻害剤など、有益な生理活性化合物も産生します。[ 23 ] [ 24 ]

シアノトキシンは、光合成によってエネルギーを得る細菌門であるシアノバクテリアによって産生されます。接頭辞「シアン」はギリシャ語の「 κύανoς」（濃い青色の物質）に由来し、 [ 25 ]通常、スペクトルの青緑色の範囲にあるいくつかの色のいずれかを示します。シアノバクテリアは一般的に藍藻類と呼ばれます。伝統的に藻類の一種と考えられており、古い教科書でもそのように紹介されていました。しかし、現代の文献ではこの考え方は時代遅れとみなされる傾向があり、[ 26 ]現在では細菌に近いと考えられており、[ 27 ]真性藻類という用語は真核生物に限定されています。[ 28 ]真性藻類と同様に、シアノバクテリアは光合成を行い、光合成色素を含んでいるため、通常は緑色または青色をしています。

有害な藻類の大量発生

シアノバクテリアブルームの形成
主な要因としては、人為的な富栄養化、気温や光の増加などの地球規模の気候変動、オゾン層破壊物質（ CO2、N2Oなど）の増加による地球温暖化、その他世界的なブルーム発生の原因となる生物的・非生物的要因が挙げられる。[ 8 ]

シアノトキシンは、一般に赤潮や有害な藻類ブルームと呼ばれる現象にしばしば関与している。湖や海には、植物プランクトンと呼ばれる単細胞生物が多数生息している。特定の条件下、特に栄養塩濃度が高い場合、これらの生物は指数関数的に増殖する。その結果生じる植物プランクトンの密集した群れは藻類ブルームと呼ばれ、数百平方キロメートルを覆うこともあり、衛星画像で容易に確認できる。個々の植物プランクトンは数日以上生きられることは稀だが、ブルームは数週間続くことがある。[ 29 ] [ 30 ]

これらの藻類ブルームの中には無害なものもあるが、有害藻類ブルーム（HAB）のカテゴリーに分類されるものもある。HABには毒素や病原体が含まれており、魚の死滅や人命にかかわることもある。[ 30 ]海洋環境では、HABは主に渦鞭毛藻によって引き起こされるが、[ 31 ]他の藻類分類群の種もHABを引き起こす可能性がある（珪藻類、鞭毛藻類、ハプト藻類、ラフィド藻類）。[ 32 ]海洋の渦鞭毛藻類は有毒であることが多いが、淡水種は有毒ではないことが知られている。珪藻類も、少なくとも人体に対しては有毒ではないことが知られている。[ 33 ]

淡水生態系における藻類ブルームは、高濃度の栄養塩（富栄養化）によって引き起こされる場合が最も多い。ブルームは泡、スカム、マット、あるいは水面に浮かぶ絵の具のように見えるが、必ずしも目に見えるわけではない。また、ブルームは常に緑色ではなく、青色の場合もある。また、一部のシアノバクテリア種は赤褐色を呈する。ブルーム内のシアノバクテリアが死滅すると、水が悪臭を放つことがある。[ 30 ]

強力なシアノバクテリアの大量発生により、視界は1～2センチメートルまで低下する。餌やパートナーを見つけるために視覚を必要とする種は危険にさらされる。日中、大量発生したシアノバクテリアは水中の酸素を飽和させる。夜間に呼吸する水生生物が酸素を枯渇させ、特定の魚など敏感な種が死ぬことがある。これは海底やサーモクライン付近で起こりやすい。大量発生中は水の酸性度も日ごとに変化し、日中はpHが9以上になり、夜間は低下して生態系にさらなるストレスを与える。さらに、多くのシアノバクテリア種は強力なシアノトキシンを生成する。このトキシンが大量発生すると、近くの水生生物や、鳥、家畜、ペット、時には人間など、大量発生中に濃縮されて致命的となる。[ 33 ]

1991年、オーストラリアのダーリング・バーウォン川の1,000kmにわたって有害なシアノバクテリアの大発生が発生し[ 34 ]、 1,000万オーストラリアドルの経済的損失が発生しました[ 35 ] 。

化学構造

シアノトキシンは通常、神経系（神経毒）、肝臓（肝毒）、または皮膚（皮膚毒）を標的とします。[ 24 ]シアノトキシンの化学構造は、環状ペプチド、アルカロイド、およびリポ多糖類（エンドトキシン）の3つの大きなグループに分類されます。[ 36 ]

シアノトキシンの化学構造[ 36 ]
構造 シアノトキシン 哺乳類の主な標的臓器 シアノバクテリア属
環状ペプチドミクロシスチン肝臓 Microcystis、 Anabaena、 Planktothrix（ Oscillatoria ）、 Nostoc、 Hapalosiphon、 Anabaenopsis
ノジュラリン肝臓 結節性
アルカロイドアナトキシン-a神経シナプス アナベナ、プランクトトリクス(オシラトリア)、アファニゾメノン
グアニトキシン神経シナプス アナベナ
シリンドロスペルモプシン肝臓 シリンドロスペルモプシス、アファニゾメノン、ウメザキア
リンビアトキシン-a皮膚、消化管 リンビア
サキシトキシン神経シナプス アナベナ、アファニゾメノン、リンビア、シリンドロスペルモプシス
アエトクトノトキシン脳の白質。哺乳類に対する毒性はまだ確認されていない。 アエトクトノス
リポ多糖類刺激性があり、露出した組織に影響を及ぼす可能性があります すべて（シアノバクテリアに限らない：リポ多糖類は一般に グラム陰性細菌の第二細胞壁に見られる）
ポリケチドアプリシアトキシン肌 Lyngbya、 Schizothrix、 Planktothrix（Oscillatoria）
アミノ酸BMAA神経系全て

ほとんどのシアノトキシンには複数の変異体（類似体）が存在します。1999年時点で、合計84種類以上のシアノトキシンが知られており、そのうち十分に研究されているのはごくわずかです。[ 24 ]

環状ペプチド

ペプチドは、ペプチド結合によって連結されたアミノ酸の短いポリマーです。タンパク質と同じ化学構造を持ちますが、タンパク質よりも短いです。環状ペプチドでは、末端が結合して安定した環状鎖を形成します。哺乳類では、この安定性により消化プロセスに抵抗性を示し、肝臓に蓄積する可能性があります。シアノトキシンの中でも、環状ペプチドは人体への健康被害が最も懸念されています。ミクロシスチンとノジュラリンは肝臓に毒性を示し、高用量に曝露されると死に至る可能性があります。飲料水中の低用量に長期間曝露されると、肝臓腫瘍やその他の腫瘍の発生を促進する可能性があります。[ 36 ]

ミクロシスチン

ミクロシスチンLR

他のシアノトキシンと同様に、ミクロシスチンは、それを産生することが最初に発見された生物であるミクロシスティス・アエルギノーサにちなんで命名されました。しかし、後に他のシアノバクテリア属もミクロシスチンを産生することが判明しました。[ 36 ]ミクロシスチンには約60種の変異体が知られており、そのうちいくつかはブルーム時に産生されます。最も多く報告されている変異体はミクロシスチン-LRです。これは、市販されている化学標準分析法の中で最も古いものがミクロシスチン-LRであったためと考えられます。[ 36 ]

ミクロシスチンを含む藻類ブルームは、世界中の淡水生態系で問題となっている。[ 37 ]ミクロシスチンは環状ペプチドであり、植物や人間を含む動物に非常に有毒である可能性がある。魚の肝臓、ムール貝の肝膵臓、動物プランクトンに生体内蓄積する。それらは肝毒性があり、人間の肝臓に深刻な損傷を引き起こす可能性がある。[ 36 ]このようにそれらはノジュラリン（下記）と類似しており、ミクロシスチンとノジュラリンを合わせて、淡水および汽水における有毒なシアノバクテリアのブルームの大部分を占めている。[ 24 ] 2010年には、多数のラッコがミクロシスチンによって中毒になった。肝毒性のある貝類中毒の原因は海洋二枚貝である可能性が高い。これは、シアノトキシンを摂取して死亡した海洋哺乳類の最初の確認された例であった。[ 7 ]

ノジュラリン

ノジュラリンR

最初に同定されたノジュラリン変異体は、シアノバクテリアNodularia spumigenaによって産生されるノジュラリンRであった。[ 38 ]このシアノバクテリアは世界中の水域で大発生している。バルト海では、 Nodularia spumigenaの海洋ブルームは、世界最大級のシアノバクテリアの大量発生の一つとなっている。[ 39 ]（バルト海には9つの先進国の一部が流入しているが、北海や大西洋との水の交換はほとんどない。そのため、世界で最も汚染された水域の一つとなっている（シアノバクテリアの観点からは栄養分が豊富）。）

世界的に、淡水および汽水域におけるシアノバクテリアの大量発生に存在する最も一般的な毒素は、ノジュラリンファミリーに属する環状ペプチド毒素です。ミクロシスチンファミリー（上記）と同様に、ノジュラリンは強力な肝毒性物質であり、肝臓に深刻な損傷を引き起こす可能性があります。ノジュラリンは野生動物や家畜だけでなく、人間にも健康リスクをもたらし、多くの地域で安全な飲料水の供給に大きな課題をもたらしています。[ 24 ]

アルカロイド

アルカロイドは、主に塩基性窒素原子を含む天然に存在する化合物群です。シアノバクテリアを含む多様な生物によって生成され、二次代謝物とも呼ばれる天然物群に属します。アルカロイドはヒトをはじめとする動物の多様な代謝系に作用し、しばしば向精神作用や毒性作用を示します。ほぼ均一に苦味があります。[ 40 ]

アナトキシン-a

アナトキシン-a

アナトキシンA（別名「超高速死因子」）の調査は、1961年にカナダのサスカチュワン州で藻類の大量発生を起こした湖の水を飲んだ牛の死をきっかけに始まりました。 [ 41 ] [ 42 ]この毒素は少なくとも4つの異なるシアノバクテリア属によって生成され、北米、ヨーロッパ、アフリカ、アジア、ニュージーランドで報告されています。[ 43 ]

アナトキシンAは神経毒として神経細胞（ニューロン）に直接作用するため、その毒性作用は非常に急速に進行します。アナトキシンAへの曝露による進行性の症状は、協調運動障害、けいれん、痙攣、そして呼吸麻痺による急速な死です。筋肉と連絡を取る神経組織には、ニコチン性アセチルコリン受容体と呼ばれる受容体があります。これらの受容体が刺激されると、筋肉の収縮が引き起こされます。アナトキシンA分子はこの受容体にフィットするように形作られており、受容体が通常利用する天然の神経伝達物質であるアセチルコリンを模倣します。一旦収縮を引き起こすと、アナトキシンAは通常この機能を担うコリンエステラーゼによって分解されないため、ニューロンは休息状態に戻ることができません。その結果、筋細胞は永続的に収縮し、脳と筋肉間の情報伝達が阻害され、呼吸が停止します。[ 44 ] [ 45 ]

外部ビデオ
ビデオアイコン非常に速い死の要因ノッティンガム大学

この毒素は、マウスの体腔内に注入すると数分以内に震え、麻痺、そして死を引き起こすことから、「超高速死因子（VFDF）」と呼ばれていました。1977年、VFDFの構造は第二級の二環式アミンアルカロイドであると決定され、アナトキシン-aと改名されました。[ 46 ] [ 47 ]構造的にはコカインに似ています。[ 48 ]アナトキシン-aは、レクリエーション用水や飲料水への危険性と、神経系のアセチルコリン受容体の研究に特に有用な分子であるため、関心が寄せられ続けています。[ 49 ]この毒素の致死性は、軍事において毒素兵器として高い可能性を秘めていることを意味します。[ 4 ]

シリンドロスペルモプシン

シリンドロスペルモプシン

シリンドロスペルモプシン（略称CYNまたはCYL）は、オーストラリアのパーム島で謎の病気が発生した後に初めて発見されました。 [ 50 ]この発生は、地元の飲料水源におけるシリンドロスペルモプシス・ラシボルスキー（Cylindrospermopsis raciborskii）の大量発生にまで遡り、その後、毒素が特定されました。毒素の分析により、1992年に化学構造が提案され、2000年に合成に成功した後に修正されました。シリンドロスペルモプシンには、毒性のあるものも無毒性のものも含め、いくつかの変異体が単離または合成されています。[ 51 ]

シリンドロスペルモプシンは肝臓および腎臓組織に毒性があり、タンパク質合成を阻害し、DNAおよび/またはRNAを共有結合的に修飾すると考えられています。淡水生物におけるシリンドロスペルモプシンの生体内蓄積については懸念があります。[ 52 ]シリンドロスペルモプシンを産生する属の有毒なブルームは、熱帯、亜熱帯、乾燥地帯の水域で最も一般的に見られ、最近ではオーストラリア、ヨーロッパ、イスラエル、日本、アメリカ合衆国でも確認されています。[ 36 ]

サキシトキシン

サキシトキシン

サキシトキシン（STX）は、最も強力な天然神経毒として知られています。サキシトキシンという名称は、この毒が初めて認識されたハマグリ（ Saxidomus giganteus ）の種名に由来しています。サキシトキシンは、シアノバクテリアのAnabaena属、一部のAphanizomenon属、Cylindrospermopsis属、Lyngbya属、Planktothrix属などによって産生されます。[ 53 ]フグや一部の海洋渦鞭毛藻もサキシトキシンを産生します。[ 54 ] [ 55 ]サキシトキシンは貝類や特定の魚類に蓄積します。通常、有毒藻類ブルームに汚染された貝類を介してサキシトキシンを摂取すると、麻痺性貝中毒を引き起こす可能性があります。[ 24 ]

サキシトキシンは分子生物学においてナトリウムチャネルの機能解明に用いられてきました。神経細胞の電位依存性ナトリウムチャネルに作用し、正常な細胞機能を阻害して麻痺を引き起こします。麻痺性貝毒では神経細胞のナトリウムチャネルが遮断され、弛緩性麻痺を引き起こします。症状が進行する間、患者は意識を保ち、穏やかな状態が続きます。死因は呼吸不全であることが多いです。[ 56 ]サキシトキシンはもともとアメリカ軍によって単離・記載され、化学兵器として「TZ」という名称が与えられました。サキシトキシンは化学兵器禁止条約の附則1に記載されています。[ 57 ]著書『スパイクラフト』によると、U-2偵察機のパイロットには、脱出が不可能な場合に自殺に使用するためのサキシトキシン入りの針が支給されていました。[ 58 ]

アエトクトノトキシン

シアノバクテリアからハクトウワシへの伝染

アエトクトノトキシン（AETXと略される）は、2021年に液胞性ミエリノパシー（VM）を引き起こすシアノバクテリアの神経毒として発見された。[ 59 ]アエトクトノトキシンの生合成は淡水系における臭化物の利用可能性に依存し、毒素産生シアノバクテリアAetokthonos hydrillicolaとそれが着生する宿主植物（最も重要なのはハイドリラ）との相互作用を必要とするため、1994年にハクトウワシでこの病気が初めて診断されてから、VMを引き起こす毒素としてアエトクトノトキシンが発見されるまでに25年以上かかった。[ 60 ]この毒素は食物連鎖を通じて連鎖反応を起こし、シアノバクテリアが定着したハイドリラを食べるオオバンやアヒルなどの水鳥や魚類に影響を与える。アエトクトノトキシンは、感染した動物を捕食するハクトウワシなどの猛禽類に感染します。 [ 61 ]

空胞性ミエリン症は、脳と脊髄の白質における髄鞘軸索の広範な空胞化（髄鞘内浮腫）を特徴とする。中毒の臨床症状には、重度の運動機能低下と視力低下が含まれる。感染した鳥は、物体に衝突したり、遊泳、飛行、歩行の協調運動に障害が生じたり、頭部の震えや反応の喪失を呈する。この毒素は生体蓄積性があることが示されているため、ヒトの健康にも脅威となる可能性があると懸念されている。[ 59 ]しかし、哺乳類への毒性は実験的に確認されていない。

アエトクトノトキシン

リポ多糖類

リポ多糖は全てのシアノバクテリア（特にグラム陰性細菌）に存在します。他のシアノトキシンほど強力ではありませんが、シアノバクテリア中の全てのリポ多糖は皮膚を刺激する可能性があると主張する研究者もいます。一方で、その毒性作用がそれほど一般化されているとは考えにくいとする研究者もいます。[ 62 ]

アミノ酸

BMAA

非タンパク質性アミノ酸であるβ-メチルアミノ-L-アラニン（BMAA）は、海洋、淡水、汽水、陸生環境においてシアノバクテリアによって普遍的に産生されています。[ 63 ] [ 64 ] BMAAの神経細胞に対する毒性の正確なメカニズムは現在調査中です。研究では、急性および慢性の毒性メカニズムの両方が示唆されています。 [ 65 ] [ 66 ] BMAAは 、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、パーキンソン病、アルツハイマー病 などの神経変性疾患の潜在的な環境リスク因子として調査されています。[ 67 ]

その他のシアノトキシン:

  • グアニトキシン
    グアニトキシン
  • アプリシアトキシン
    アプリシアトキシン

参照

参考文献

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